不同厂家米非司酮片的人体药动学比较

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１ 材 料 １．１ 仪器 岛津１０ＡＴ 型高效液相色谱系统，包括 ＬＣ－１０ＡＴ 泵，ＳＰＤ－１０Ａ 紫 外 检 测 器，ＳＩＬ－２０Ａ 自 动 进 样 器 ，ＬＣ－Ｓｏｌｕｔｉｏｎ 色 谱 工 作 站 ；高 速 离 心 机 （美 国 Ａｂｂｏｔｔ公司）；ＸＷ－８０Ａ 型旋涡混合器（上海精科 实 业 有 限 公 司 ）；ＰＫ５１４ＢＰ 超 声 清 洗 器 （德 国 ＢＡΜＤＥＬ）；梅特勒－托利多 ＡＸ－２０５Ｄｅｌｔａ Ｒａｎｇｅ电 子天平（瑞士梅特勒公司）；ＢＨＷ－ＩＶ 型电热恒温水 温 箱 （北 京 医 疗 设 备 厂 ）。 １．２ 药 品 与 试 剂 市 售 ４ 个 厂 家 米 非 司 酮 片 剂 ，分 别为 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ，规 格 ２５ ｍｇ／片。 米 非 司 酮 化 学 对 照 品 （批 号 １０－ＡＮＲ－１６６－１，Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）；氯雷他 定 化 学 对 照 品 （内 标，由 济 南诚创医药有限公 司，批 号 ０１０４０６，纯 度：９９．９％）； 甲醇、乙 腈 均 为 色 谱 纯 （美 国 Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ公 司 ）；醋 酸乙 酯 （色 谱 纯，美 国 Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ公 司）；三 乙 胺（色谱 纯，美 国 ＴＥＤＩＡ 公 司 ）；娃 哈 哈 饮 用 纯 净 水 ；空 白 血 浆 由 齐 鲁 医 院 血 库 提 供 。
图 １ 高 效 液 相 色 谱 图 Ａ．空白血浆；Ｂ．空白血 浆 加 米 非 司 酮 （１μｇ·ｍＬ－１）和 内 标；Ｃ．１９ 号 受 试 者 口 服 米 非 司 酮 片 ７５ ｍｇ 后０．５ｈ的 血 浆 样 品 加 内 标
Ｆｉｇ １ ＨＰＬＣ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｓ Ａ．ｂｌａｎｋ ｐｌａｓｍａ；Ｂ．ｂｌａｎｋ ｐｌａｓｍａ ｓｐｉｋｅｄ ｗｉｔｈ ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ （１μｇ· ｍＬ－１）ａｎｄ ＩＳ；Ｃ．ｐｌａｓｍａ ｏｆ ｓｕｂｊｅｃｔ Ｎｏ．１９ ０．５ｈａｆｔｅｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａ－
米非 司 酮 （ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）为 受 体 水 平 抗 孕 激 素 药，上世纪八十年代初由法国 Ｒｏｕｓｓｅｌ－Ｕｃｌａｆ公司首 先研发出的一种炔诺酮衍生物 。 ［１］ 米非司酮作为 与 激素受体学说和近代分子生物学同期发展的药物， 具 有 抗 孕 酮 、抗 糖 皮 质 醇 、抗 雄 激 素 特 性 及 抗 肿 瘤 等 作 用 ，临 床 上 广 泛 用 于 终 止 妊 娠 、紧 急 避 孕 及 治 疗 子 宫肌瘤和子宫内膜异位症 。 ［２－３］
２ 方 法 与 结 果 ２．１ 色 谱 条 件 色 谱 柱：ＷｏｎｄａＳｉｌ ＴＭ Ｃ１８ 柱 （５ μｍ，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ），柱温：２５ ℃；流动相：甲醇－ 乙腈－水－三乙胺 （２５∶４７∶２８∶０．１），超 声 脱 气，流 速 １ ｍＬ·ｍｉｎ－１，检 测 波 长 ：２９０ｎｍ，进 样 量 ：２０μＬ。 ２．２ 溶 液 的 制 备 ２．２．１ 米非司酮对 照 品 溶 液 精 密 称 取 米 非 司 酮 对照品０．０ ０５０ｇ，用 甲 醇 溶 解 定 容 至 ５０ ｍＬ，配 成 １００μｇ·ｍＬ－１米 非 司 酮 母 液；然 后 依 次 稀 释 为 ８０， ５０，５，１．２５μｇ·ｍＬ－１的 米 非 司 酮 工 作 液 。 ２．２．２ 内 标 溶 液 精 密 称 取 氯 雷 他 定 标 准 品 ０．０ ２５０ｇ，用甲醇溶解定容至２５ ｍＬ，配成１．００ ｍｇ ·ｍＬ－１内 标 母 液。 取 母 液 适 量 用 甲 醇 稀 释 至５０．０ μｇ·ｍＬ－１工 作 液 备 用 。 ２．３ 血浆样 品 处 理 取 血 浆 样 品 ５００μＬ，加 内 标 溶液 （５０ μｇ·ｍＬ－１ ）５０ μＬ，混 匀，加 入 醋 酸 乙 酯 ４ｍＬ，涡 旋 混 合３ｍｉｎ，５ ０００ｒ·ｍｉｎ－１ 离 心１０ｍｉｎ， 取醋酸乙酯层于４０ ℃水浴氮气吹干，以１００μＬ甲醇 复 溶 ，取２０μＬ样 品 进 样 分 析 。 ２．４ 方 法 学 研 究 ２．４．１ 方 法 专 属 性 分 别 对 空 白 血 浆 样 品 、米 非 司 酮和内标溶液、空白 血 浆 加 入 米 非 司 酮 溶 液 和 内 标 溶液以及受试者血浆样品进行处理并测定。所得色 谱图如图１所示，米 非 司 酮 和 氯 雷 他 定 的 保 留 时 间 分别约为８．７ ｍｉｎ 和１０．７ ｍｉｎ，血 浆 杂 质 不 干 扰 米 非司酮和内标的测定。
目前，已 知 我 国 有 米 非 司 酮 原 料 生 产 企 业 ２０
