QbD在原料药稳定性研究中的应用——头孢克肟原料药结晶工艺对稳定性的影响
质量源于设计(QbD)在布洛芬软胶囊干燥工艺研究中的应用
摘要布洛芬作为一种解热镇痛抗炎药广泛应用于临床，已有多种剂型上市，其中软胶囊剂由于生物利用度高、外形美观、携带方便等诸多优点，在市场上受到热烈欢迎。
但在软胶囊的干燥过程中，存在着变形、瘪丸、粘连、破裂、析晶、溶出迟缓等问题，严重影响了产品的生产和质量。
因此研究干燥工艺对产品质量的影响对提高产品质量、指导生产具有重要的实用价值。
本文旨在应用QbD的理念来研究布洛芬软胶囊的干燥工艺，找出所有可能对产品质量造成影响的干燥工艺参数，对其进行控制，从而降低干燥工艺对产品质量影响的风险。
在研究过程中，首先对参照药品进行了分析，确定了仿制药布洛芬软胶囊的目标产品质量概况（QTPP），对关键质量属性（CQAs）进行了评估，指出了可能受干燥工艺影响的关键质量属性，即囊壳水分和药液水分，并将其作为干燥工艺研究的重要评估标准。
然后，通过对现有几种干燥技术的分析，结合车间现有设备，优选了一种较为成熟可控的干燥工艺流程，即在干燥室内通风干燥。
随后，初步评估了干燥工艺参数对产品关键质量属性（CQAs）影响的风险。
认为隧道湿度和隧道风速对产品质量的影响风险最高，转笼湿度、转笼风速、装料水平和转动时间对产品质量的影响风险为中度，这些参数需要进行进一步风险评估，以降低干燥工艺对产品质量影响的风险。
其它工艺参数对产品质量的影响为低风险。
最后，通过试验设计（DOE）进一步确定了关键工艺参数（CPPs）及最佳干燥工艺，并对结果进行验证，最终根据这些研究内容建立了干燥工艺的控制策略，从而使风险降低。
本文研究表明，QbD建立在对产品及工艺的充分理解之上，通过风险评估与控制，将质量赋予设计之中。
本文采用QbD理念研究布洛芬软胶囊的干燥工艺，得到了科学、可行、可控的控制策略，保证了产品质量。
关键词：干燥工艺；QbD；CQAs；DOE；控制策略Application of Quality by Design Principles for the Study of Drying Processin Ibuprofen Soft CapsulesAbstractIbuprofen as an antipyretic- analgesic and anti-inflammatory drugs is widely used in clinic. A variety of dosage forms have come into the market, where soft capsule receive a warm welcome for high bioavailability, attractive appearance, portability and other advantages. But in the drying process of soft capsules, the existence of deformation, gravure pill, adhesion, rupture, crystallization and slow dissolution, have seriously affected the manufacturing and quality of product. So it’s necessary to study the drying process to improve quality of product and manufacturing.This paper aims at studying the drying process of Ibuprofen soft capsules using quality by design (QbD) principles and identifying all key drying process parameters which may affect product quality. Controlling these parameters will reduce the risk of drying process that has impact on product quality.In the course of the study, first, analysis of the reference list drug was performed and the quality target product profile (QTPP) for the ANDA product was determined. The critical quality attributes (CQAs) were evaluated and the CQAs which may be affected by drying process are identified, i.e. shell moisture and fill moisture. These two CQAs were evaluated in the drying process study. Then, based on the analysis of several existing drying technology and combined with the existing workshop equipment, we established a controllable drying process, namely ventilation for drying in the drying room. After that, a preliminary assessment of the risk of process parameters impact on CQAs was conducted. The risk of tunnel humidity and tunnel wind speed impact on the product quality was unacceptable, further research is needed to reduce the risk. The risks of impact of tumble humidity, tumble wind speed, fill level and rotation timet on the product quality were acceptable. Continuous improvement of risk levels is needed. The risk of impact of other process parameters on the product quality was considered extremely low and no furtherresearch is need. Finally, the