头孢克肟中间体合成工艺的改进研究
头孢克肟合成工艺研究
代 ．． ３ 乙烯 一 ． 杂一 一 杂 双 环 （ ，，） 一 —一 酸 三 ５硫 １氮 ４２０ 辛 ２ ２ 羧
水 合 物 ，是 由 日本 藤 泽 公 司 首 次 开 发 的第 三 代 口服
头 孢 菌 素 ， 商 品 名 Ｃ ｆｐ ｎ，该 药 品 １ ８ 年 通 过 美 ｅｓａ ９７ 国Ｆ ＤＡ批 准 ， 目前 已在 ８ 多个 国家 得 到广 泛 的 临床 ０ 应 用 。用 于 敏感 菌 所 至 的呼 吸 道 感 染 、尿 路 感 染 、 脑 膜 炎 、耳 鼻 喉科 感 染 、胆 道 感 染 等 。性 能优 越 ，
料 。Ｉ Ｖ （ ｒｃ ：３ ４２ ７ ，７ ８１ ８ ，０ ６ Ｈ－ Ｒ ＫＢ ）ｍ～３ ２ ，９ ９ １ ７ ，６ ２ １ ８ ；
（） 氯法 ： 以ＭＩＡ侧 链 酸 为原料 ￣ｒ １ ２酰 ｃ ＇ ｃ 制备 得
到酰 氯 ，再 与７Ａ Ａ酰胺 化 、碱 性水 解 脱 除保护 基 一 ＶＣ
ｂ ｅｃｉｎ ｏ ．ｍｉｏ ３ｖｎ １ ．ｅ ｈ ｍ．．ａｂ ｘ ｌ ｃ （ ｂ ｅ ｉ ｉｎ７Ａ Ａ） ｔ 一 一ｍｉｏｈａｏ．一１ ｙｒａｔ ｆ ａ ｎ 一一ｉｙ． ｃｐ ｅ ４ｃｒｏ ｙｉ ａｉ Ａｂ ｒｖａ ｏ 一 ＶＣ ｗｉ ２ｒ ａ ｎ ｔｉｚ １ ｙ） ｏ ７ ３ ｃ ｄ ｔ ｈ ２ ４ － ２ 『 ｍｅｈ ｘ ｃｒ ｏ ｙｍｅ ｏ ｙｍｉｏａ ｅｉ ａ ｉ一．－ ｒａ ｔ ｅ ｚ ｉｚ ｌ ｅｔｒ ａ ｂｅ ｉ ｉｎＭＩ Ａ ｓ ｒ 一（ 一 ｔｏ ｙ ａｂ ｎ ｌ ｔ ｘ ｉ ｎ ］ｃ ｔ ｃｄ２Ｓｍｅｃｐｏｂ ｎ ｏｔ ａ ｏｅ ｓ （ｂ ｒｖａ ｏ Ｃ ｅｔ ） ｈ ｃ ｈ ｅ ｔ ｅ
头孢 克肟 （ｅ ｘｍｅ，化 学名（Ｒ ７ ）７［ ．一 一 ｃｆ ｉ ） ｉ ６ ， 一．（ ２（ Ｒ ２
头孢噻肟钠合成及工艺流程设计的特色与创新之处
头孢噻肟钠合成及工艺流程设计的特色与创新之处引言头孢噻肟钠是一种广泛应用于临床的抗菌药物，属于第三代头孢菌素。
合成头孢噻肟钠的工艺流程设计在保证高产率和优良品质的基础上，还需要考虑环保、安全和经济性等因素。
本文将从不同的角度，探讨头孢噻肟钠合成及工艺流程设计的特色与创新之处。
主体特色1：采用改进的催化剂头孢噻肟钠的合成中关键的一步是进行头孢类药物的母体化合物噻唑酮的环化反应。
传统的工艺中，常使用恶嗪作为催化剂。
然而，恶嗪存在毒性，对环境和人身健康有潜在风险。
为了解决这个问题，许多研究者采用了改进的催化剂，如有机碱和有机金属化合物。
这些催化剂不仅具有较高的效率和选择性，而且更环保安全。
此外，研究表明，改进的催化剂在头孢噻肟钠合成中还可以提高产率和减少副反应的发生。
特色2：新型溶剂的应用在头孢噻肟钠的合成中，溶剂的选择对产率和品质有重要影响。
传统工艺中，常使用有机溶剂，如乙醇、甲醇等。
然而，这些有机溶剂不仅对环境有污染，而且还存在易燃、爆炸等安全隐患。
因此，寻找一种替代溶剂具有重要意义。
近年来，一些研究者采用新型溶剂，如超临界流体和离子液体进行头孢噻肟钠的合成。
这些新型溶剂具有低毒性、无挥发性和高溶解性能等优点，对环境友好，且能够提高合成效率和产品品质。
特色3：优化反应条件在头孢噻肟钠的合成中，反应条件的优化对产率、选择性和反应速率具有重要影响。
传统工艺中，反应温度和时间较高，反应物用量大，反应过程复杂。
为了改善这种情况，研究者通过合适的温度、压力、溶液浓度等参数的优化，实现了显著的改进。
例如，采用低温和高压条件下进行反应，不仅可以提高产率和选择性，还能减少副反应的发生。
此外，适当调整溶液浓度和pH值等条件，可以进一步提高合成的效果。
创新之处创新1：绿色化合成头孢噻肟钠合成中的特色之一是绿色化合成的应用。
绿色化合成是指在合成过程中，尽量减少或避免使用有毒有害物质，减少对环境的污染。
为了实现绿色化合成，研究者改进了催化剂、溶剂和反应条件等方面的技术，并开发了环保的废水处理方法。
