头孢吡肟合成技术
头孢菌素类抗菌药物合成进展
［６］Ｌｉｅｂｅｒ，Ｃ．Ｍ．Ｎａｎｏｓｃａｌｅ
Ｆｕｔｕｒｅ
Ｓｃｉ骶ａｎｄＴ讪蒯ｏｇｙ：跏ｉｌｄｉｎｇ
ｉＩｌ
Ｂｉｇ
［１０］刘吉平，郝向阳．纳米科学与技术［Ｍ］．北京：科学出版社。
２００２：３４—４２．
ｆ髓ｎ ＳｆＩ诅ｕ ｎｉｎ擎［Ｊ】．ＭＲＳ Ｂｄｌ．２００３．２８：４８６—４９１． ａｌｅｍｉｓｔｒｙ；ｗｉｌｅｙ—Ｉｎ—
［８］杨卫，马新玲，王宏涛，等．纳米力学进展［Ｊ］．力学进展，２００２，
３２：１６ｌ一１７４．
头孢菌素类抗菌药物合成进展
严阳 （中国农业大学动物医学院，北京１００１９３）
关键词：
头孢菌素／类似物和衍生物；硫酸头孢匹罗；头孢喹诺；盐酸头孢吡肟 Ｔ（Ｍ６０．６文献标识码：Ａ文章编号：１００８—４１１８（２００９）０ｌ一００７８一０２ 三甲基碘硅烷（ＴＭ—ＳＩ）存在下进行取代反应，然后再与化合 物３在碱性条件下缩合，该法收率较好，但操作繁琐；另一些 采用的是第二条路线【３，４｜，以头孢噻肟酸在大量ＴＩⅥＳＩ的作用 下与２，３一环戊烯并吡啶缩合得头孢匹罗氢碘酸盐，后者再通 过离子交换树脂中和氢碘酸后，与硫酸成盐得硫酸头孢匹罗。 １．２对硫酸头孢匹罗现有合成路线的改进 在现有的主要
下改进：（１）三甲基碘硅烷对水极其敏感，长期保存易变质，价 格也相对较高，文献中多直接应用。采用价廉的六甲基二硅 烷和碘直接反应，反应时间短，转化率高且无副产物。（２）采 用阴离子交换树脂ＡｍｂｅｆＩｉｔｅ ＬＡ一２中和头孢匹罗二氢碘酸 盐的碘化氢，但该树脂价格昂贵且国内不易购得，故有研究人 员选用国产价廉的７１７型碱性阴离子交换树脂作为替代品， 效果良好…。 另外，有研究人员根据已有合成路线设计出新的路线：用 稳定价廉的７一氨基头孢烷酸为原料，在５倍当量的三甲基 碘硅烷（ＴＭＳＩ）作用下与６倍当量５，６，７，８一四氢喹啉反应， 得到７一氨基头孢喹诺（７一Ａ（Ⅺ）的氢碘酸盐，产品不经纯化 直接与ＡＥ活性酯反应，与硫酸成盐即可制得硫酸头孢喹诺， 总收率５１．９％【７Ｉ。其化学反应如下。
一种新的头孢吡肟合成工艺
ＫＥＹ ＯＲＤＳ Ｃｅ ｅ ｉ ｅ； ＧＣＩＥ； Ｏｎｅ ｐｏ ｅ ｃ ｉ ｎ； Ｓｙｎ ｈ ｓｓ Ｗ ｆｐｍ — ｔｒ ａ ｔｏ ｔ ｅ ｉ
头孢菌 素类抗 菌药 物 已 由第 一代 产 品发展至 第 四 代 ， 至 出现 了第 五代 研究开 发之 势 。 甚 已上 市的第 四代 头孢 菌素对 革兰 阴性菌 ， 特别 是肠 杆菌 、 铜绿 假单 胞菌 有 良好 的活 性 ， 同时保 持 了对 革 兰 阳性 菌 的作用 ， 具有 前 三代 不可 相 比的抗菌 特点 。
胺 酶 等特点 ， 且具 有 良好 的药 代 动力学 性 质 ， 临床 上 主 要用 于 呼 吸道感 染 、 路 感染 、 肤 软 组织 感 染 、 尿 皮 外科
孢 烷 酸二 苯 甲 酯 为 原 料 ， 脱 ７位 保 护 、 经 ３位 氯 甲 基
化 ， 带保 护基 的氨噻 肟 乙酸酰化 ７位氨基 ， 用 再进一 步
关 键 词 ： 头 孢 毗肟 ； Ｇ Ｌ 一 锅 法 ； 合 成 Ｃ Ｅ；
中 图分 类号 ： ７ ． １ Ｒ９ ８ １ 文献 标 识 码 ： Ａ
Ａ ｖ ｌｓ ｎｔ ｅ ｉ ｏ ｔ ｆ ｃ ｆ ｐｉ ｅ ｎｏ ｅ ｙ ｈ ｔｃ ｒ ｕ ｅ ｏ ｅ ｅ ｍ
Ｙ Ｕ Ｐｅ ｉ‘
维普资讯
中 国抗 生 索杂 志 ２ ０ 年 １ ０７ ２月 第 ３ ２卷 第 １ ２期
・７ １・ ５
， 、 ７ ＞
０ ， ｃ ’ ｃ ， ：
，、 ＞７ ０ ７ ０７
＇ ， — ＞
２ 分离纯化与化学合成 《
廷。ｃ — ． ‘ — ｃ ｃ ｃｃ 。ｃ ｃ ｃ ｃｃ ＜☆
ａ ｄ Ｂａ ｅ ｎ ｉＭ ｉ