critical process parameters (CPPs) and optimum drying process were further determined through design of experiments (DOE) and the results were verified. Control strategy of drying process was established based on these studies. This study used QbD principle to understand product and process, and through risk assessment and risk control to ensure the quality of product is considered in the design. This paper concluded that the drying process of Ibuprofen soft capsules is a critical process that needs proper control. Scientifically based, feasible and controllable control strategy was established to ensure the quality of product.Keywords:Drying process, QbD, CQAs, DOE, Control strategy目录第1章前言 (1)第2章文献综述 (4)2.1 软胶囊特点 (4)2.2 软胶囊含水量对软胶囊质量的影响 (6)2.3 软胶囊在干燥过程中存在的主要问题 (6)2.4 软胶囊干燥过程的理论研究 (7)2.5 软胶囊干燥技术应用现状 (8)2.6 QbD的应用 (10)2.7 总结 (12)第3章研究方法与结果 (13)3.1 参照药品分析 (13)3.2 仿制药药品的目标产品的质量概况 (14)3.3 干燥工艺流程的确定 (16)3.4 影响CQAs的干燥工艺参数的初始风险评估 (18)3.5 通过试验设计（DOE）确定关键工艺参数（CPPs）及最佳干燥工艺 (19)3.6 控制策略 (25)第4章小结与讨论 (26)4.1小结 (26)4.2讨论 (26)参考文献 (29)附录 (30)第1章前言软胶囊剂系指将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末，采用压制法或滴制法使之密封于球形、椭圆形、长柱形或其他形状的软质囊材中制成的制剂，具有口感好、能掩盖药物的不良嗅味、提高药物稳定性、相对用药剂量准确、生物利用度高、外形美观、携带安全及使用方便等诸多优点，在医药领域、保健食品和化妆品等领域有着广泛的应用。
药品监管新理念QbD对药物研发的影响_—QbD在工艺研究中的应用
摘要【研究背景】早在2002年，制药工业界认为FDA管得太严，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。
FDA 考虑给予工业界一定的灵活性。
2003年，美国FDA提出了一种全新的药品质量控制理念(QbD)，要求企业在产品的设计和开发阶段就贯彻此理念，从而提高药品质量。
【研究目的】本文研究分析了QbD理念与药物研发的关联性，旨在提高药物研发人员对QbD以及相关的设计空间和过程分析技术的全面理解，这些理念有助于理解重要生产工艺参数, 从而提高产品质量的可控性，为药品上市后产品质量提供坚实保证，真正实现“质量可控，安全有效”的药物研发准则。
【研究方法】本文通过文献研究、调查研究与实例相结合的方法，对QbD这个新理念进行了详细的综述，解析了QbD的发展进程，阐述了其在国内外的实施情况，并认真对比分析了在药物开发中传统方法和QbD方法的利弊。
【研究结果】QbD理念在我公司的实施，使得药品初始设计和最终质量之间构建了密切的关联，它将药品质控提前到研发阶段，为我公司药品研发人员对于质量控制水平提升的措施提供了参考。
【研究结论】应用QbD的目的就是要理解生产工艺要素,有效地控制生产过程,从而对产品质量提供高度保障。
QbD是一个很先进的理念，在其他工业行业中已经成功运用，但对于制药行业还是一个新概念，而且其前期投入很大，实践QbD对于中国制药工业来说将是一个巨大的挑战。
在ICH、FDA的强力推动下，可以预见，未来几年，随着QbD被越来越广泛地接受，这一理念将成为国际注册和国际市场的一个重要筹码。
更长远地看，QbD 将有利于提高我国制药业整体的质量水平。
关键词：QbD，药物研发，ICH，FDAiiQbD—ANewconcept ofDrugSupervisionand It’s Influenceto DrugR&D--Applicationof QbDinthe Research of ProcessJinhengHao(InternationalPharmaceuticalEngineering Management)DirectedbyDr. Ziqiang GuAbstract[Background]Uptotheyearof2002,thepharmaceuticalindustrybelievedthattherewasn otenoughflexibilityprovidedbyFDAduringthemanufacturingprocess.However,FDAisseri ouslyconsideringhowtoprovidethatflexibilitytothepharmaceuticalindustrywithoutcompro misethequalityofdrugproducts.In2003,theU.S.FDAinitiatedanewconceptionofQualitybyDesign(QbD),advocatingdrugmanufacture rs to applythat conceptinto theirdrugdevelopmentand manufacturingandimprove the qualityoftheirproduct.[Purpose]ThecorrelationbetweenQbDanddrugR&Disanalyzed.Itisourintentiontoun derstandingtheimportanceofQbDaswellasdesignspaceandprocessanalyticaltechnologydu ringthedrugdevelopment.ByapplyingQbDconcept,wecanidentifythecritical parametersand understand themanufacturingprocessto achieve thestateof“Makesafe andeffective drugwith adequate qualitycontrols”.