头孢克肟的合成工艺研究
［９】
Ａｎｄｒｕｐ
Ｌ Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｋ．Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ
ｐｌａｓｍｉｄ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｊｐｇａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍｓ ｅｎｃｏｄｅｄ ｂｙ ｔｈｅ
Ｆ
９２－ｋｉｌｏｂａｓｅ ｐｌａｓｍｉｄ ｈａｒｂｏｒｉｎｇ ｔｈｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ
２００１．２００９．
ｏｕｔｂｒｅａｋ
ｉｎ
ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ－ｃａｒｅ ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｔｏｒｏｎｔｏ，
Ａｇｅｎｔｓ
Ｃａｎａｄａ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
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Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００４，４８（１０）：
【ｌＯ】 Ｍａｒｃａｄｅ
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Ｇ，Ｄｅｓｅｈａｍｐｓ Ｃ，Ｂｏｙｄ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｐｌｉｃｏｎ ｔｙｐｉｎｇ
ｏｆ ｐｌａｓｍｉｄｓ ｉｎ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｅｘｔｅｎｄｅｄ－
２００８，４６（３）：１１１０—１１１２． 【８】 Ｗｉｌｌｅｔｔｓ Ｎ，Ｗｉｌｋｉｎｓ
ｂａｃｔｅｒｉａｌ ２４＿４１． Ｂ．Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ ｐｌａｓｍｉｄ ＤＮＡ ｄｕｒｉｎｇ Ｒｅｖ
ＣＴＸ．．Ｍ．．１５ １３．．Ｌａｃｔａｍａｓｅ
Ｇｅｎｅｓ Ｃａｒｒｉｅｄ
ｌｎｃ ＦＩ ａｎｄ ＦＩＩ
６３（１）：６７・７１．
（上接３５８页）
９．４８（ｄ，１Ｈ，－ｃｏｏｎ），７．２８（ｄ，２Ｈ，＿ＮＨ，），６．８９（ｓ，Ｔｈｉａｚｏｌｅ ５一Ｈ），６．８３（ｄ，ｌ Ｈ，一Ｃ仔＝ＣＨ，），５．７４（ｄ，１Ｈ，－ＣＯＮＨ－ｃａ－），
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｓ０３）。
振仪，ＪＪ一１ １００精密增力电动搅拌器，ＡＰ．３００全自 动数字旋光仪，ＦＴＳ．１３５型傅立叶红外光谱仪，ＬＣ． １０Ａ高效液相色谱仪。 １．２实验过程
头孢克肟的合成工艺研究
Ｆｕ Ｄｅ ｃ ｉ Ｌｉ Ｌｉｙｉ ， — ｉ ｎｄＸｕ Ｃｈ ｎ ｂ － ａ ， ｕ — ｎｇ Ｌｉ Ｚｈｉｗｅ ｅ ｇ— ｏ ａ
（ ｏｌ ｅｏ ｈ ｍｉ ｌｎ ｈｒ ｃｕｉａＥ ｇｎ ｅｉｇ Ｈ ｂ ｉ ｃｅ ｃ ｄＴ ｃｎ ｌｇ ｉｅｓｙ Ｓ ｉａｈ ａｇ０ ０ ） Ｃ ｌ ｇ ｆ ｅ ｃ ｄＰ ａｍａｅ ｔ ｌ ｎ ｉｅｒ ， ｅ ｅ Ｓｉｎ ｅ ｎ ｅｈ ｏｏｙＵｎｖｒｉ ， ｈ ｉ ｕ ｎ ５ ０ ｅ Ｃ ａａ ｃ ｎ ａ ｔ ｊｚ １ ８
得 头孢 克 肟 叔 丁酯 （） ４ ，然 后 用 甲酸 、 甲磺 酸 水解 叔 丁 基 得５ ，精 制 后 制得 １ 。并 对 文献 合 成 工 艺 进行 了