（ ａ ｇ ｈ ｕ Ｂａｙ ｎ ｈ ｎＰｈ ｒ ｃ ｕ ｉａ １Ｇｕ ｎ ｚ ｏ ｉｕ ｓ ａ ａｍａ ｅ ｔ ｌＲ＆Ｄ ｎ ｅ ， Ｇｕ ｎ ｚ ｏ １ ５ ； ｃ Ｃｅ ｔｒ ａ ｇ ｈ ｕ５０ １ ５
头孢吡肟药理与临床
·28·
现代食品与药品杂志 2006年第 16卷第 3期
治疗效果 ,平均用药 11. 9 d后 ,治愈率和改善率分 别为 81%和 9. 5%。
头孢吡肟的临床治愈率约为 62% ～90% ,对甲 氧西林敏感的金黄色葡萄球菌的杀菌率约为 87%。 跟踪治疗显示 ,使用头孢吡肟后新感染的发生率约 为 27%。对严重下呼吸道感染病人的治疗 ,使用头 孢吡肟 2 g (2次 / d)与美洛西林 2 g +舒巴坦 ( 3次 / d)的效果相当 。 3. 2 菌血症和败血症
·26·
现代食品与药品杂志 2006年第 16卷第 3期
头孢吡肟药理与临床
陈振阳 1 ,闫志刚 1 ,冼见成 1 ,杨 健 2 (1. 深圳市制药厂 ,广东 深圳 518029; 21深圳市人民医院 ,广东 深圳 518020)
摘 要 :头孢吡肟作为第四代头孢菌素在临床上使用 ,本文主要以作用机制 、抗菌谱 、药代动力学 、临床疗效作介绍 。 关键词 :头孢吡肟 ;药理 中图分类号 : R96 文献标识码 : A 文章编号 : 1673 - 4610 (2006) 03 - 0026 - 04
1 作用机制与抗菌活性
头孢菌素类 ( Cephalosporins) 药物是以天然头 孢菌素 C ( Cephalosporium C ) 作为原料 , 经半合成 (改造其侧链 )得到的一类抗生素 。其抗菌机理主 要是抑制细菌的细胞壁黏肽合成 ,进而阻止黏肽链 的交叉连结 ,使细菌无法形成坚韧的壁 。另外 ,细菌 的细胞膜上有与青霉素或头孢菌素相结合的特殊蛋 白分子 ,是 β2内酰胺类抗生素作用的靶位 ,即青霉 素结合蛋白 ( Penicillin B inding Protein, PB P) 。多数 青霉素类或头孢菌素类抗生素主要与 PB P3 和 (或 ) PB P1 结合 ,形成丝状体和球状体 ,然后致使细菌发 生变形萎缩 ,逐步溶解死亡 。[ 1 ]
一种新的头孢吡肟合成工艺
一种新的头孢吡肟合成工艺【摘要】以GCLE为原料，先卤代活化C-3位后进行亲核取代反应，“一锅法”脱去C-7位、C-2位保护，再进行C-7位缩合得到头孢吡肟。
该工艺所得目标化合物质量好，总收率为36%，且简捷、易于产业化。
【关键词】头孢吡肟； GCLE；一锅法；合成ABSTRACT Cefepime was synthesized from GCLE via nucleophilic substitution on C-3 position， one-pot cleavage of C-7 and C-2 protecting group and condensation on C-7 position. A good quality product was obtained with the total yield 36%. This method was simple，rapid and easy to scale up industrially.KEY WORDS Cefepime; GCLE; One-pot reaction; Synthesis头孢菌素类抗菌药物已由第一代产品发展至第四代，甚至出现了第五代研究开发之势。
已上市的第四代头孢菌素对革兰阴性菌，特别是肠杆菌、铜绿假单胞菌有良好的活性，同时保持了对革兰阳性菌的作用，具有前三代不可相比的抗菌特点。