家 ，制 剂 生 产 企 业 ７ 家 ，制 剂 类 型 包 括 片 剂 、胶 丸 剂 、 胶囊剂及复方制 剂，其 中 多 以 片 剂 为 主。 由 于 可 能 存 在 制 剂 工 艺 、原 料 来 源 的 不 同 ，不 同 厂 家 相 同 制 剂 可能存在体内过程的不同及生物等效性差异。本研 究通过对 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ ４ 个 不 同 厂 家 生 产 的 米 非 司 酮 片的药动学和相对生物利用度研究比较可为评价其 制剂质量及临床合理应用提供实验依据。
Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｆｏｕｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍｉｆｅｐｅｓｅ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ
ＤＯＮＧ Ｒｕｉ－ｑｉａｎ１，ＴＥＮＧ Ｙａｎ－ｎｉ ２，ＸＵ Ｙａｎ－ｈｕａ１，ＧＵＯ Ｒｕｉ－ｃｈｅｎ２（１．Ｍａｔｅｒｎｉｔｙ ａｎｄ Ｃｈｉｌｄ Ｃａｒｅ Ｃｅｎｔｒｅ ｏｆ Ｊｉｎａｎ，
Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｊｉｎａｎ ２５０００１，Ｃｈｉｎａ；２．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｑｉｌｕ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｊｉｎａｎ ２５００１２，Ｃｈｉｎａ）
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：ＯＢＪＥＣＴＩＶＥ Ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｆｏｕｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ ｔａｂｌｅｔｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｆｅ－ ｍａｌｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．ＭＥＴＨＯＤＳ Ｆｏｒｔｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｅｒｅ ｒａｎｄｏｍｌｙ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ｆｏｕｒ ｇｒｏｕｐｓ ｗｉｔｈ ｔｅｎ ｉｎ ｅａｃｈ ｇｒｏｕｐ，ｇｉｖｅｎ ｒｅ－ ｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｏｒａｌ ｄｏｓｅ ｏｆ ７５ ｍｇ ｏｆ ｆｏｕｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ ｔａｂｌｅｔｓ．Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｗｅｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ ｉｎ ９６ｈ．Ａｎｄ ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ ｗａｓ ｅｘｔｒａｃｔｅｄ ｕｓｉｎｇ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ａｎｄ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．Ｐｈａｒｍａ－ ｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｗｅｒｅ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｂｙ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０．ＲＥＳＵＬＴＳ Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｐａｒａｍｅ－ ｔｅｒｓ ａｆｔｅｒ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ ｏｆ ７５ｍｇ ｆｏｕｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ ｔａｂｌｅｔｓ ｗｅｒｅ ａｓ ｆｏｌｌｏｗｓ：Ｃｍａｘ ｗａｓ （１．５７±０．３６）μｇ·ｍＬ－１， （１．７±０．７）μｇ·ｍＬ－１，（１．４±０．４）μｇ·ｍＬ－１ ａｎｄ （１．６±０．５）μｇ·ｍＬ－１；ｔｍａｘ ｗａｓ （０．７０±０．２６）ｈ，（１．０±０．６）ｈ，（１．０± ０．６）ｈ ａｎｄ（０．８０±０．３５）ｈ；ｔ１／２ ｗａｓ（２６．１±７．６）ｈ，（２６．７±５．２）ｈ，（２７．１±６．４）ｈ ａｎｄ（２８．９±７．４）ｈ；ＡＵＣ０－９６ ｗａｓ（２０．３ ±５．１）μｇ·ｍＬ－１·ｈ，（２０．５±６．４）μｇ·ｍＬ－１·ｈ，（１８．１±８．７）μｇ·ｍＬ－１·ｈ ａｎｄ （２０．７±７．