广 、半 衰 期 长 、 高效 低 毒 等 特 点 ，是 临床 上 广 泛 使
用 的抗 感 染 药 物 。头 孢 克 肟 具 有 与第 三 代 头 孢 注 射
（． 基 噻唑．． ［ 基 甲氧 基） ２氨 ４基）（ 羧 亚胺 基］ 乙酰胺 基 ］ ． ． ３ 乙烯 基． 一 ８ 氧代 ． 一 杂一 一 杂 双 环 ［．．］ 一一 ２ ５硫 １氮 ４２０ 辛 ２ 烯一 一
羧 酸 ，是 第 三 代 口服 头 孢 菌 类 抗 生素 ；具 有 抗 菌 谱
响ｌ 的收率 和 质量 。笔 者 对第 二 条合 成路 线 进行 了探 索 。参考 文 献【， 以化 合 物２ 为原料 经酰 胺化 反应 ｓ 】 、３
Ｃａｂ ｎ １ ｔｏ ｙ ｉ ｎ １ ｃ ｔ ｃｄ ２ — ｒ ａ ｅ ｚ ｔ ｉｚ ｌ ｓｅ ｉ ｍｉ ａｉｎａ ｄｈ ｄ ｏｙ ｉ． ｓ ｌｓ Ｔ ｅ ｒｏ ｙ ） ｈ ｘ ］ ｍｅ ｍｉｏ ｅｉ ａ ｉ．一Ｓ ｍｅｃ ｐｔ ｂ ｎ ｏｈ ａ ｏｅｅｔｒｖａａ ｄ ｔ ｎ ｙ ｒ ｌｓｓ Ｒｅ ｕｔ ｈ ａ ｃ ｏ ｏ
头孢克肟合成工艺的改进
[ 摘 要] 以 ７－ 氨基 －３－ 乙烯基 －３－ 头孢环 －４－ 羧酸（７－ＡＶＣＡ）为原料， 采用一锅煮的方法，经过缩合、水解反应合成了头孢
克肟。改进后的工艺操作简单，大大缩短了周期，省去了萃取溶剂，适合工业生产。产品收率为 ８８．５％，产品纯度达到 ９９．５％，最大
单杂 ０．２％。
[ 关键词] 头孢克肟；头孢菌素；７－ＡＶＣＡ；合成
［４］李忠思译．第一个三代口服头孢菌素—— —头孢克肟［Ｊ］．白云医药， ２０００，（４）：１６．
［５］胡艾希，等．头孢克肟合成［Ｊ］．中国医药工业杂志，２００４，３５（１）： ３－５．
［６］王勇进．头孢克肟的合成研究［Ｄ］．山东大学硕士论文，２００５． ［７］周永健，孟 红，赵 平，等．一种头孢克肟的制备方法［Ｐ］．ＣＮ：
[ 中图分类号] Ｒ ９７８．１
[ 文献标识码] Ａ
[ 文章编号] １００３－５０９５（２０１０）０６－００２７－０２
头孢克肟（Ｃｅｆｉｘｉｍｅ），化学名（６ Ｒ，７ Ｒ）－７－［（Ｚ） －２－（２－ 氨基 －４－ 噻唑基）－２－（羧甲氧基亚胺）乙酰胺 基 ］－ ３－ 乙 烯 －８－ 氧 代 －５－ 硫 杂 －１－ 氮 杂 双 环 ［４，２，０］辛 －２－ 烯 －２－ 羧酸三水合物，是第三代口服 头孢菌素，由日本藤泽药品工业株式会社首次开发上 市，商品名 Ｃｅｆｓｐａｎ ，该药品 １９８７ 年通过美国 ＦＤＡ 批准，目前已在 ８０ 多个国家得到广泛的临床使 用［１，２］。头孢克肟抗谱广、抗菌作用强、有效浓度持续时 间长，具有对 β－ 内酰胺酶稳定、体内分布广，口服生 物利用度高的特点，用于泌尿系统、胆道系统、淋病、 猩红热、中耳炎、副鼻窦炎的治疗，是国际上销量仅次 于阿莫西林的 β－ 内酰胺类抗菌药物，为美国性疾病 传播中心和世界卫生组织推荐淋病首选治疗药物，且 对治疗泌尿系统及呼吸道系统疾病也有特效［３，４］。
头孢克肟的合成与研究
头孢克 肟 ， 即第 三 代 口服 头 孢 菌 素 类 抗 生素 药 物 。是 为 日本 藤 泽 公 司 率 先 研 制 并 于 １８ ９ １年 及 １８ ９ ３年分 别在 欧洲及 美 国 成功 申请 合 成 工艺 专 利 。 药 品专利号 为 Ｅ Ｂ一３６０及 Ｕ ４ ０２４ ０３ Ｓ４ ９ １ 。其药 品结
ｏ ． Ｉ ｉ ａ ｅ ．ｔ ｅ ｐ ｅ ａ ａｉ ｎ ｐ ｏ ｅ ｓ ｏ ｅ ｌ ｔ ｒｃ ｐ ｌ ｓ ｏ ｉ ． ｆ ｎ ｔ ｓｐ ｐ ｒ ｈ ｒ ｐ ｒ ｔ ｒ ｃ ｓ ｆｔ ａ ｔ ｅ ｈａｏ ｐ ｒｎｓｎ ｈ ｓ ；ｅ ｅ ｒ ｈ ｙ ｗｏ ｄ ： ｅ ｘ ｍｅ ｙ ｔ ｅ ｉ ｒ ｓ ａ ｃ ｉ ｓ
用 。通过对头孢克肟的合成工艺进行研究 。 关键词 ： 头孢克肟 ； 合成 ； 研究 中图分类号 ：Ｑ ６ ． Ｔ ４５１ 文献标 识码 ： Ａ 文章编号 ：０ ８—０ １ ２ １ ） ８一 ０ ７— ２ １０ ２ Ｘ（０ ２ ０ Ｏ Ｏ ０