头孢吡肟为第四代头孢菌素，最早由Bristol-Myers Squibb公司研制开发，1993年首先在瑞典上市，其结构独特，具有高效、广谱、低毒、耐细菌β-内酰胺酶等特点，且具有良好的药代动力学性质，临床上主要用于呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、外科感染、脑膜炎、阑尾炎以及脓毒症等细菌感染的治疗。
1983年9月首次发表了头孢吡肟的合成方法［1］，方法以7-苯乙酰氨基头孢菌素为起始原料制备而成。
该文献描述了两条制备途径：第一条是先上7位侧链，后将3位活化，再接上3位侧链；第二条是先活化3位，上侧链，再转变7位侧链。
注射用盐酸头孢吡肟
注射用盐酸头孢吡肟Zhusheyong Yansuan ToubaobiwoCefepime Hydrochloride for Injection本品为头孢吡肟加适量助溶剂精氨酸制成的无菌粉末。
按无水和无精氨酸物计算，含头孢吡肟（C19H24N6O5S2）应为82.5%～91.1%；按平均装量计算，含头孢吡肟（C19H24N6O5S2）应为标示量的90.0%～115.0%。
【性状】本品为白色至微黄色粉末。
【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液头孢吡肟和精氨酸两主峰的保留时间应分别与相应对照品溶液主峰的保留时间一致。
【检查】酸度取本品，加水制成每1ml中含头孢吡肟0.1g的溶液，依法测定（附录Ⅵ H），pH值应为4.0～6.0。
溶液的澄清度与颜色取本品5瓶，分别按标示量加水制成每1ml中含头孢吡肟0.1g 的溶液，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（附录ⅨB）比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色或橙黄色9号标准比色液（附录ⅨA第一法）比较，均不得更深。
N-甲基吡咯烷照毛细管电泳法（附录Ⅴ G）或高效液相色谱法（附录V D）测定。
毛细管电泳法照盐酸头孢吡肟项下的方法测定。
取本品1瓶，按标示量加内标溶液制成每1ml 中含头孢吡肟20mg的溶液，作为供试品溶液。
取供试品溶液4份和N-甲基吡咯烷对照品储备溶液1份，摇匀，立即进样，迁移顺序依次为：乙胺、N-甲基吡咯烷和精氨酸，N-甲基吡咯烷峰与乙胺峰和精氨酸峰的分离度均应不小于2.0（必要时可适当增加毛细管有效长度或减少进样体积）。
取临用新制的供试品溶液进样测定，含N-甲基吡咯烷的量不得过头孢吡肟标示量的1.0%。
高效液相色谱法取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于头孢吡肟100mg），置20ml量瓶中，加0.01mol/L硝酸溶液使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液（20分钟内进样）。
照盐酸头孢吡肟项下的方法测定，含N-甲基吡咯烷不得过头孢吡肟标示量的1.0%。
注射用头孢吡肟
头孢吡肟百科名片注射用头孢吡肟注射用盐酸头孢吡肟头孢吡肟，化学名：1-［［(6R，7R)-7-［2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰胺基］-2-羧基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环［4.2.0］辛-2-烯-3-基］甲基］-1-甲基吡咯鎓内盐。
72(Z)-(O-甲氧肟基)，HCl，H2O。
英文名：Cefepime，中文别名：头孢泊姆、头孢匹姆，西医药物。
本品为盐酸头孢吡肟加适量L-精氨酸制成的无菌混合物，为白色至淡黄色粉末，几乎无臭，有引湿性。