４）μｇ·ｍＬ－１·ｈ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ ｒｅｌ－ ａｔｉｖｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ ｔａｂｌｅｔ Ｂ，Ｃ，Ｄ ｔｏ ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ ｔａｂｌｅｔ Ａ ｗａｓ １０１．１％ 、８９．４％ａｎｄ １０１．８％ ．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ Ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ｎｏ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ａｍｏｎｇ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｆｏｕｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ ｔａｂｌｅｔｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｆｅｍａｌｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ． ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ：ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ；ＨＰＬＣ；ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ；ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ
DOI:10.13286/ki.chinhosppharmacyj.2012.21.022
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中国医院药学杂志２０１２年第３２卷第２１期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，２０１２Ｎｏｖ，Ｖｏｌ ３２，Ｎｏ．２１
不同厂家米非司酮片的人体药动学比较
董瑞谦１，滕艳妮２，俆延华１，郭 瑞 臣２ （１．济 南 市 妇 幼 保 健 院，山 东 济 南 ２５０００１；２．山 东 大 学 齐 鲁 医 院 临 床 药 理 研
［作者简介］董瑞谦，女，医学硕士，副主任药师，研究方向：主要从事妇产科、儿科临 床 药 理 学 研 究，电 话：０５３１－８９０２９５９９，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｏｎｇｒｕｉｑｉａｎ＠ １２６．ｃｏｍ ［通 讯 作 者 ］郭 瑞 臣 ，男 ，教 授 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｇｒｃ７６３６＠１２６．ｃｏｍ
中国医院药学杂志２０１２年第３２卷第２１期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，２０１２Ｎｏｖ，Ｖｏｌ ３２，Ｎｏ．２１
究所，山东 济南 ２５００１２）
［摘要］ 目的：进行 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ ４厂家米非司酮片健康女性 受 试 者 体 内 的 药 动 学 比 较 研 究 。 方 法：４０ 名 健 康 女 性 受 试 者 随 机 分为４组，每组１０人，分别服用４个不同厂家生产的米非司酮 片 ７５ ｍｇ，于 不 同 时 间 抽 取 肘 静 脉 血 ，经 液 液 萃 取，采 用 高 效 液 相色谱法测定米非司酮经时血浓度，ＤＡＳ ２．０计 算 米 非 司 酮 药 动 学 参 数。 结 果：Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ ４ 厂 家 米 非 司 酮 片 的 Ｃｍａｘ分 别 为 （１．５７±０．３６）μｇ·ｍＬ－１、（１．７±０．７）μｇ·ｍＬ－１、（１．４±０．４）μｇ·ｍＬ－１ 和 （１．６±０．５）μｇ·ｍＬ－１；ｔｍａｘ分 别 为 （０．７０±０．２６）ｈ、（１．０ ±０．６）ｈ、（１．０±０．６）ｈ 和 （０．８０±０．３５）ｈ；ｔ１／２ 分 别 为 （２６．１±７．６）ｈ、（２６．７±５．２）ｈ、（２７．１±６．４）ｈ 和 （２８．９±７．４）ｈ；ＡＵＣ０－９６ 分 别为（２０．３±５．１）μｇ·ｍＬ－１·ｈ、（２０．５±６．４）μｇ·ｍＬ－１·ｈ、（１８．１±８．７）μｇ·ｍＬ－１·ｈ 和 （２０．７±７．４）μｇ·ｍＬ－１·ｈ。以 Ａ 厂 家 米 非 司酮片为参比，Ｂ、Ｃ、Ｄ 厂家米非司酮片相对生物利用度分别 为１０１．１％、８９．４％ 和１０１．８％。 结 论：所 选 择 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ ４ 厂 家 米 非司酮片人体药动学过程差异无显著性。 ［关 键 词 ］ 米 非 司 酮 ；高 效 液 相 色 谱 法 ；药 动 学 ；生 物 利 用 度 ［中 图 分 类 号 ］Ｒ９６９．１ ［文 献 标 识 码 ］Ａ ［文 章 编 号 ］１００１－５２１３（２０１２）２１－１７１６－０４