Ｓ ｎｈ ｓｓａ ｄ Ｓｕ ｙｏ ｆｘｍｅ ｙ ｔｅｉ ｎ ｔｄ ｆＣｅ ｉ ｉ
第 ８期
朱 中华 ： 头孢 克肟的合 成与研究
・＇・
头孢克肟的合成与研究
朱 中华
（ 州龙 山化 工有 限公 司 ， 江 杭州 杭 浙 ３ １２ ） １２ ８
摘要 ： 头孢克肟， 即第 三代 口服头孢 菌素类抗生素 ， 其具有通过对细胞分裂 时细胞 壁合成 进行抑 制的杀菌 作用。且 由于具有能够 稳定的对多数 Ｂ一 内酰 胺酶产 生作用 ， 广谱抗菌并且具有较长的半衰 期、 疗效好 、 适应 症广 、 用药剂 量小 的优 点而在临床 中广泛运
构 公式 如下 ：
药物 损去抗 菌 活性 Ｊ 。头孢 克肟 能对 Ｂ一内酰胺 酶
头孢克肟合成工艺的研究
头孢克肟合成工艺的研究一、本文概述Overview of this article头孢克肟，作为一种重要的β-内酰胺类抗生素，自问世以来就在全球范围内广泛应用于临床治疗各种由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的感染疾病。
其独特的抗菌机制和良好的治疗效果使得头孢克肟在医药市场上占据重要地位。
然而，随着全球抗生素耐药性的日益严重，头孢克肟的合成工艺研究和优化显得尤为重要。
Cefotaxime, as an important β- Since its inception, lactam antibiotics have been widely used globally in the clinical treatment of various infectious diseases caused by Gram positive and Gram negative bacteria. Its unique antibacterial mechanism and good therapeutic effect make cefixime occupy an important position in the pharmaceutical market. However, with the increasingly severe global antibiotic resistance, research and optimization of the synthesis process of cefuroxime have become particularly important.本文旨在深入探讨头孢克肟的合成工艺，从原料选择、反应条件优化、副产物处理以及工艺经济性等多个方面进行全面分析。
通过对现有合成工艺的综述，提出改进策略和创新思路，以期降低生产成本，提高产品质量，同时满足环境保护和可持续发展的需求。
头孢克肟合成工艺探讨
头孢克肟合成工艺探讨
头孢克肟是一种广谱的第三代头孢菌素类抗生素，广泛应用于治疗呼
吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染症。
本文将探讨头孢克肟的合成工艺，
包括原料选择、反应条件、反应步骤等方面。
头孢克肟的合成一般采用核心结构的插入和侧链的引入两步反应。
首先，选择适当的原料进行核心结构的插入反应。
一种常用的方法是采用头
孢菌素C的衍生物作为原料，通过氢氧化钠等碱性条件进行裂环反应得到
α-酮酸中间体，再通过酰化反应引入侧链，形成头孢克肟的前体。
在酰化反应中，选择合适的酸酐和酰化剂是关键。
常用的酸酐有3-
氧代-4-丁酸酐和季戊四酰亚胺，常用的酰化剂有二乙基二硫代氨基甲酸
酯等。
反应条件可根据具体情况进行调整，通常在适宜的温度和pH值下
进行。
头孢克肟的合成过程中还需要特别注意反应条件的控制。
首先，裂环
反应需要严格控制反应温度和时间，以避免产生副产物和降低产率。