目录简介1. 【分子式成分】2. 【制剂规格】3. 【作用与用途】药理作用毒理研究动力学适应症用法用量不良反应禁忌头孢吡肟-注射用药物头孢吡肟注射制品-动力学头孢吡肟注射液-适应症头孢吡肟注射液-用法用量头孢吡肟注射液-不良反应头孢吡肟注射液-注意事项妊娠期给药头孢吡肟注射液-老年用药头孢吡肟注射液-相互作用头孢吡肟注射液-药物过量前景应用简介1. 【分子式成分】2. 【制剂规格】3. 【作用与用途】药理作用毒理研究动力学适应症用法用量不良反应禁忌●头孢吡肟-注射用药物●头孢吡肟注射制品-动力学●头孢吡肟注射液-适应症●头孢吡肟注射液-用法用量●头孢吡肟注射液-不良反应●头孢吡肟注射液-注意事项●妊娠期给药●头孢吡肟注射液-老年用药●头孢吡肟注射液-相互作用●头孢吡肟注射液-药物过量●前景应用展开编辑本段简介本药是盐酸头孢吡肟和L-精氨酸的无菌混合物。
其中L-精氨酸的浓度约为725mg/g，使配制后注射液的pH值维持于4.0-6.0。
头孢吡肟【分子式成分】化学名：1-［［(6R，7R)-7-［2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰胺基］-2-羧基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环［4.2.0］辛-2-烯-3-基］甲基］-1-甲基吡咯鎓内盐。
72(Z)-(O-甲氧肟基)，HCl，H2O。
本药是盐酸头孢吡肟和L-精氨酸的无菌混合物。
其中L-精氨酸的浓度约为725 mg/g，使配制后注射液的pH值维持于4.0-6.0。
盐酸头孢吡肟合成路线图解
ｅ 一 一 ａｂ ｘ ｌ ｃ ７ Ａ Ａ ａ ｅｓ ｒ ｎ ｔｒ ｌ ｉ ｏ ｓｎ ｈ ｔ ｏ ｔｓ ｂ ｔ ｍｅ ｏ ｓ ａ ｅａ ｖ ｎ ａ ｅ ｅｐ ｏ ｎ ４ ｃ ｒ ｏ ｙｉ ａ ｉ － Ｃ ） ｔ ｔ ｔ ｇｍａｅ ａ ｗ ｔ ｔ ｙ ｔｅｉ ｒｕｅ ， ｏ ｔ ｄ ｖ ｄ ａ ｔ ｓ ｎ ｔ ｒ— ｃ ｄ（ ｓ ｈ ａｉ ｉ ｈｗ ｃ ｈ ｈ ｈ ｇ ｉ ｈ
乙酰 甲氧基 一 头孢 一 一 一 一 酸 （一 Ａ） ３烯 ４ 羧 ７ ＡＣ 为起 始原料 有 ２条合 成路 线 ， 种方 法各 有优 势 ， 生产 中可根 据实 际情 两 在 况 来选择适 合 的路线 。
【 关键 词】盐酸 头孢吡 肟 ； 合成路 线 ； 图解 【 中图分类 号】 ９ ８１ Ｒ７． 【 文献标 识码】Ａ
盐 酸 头 孢 吡 肟 （ｅ ｐｎ ｙ ｒｃｌｒ ｅ １ ， 学 名 为 １ ｅｆ ｉｅｈ ｄｏｈｏｉ ， ） 化 ｅ ｄ 一 ｛ ６ ７ 一 一 （Ｚ 一 ２ 氨 基 一 一 唑 基 ） 甲 氧 亚 氨 基 ） 酰 【 Ｒ，Ｒ） ７ ［２ ） （ － （ ４噻 （ 乙
（ ＨＭＤ ） Ｓ 做硅 烷化试剂 在不 同的溶 剂中保护 羧基 和氨基 ， 引入
（ ） 图３ 。
的抗 菌活性 Ｉ 】 Ｉ 文综 述 了盐酸 头孢 吡 肟（ ） 。本 １ 的合 成路线 ， 按
起 始 原 料 不 同有 两 条 路 线 ：
１合成路 线 图解
１１以 ３ 氯 代 甲基 头 孢 茵 素 为起 始 原 料 的 合 成 路 线 ． 一
１ ． 护 了羧 基 和 氨 基 的 ７ Ａ Ａ在 Ｐ １ ． ３保 ２ －Ｃ Ｃ 中氯 化 得 ２ ２ ５，５ 与 Ｎ Ｉ 置 换 反 应 后 得 ２ ．６与 Ｎ ａ经 ６２ ＭＰ经 烷 基 化 反 应 后 得
新型头孢菌素化合物及其合成方法与应用
新型头孢菌素化合物及其合成方法与应用摘要：目前，时代在发展，科技在更替，头孢菌素类抗生素不断更新，经数代人反复实践和钻研，通过多形式，多途径地综合和转化，较新的头孢菌素类抗生素被合成。
当前头孢菌素类抗生素以五代为主，各代头孢菌素类抗生素具有独特性和药用价值。