其次，在酰化反应中，需要控制酰化剂的用量和反应时间，以提高产物的纯度和
产率。
此外，对于使用的催化剂和溶剂，也需要仔细选择和控制，以确保
反应的顺利进行。
总结起来，头孢克肟的合成工艺包括核心结构的插入和侧链的引入两
步反应。
在具体操作中，需要选择合适的原料、酸酐和酰化剂，严格控制
反应条件，以提高产物的纯度和产率。
此外，还需注意水解反应的条件和
控制，以确保合成过程的顺利进行。
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第40卷第2期2010年4月精细化工中间体FINE CHEMICAL INTERMEDIATESVol.40No.2APRIL 2010作者简介：李爱军（1968-），男，河北石家庄人，教授，博士，从事药物及精细化学品研究。
（E-mail ：liaj@ ）收稿日期：2010-03-15!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!医药及中间体头孢克肟中间体合成工艺的改进研究李爱军，冯宝，刘倩春（河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄3050068）摘要：对头孢克肟中间体2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-［［（Z ）-（叔丁氧羰基）甲氧］亚胺基］乙酸-2-苯并噻唑硫酯（1）的合成工艺进行了改进研究，即以廉价的乙酰乙酸甲酯为原料，经溴化、亚硝化、环合、醚化、水解、硫酯化6步反应制备1，总收率17.9%。
其中2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z ）-羟亚胺基乙酸甲酯采用了一锅合成法，简化了操作。
关键词：头孢克肟；乙酰乙酸甲酯；中间体；合成中图分类号：R978.1+1文献标志码：A文章编号：1009-9212（2010）02-0048-03Improvement on the Synthesis of an Intermediate for Cefixime LI Ai-jun ，FENG Bao ，LIU Qian-chun（College of Chemical and Pharmaceutical Engineering ，Hebei University of Science and Technology ，Shijiazhuang 050018，China ）Abstract ：2-（2-Amino-4-thiazolyl ）-2-［［（Z ）-（t-butoxycarbonyl ）methoxy ］imino ］-acetic acid 2-benzothiazolyl thioester （1），an intermediate for cefixime ，was synthesized from methyl acetoacetate via 2-（2-amino-4-thiazolyl ）-2-（Z ）-hydroxy imino methyl acetate （4）in 17.9%overall yield.4was prepared in one-pot synthesis.Key words ：cefixime ；methyl acetoacetate ；intermediate ；synthesis1前言头孢克肟为藤泽药品工业株式会社1987年开发的第二代口服广谱头孢类抗生素［1］，是临床应用于治疗感染性疾病的重要抗生素类药物，在国内外得到了广泛的应用，目前头孢类抗生素药物的研究开发已是中国医药发展的重点，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z ）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸活性硫酯（1）是合成头孢克肟的重要侧链，因此对1的合成研究具有较重大的意义。
1的合成方法有多种［2-6］，主要是以乙酰乙酸丙烯酯为原料，或以2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z ）-羟亚胺基乙酸为原料，与对硝基苄溴，溴乙酸叔丁酯反应水解，这些方法，有的原料难以制备，有的需用到钯盐，价格昂贵，因此不适合工业生产。
笔者综合考虑文献方法的优缺点，以乙酰乙酸甲酯为原料，经溴化、亚硝化、环合、醚化、水解、硫酯化6步反应制备1，方法无特殊反应，易操作，所得产品质量较好。
2实验部分2.1反应方程式（a）Br2，CH2Cl2，0~5℃，3h；（b）AcOH，NaNO2，0~5℃，4h；（c）CH2Cl2-CH3OH，TEA，NH2CSNH2，rt.，3h；（d）tert-butyl chloroacetate，K2CO3，CH3CN，NaI，45℃，12h；（e）CH3OH-H2O，2mol／L NaOH，45℃，3h；（f）DM，TEA，P（OEt）3，CH3CN，rt.，3h2.2仪器与试剂仪器：HP1100型高效液相色谱仪（美国惠普公司）、X-6显微熔点测试仪（北京泰克仪器有限公司）。
试剂：氯乙酸叔丁酯（工业品），其余所有试剂均为AR，使用前没有进一步提纯。
2.3实验步骤2.3.14-溴乙酰乙酸甲酯（6）的合成500mL四口瓶中加入53.4g（0.46mol）乙酰乙酸甲酯，250mL二氯甲烷，剧烈搅拌下0~5℃，1h内慢慢滴加73.6g（0.46mol）溴，加毕继续反应2h至TLC（展开剂：石油醚）显示无原料点。
反应液依次用水（100mL×3）、饱和碳酸氢钠水溶液（100mL×3）洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出二氯甲烷，得浅黄色油状物6，无需精制直接用于下一步反应。
2.3.24-溴-2-羟亚胺基乙酰乙酸甲酯（5）的合成500mL四口瓶中依次加入上步所得油状物5，60mL冰醋酸，剧烈搅拌下，将混合物用冰盐浴冷却至0～5℃，1h内滴加34.2g（0.50mol）亚硝酸钠与200mL蒸馏水的溶液，加毕，继续搅拌反应3h至TLC（展开剂：石油醚）显示无原料点，二氯甲烷（100mL×3）萃取反应液，食盐水洗涤（100mL×3），无水硫酸镁干燥，过滤。
滤液直接用于下一步反应。
2.3.32-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-羟亚胺基乙酸甲酯（4）的合成500mL四口瓶中依次加入31g（0.41mol）硫脲，41.4g（0.41mol）三乙胺，300mL甲醇，室温搅拌下1h内滴加5的二氯甲烷溶液。
加毕，室温反应2h至TLC（展开剂：石油醚）显示无原料点。
冷却至0℃左右，过滤，滤饼用甲醇-水（v∶v=1∶1）溶液（100mL×3）洗，真空干燥，得46.4g（50.2%）白色结晶4，m.p.196～198℃。
2.3.42-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸甲酯（3）的合成500mL四口瓶中依次加入300mL乙腈，20.1g （0.1mol）4，13.8g（0.1mol）无水碳酸钾， 2.0g （0.01mol）碘化钠，搅拌均匀后加入16.2g（0.11mol）氯乙酸叔丁酯，回流反应10h，冷却至室温，倾入400mL水中，乙酸乙酯萃取（100mL×3），水洗（100mL×3），无水硫酸镁干燥，活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩至约1／4，析出23g（70%）白色结晶3。