第一代头孢菌素类抗生素以头孢喹啉，头孢氨苄7，头孢拉定，头孢唑林，头孢噻吩为主；第二代头孢菌素类抗生素包括头孢克洛，头孢替安，头孢呋辛，头孢孟多；第三代头孢菌素类抗生素包括头孢地嗪，头孢泊肟，头孢克肟，头孢替坦，头孢唑肟，头孢曲松，头孢他啶，头孢匹胺，头孢哌酮，头孢噻肟；第四代头孢菌素类抗生素为头孢吡肟和头孢匹罗；第五代头孢菌素类抗生素以头孢洛林酯，头孢吡普为主。
历经数代人不断的探索与研究，新型头孢菌类抗生素肾毒性逐步下降，副作用减少。
文章主要针对新型头孢菌素化合物以及其合成方法进行了具体地阐述和探索。
关键词：头孢菌素化合物；合成方法；药物1新型头孢菌素类抗生素的合成背景和重要性分析头孢匹胺和头孢吡普为代表的新型头孢菌类抗生素药物。
从60年代头孢噻吩合成开始，目前，市场上已合成头孢菌素类药物达数十种，并运用于医学临床上。
头孢菌素类抗生素对医学临床有较明显的作用，它的致敏概率小，并有较强耐碱性能、耐酸及抗菌活性强，毒副作用少，属广谱抗菌类药物。
时代在发展，医疗水平也在不断提高，头孢菌素类抗生素药物更迭也在逐步加快，更多新型抗生素不断合成，它已逐步成为国际上一流的抗菌素类药物。
头孢匹胺为第三代头孢菌素类药物，具有代表性，它由日本住友制药株式会社研发合成，并出现在上世纪80年代。
头孢匹胺用于敏感菌引起的感染性疾病，结果十分明显。
同时与其他头孢菌素类抗生素药物比较，它在药代动力学过程中、抗菌活性强等独特性。
同时头孢匹胺对于厌氧菌，需氧菌、革兰阴性菌和阳性菌均具有强大抗菌作用。
头孢吡普为第五代头孢菌素类抗生素代表。
医学临床中常见致病菌是MRSA，以这种致病菌为对象，市场上有不少品种头孢菌素类抗生素效果欠佳，2008年6月份，合成了头孢吡普，并且成为世界上首个能与MRSA致病菌对抗的头孢菌素类抗生素药物。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
头孢吡肟合成技术
【主题词】头孢吡肟合成技术头孢菌素类抗菌药物已由第一代产品发展至第四代，甚至出现了第五代研究开发之势。
已上市的第四代头孢菌素对革兰阴性菌，特别是肠杆菌、铜绿假单胞菌有良好的活性，同时保持了对革兰阳性菌的作用，具有前三代不可相比的抗菌特点。
头孢吡肟为第四代头孢菌素，最早由Bristol-Myers Squibb 公司研制开发，1993 年首先在瑞典上市，其结构独特，具有高效、广谱、低毒、耐细菌 B -内酰胺酶等特点，且具有良好的药
代动力学性质，临床上主要用于呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、外科感染、脑膜炎、阑尾炎以及脓毒症等细菌感染的治疗。
我们探索的头孢吡肟合成工艺，以具有活性C-3 功能的新型头孢菌素中间体GCLE（7-Phenylace-tamido-3-chloromethyl-cephalosporanic acid p-meth-oxybenzylester ，中文名：7- 苯乙酰氨基-3- 氯甲基-头孢烷酸对甲氧基苄酯）为起始原料，在参考上述及其它相关文献的基础上进行试制，先加入碘化物进一步活化3 位，再加入N-甲基吡咯烷进行3位亲核取代反应，“一锅法”脱
7-位和2- 位保护基制得7-氨基-3-（1- 甲基吡咯烷基）甲基-头孢烷酸盐酸盐；然后采用活性酯法进行7 位缩合，制得头孢吡肟
（Scheme1）。
1 实验部分
主要试剂和仪器有美国VarianUNITY INOVA500 超导脉冲付里叶变换核磁共振谱仪，FT-IR EQUINOX-55，Agilent 1100 Series （美国Agilent 公司）；Alltima C-18 色谱柱，电热恒温干燥箱（上海实验仪器总厂）；万分之一天平（日本AND）;头抱吡肟对照品（中国药品生物制品检定所提供）；GCLE（日本大冢化学株式会社），外观为类白色结晶性粉末，含量HPL O94%水分。