2.3.52-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸（2）的合成500mL四口瓶中依次加入37.8g（0.12mol）3，250mL甲醇，搅拌升温至40℃，加入240mL （0.24mol）1mol／L氢氧化钠溶液，反应3h，冷却至室温，二氯甲烷萃取（150mL×3），水相脱色（活性炭），过滤，冷却至室温，滤液用1∶1（v／v）盐酸调pH为2.0，继续搅拌结晶2h，过滤，水洗（150mL×3），将滤饼悬浮在乙腈（150mL）中，室温下搅拌12h，过滤，真空干燥，得23g（63.7%）白色结晶2。
m.p.174～176℃。
2.3.62-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸-2-苯并噻唑硫酯（1）的合成500mL四口瓶中加入200mL乙腈，30.1g （0.1mol）2，40g（0.12mol）二硫化二苯骈噻唑，10.1g（0.1mol）三乙胺，室温搅拌下加入20.8mL （0.12mol）亚磷酸三乙酯，同温反应3h，过滤，乙腈（50mL×2）洗涤，真空干燥得31.5g（80.1%）浅黄色结晶粉末1。
m.p.141～143℃，纯度≥99.0％（HPLC），干燥失重≤0.5%。
3结果与讨论3.12-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-羟亚胺基乙酸甲酯文献［2］中2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-羟亚胺基乙酸甲酯的合成一般采用肟化、氯化、关环的反应路线，每步反应的中间体必须分离提纯才能用于下一步反应，操作比较麻烦，不利于生产上的操作。
笔者采用一锅合成法，将3步反应在一个反应器中连续反应，省去了不必要的分离程序，简化了操作。
3步反应总收率50％。
溴化反应时，在0~49第2期李爱军，等：头孢克肟中间体合成工艺的改进研究5℃时滴加液溴，可减少进一步深度溴化和其它溴化反应的发生，得到的溴化物主要为所需的溴化物。
亚硝化反应在酸性环境下进行，采用醋酸可以避免因采用硫酸而带来的诸如氧化等副反应。
低温有利于5的生成，温度过高产物易于分解，同时可能生成反式异构体。
关环反应为噻唑环的经典合成方法，反应为放热反应，故采用滴加5的方法来控制反应温度，温度过高时产生大量棕色高聚物，使4的颜色较深，给后续的脱色造成较大困难，反应体系中的三乙胺用来中和生成的氯化氢，否则在酸性环境下，会生成大量的反式产物造成产品质量不合格。
3.22-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸硫酯在醚化反应中，由于肟基的酸性较强，因此只需无水碳酸钾这样的弱碱就可以使肟基形成氧负离子，从而有利于醚化反应的进行。
丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺等非质子极性溶剂由于能够与阳离子络合，从而使阴离子暴露出来，有利于反应的进行，综合考虑，选择乙腈比较合适。
为了加速反应的进行，文献中加入了大量的无水碘化钠，但是从反应机理分析，催化量的无水碘化钠是可以加速反应进行的，实验也证实了这一点。
在水解反应中，甲基和叔丁基都有可能被脱去，由于叔丁基具有较大的位阻效应，相同的水解条件下，甲基优先被脱去。
如果温度超过45℃，则叔丁基被水解的可能性加大，为了促进需要的水解反应的进行，采用了甲醇、氢氧化钠碱性体系，这一体系可以使水解反应在较低的温度下进行，从而使叔丁基不被最大程度的水解。
硫酯化反应中，一般加入三苯基磷。
采用亚磷酸三乙酯-乙腈-三乙胺体系，收率并不降低，且大幅度降低了活性酯的生产成本，主要是生成的磷酸三乙酯为液态化合物，极易从反应体系中除去，不像三苯氧磷不易除去而污染产物，亚磷酸三乙酯稍微过量，可使反应尽可能完全；溶剂用非质子极性溶剂乙腈有利于反应的进行，形成的产物直接从乙腈中结晶出来，起到了结晶精制的作用。
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