[Method]Inthepaperwecombineliteratureresearchwithanalysisandcomprehensivelyd iscuss QbD’s conception,and it’s practicebothathomeandabroad.ItshowsthathowtoapplyQb Dintheprocessofresearchbasedonanexample.Furthermore,advantagesanddisadvantagesof traditionalmethodandQbDmethodareanalysedcontrastly.[Result]TheapplicationofQbDconceptinourcompanybringsthequalityconceptintores earchanddevelopmentstage,andalsoestablishesacorrelationfromearlystagedrugdesignand researchtomanufacturing.Itshouldprovidepositiveimpact and referencesfor domesticdrugresearchers regardingthequalityconcept.[Conclusion]ThegoaltoimplementQbDconceptistounderstandandcontrolthemanufac turingprocessandconsistentlyproducedrugproductswithhighquality.QbDisaveryadvanced conceptwhichwillplayanimportantroleindrugmanufacturing.Nevertheless,itneedsgreatam ountofinvestment.ItwillbeagreatchallengeforChinesePharmaceutical industryto practice QbD.WiththepowerfulpromoteofICHandFDA,itispredictablethatinthenearfuture,QbDwill playincreasinglyimportantrolesinthefieldsofinternationaldrugregistrationforinternational market.Inlong-term,ChinesepharmaceuticalindustrywillbenefitfromimplementQbDconceptregardingim proving thequalityoftheirdrugproducts.Key words: QbD;drugR&D;ICH;FDA目录第一章导论 (1)1.1QbD起源 (1)1.2QbD方法的要素 (2)1.3设计空间 (5)1.4控制策略 (7)1.5传统和QbD方法的比较 (9)1.6本论文研究的主要意义 (10)第二章QbD理念对中国药企的影响 (12)2.1我国药物研发所处的当前环境 (12)2.2药品研发质控模式的变迁 (13)2.3QbD--药品监管新理念 (15)2.4QbD是我国制药业追赶国际水平的重要机会 (18)第三章QbD理念在药物研发中的应用 (20)3.1QbD理念在药物研发中的初步实施 (20)3.2QbD理念在药品研发和生产质量控制过程中的应用 (24)3.3QbD理念在国内外药企中的实施 (27)3.4QbD理念的应用实例 (30)第四章结论 (40)参考文献 (41)附录 (42)致谢 (43)第一章导论药物开发的目的在于设计符合质量要求的产品及符合重复生产模式的制造工艺。
质量源于设计(QbD)在药物分析方法开发中的应用研究进展
质量源于设计(QbD)在药物分析方法开发中的应用研究进展发布时间：2021-09-22T08:26:58.575Z 来源：《医师在线》2021年5月10期作者：赵静苗娟张函[导读]赵静1 苗娟2 张函3（1无锡积大制药有限公司；2兴和制药(中国)有限公司；3扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司）摘要：质量源于设计（quality by design，QbD）是一种始于预先定义的目标，采用科学和风险管理的方法来增加对产品和过程的理解并用于过程质量控制的系统方法。
QbD主要用于制药工艺开发过程，但其核心思想与分析方法开发过程具有相通之处，因此，分析方法质量源于设计（analytical quality by design，AQbD）应运而生。
本文综述了AQbD基本组成部分、在分析方法开发中的应用和未来发展趋势，以期对药物分析和药品质量控制工作提供借鉴。
关键词：质量源于设计（QbD）；分析质量源于设计（AQbD）2004年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）提出将质量源于设计（QbD）理念应用于药品的研发和生产。
2006年，人用药品注册技术标准国际协调会（ICH）Q8指南指出QbD是从预定义产品目标开始，基于风险和风险管理的方法，加强对产品的理解及过程控制的一种系统的开发方法。
QbD理念建立满足预定义目标且工艺稳健的设计空间，对相关工艺参数或物料属性的超限范围进行界定，重点关注控制策略和工艺的耐用性，参数在设计空间内变动时，产品质量也能保持一致。
目前，QbD理念已广泛应用于药品研发、生产、流通和临床应用[1]。
ICH Q8指南中明确指出QbD理念同样可用于分析方法开发、评估、转移以及验证等方面，因而，分析方法质量源于设计（AQbD）应运而生。
AQbD为：以预先定义的分析方法目标（analytical target profile，ATP）为基础，不断增加对分析方法性能的科学理解，提高其可信度，并且在方法整个生命周期内开展持续验证和改进的一种系统研究法。
QbD：新法规下药品研发的质量保证
QbD：新法规下药品研发的质量保证鉴于QbD在我国药品研发中的应用势在必行，王兴旺博士以多个具体的研发实例告诉研发主管：可在研发的不同阶段适当加入一些QbD元素，如研发目标（QTPP）、CQA、CMA、CPP和控制策略；可在研发的不同阶段适当采用一些QbD工具，如风险评估和先前知识。
QbD的精髓QbD的理念这个最早来自ESQM，QbD与Q9风险管理，Q10质量体系，Q11刚刚发布原料药研发，QE制剂研发。
这样四到五个指导原则我们可以合在一起称之为QbD系列指导原则。
所谓的QbD它的基本内容有几个名词，首先就是以预先设定一个叫做目标产品质量概况，确定一个产品的关键质量属性，简称CQA，这两个做好以后我们可以做评估，一个叫做CMA，第二就是CQA。
与药品研发有关的QbD主要是涉及到工艺验证第一个工艺设计，第一阶段就是工艺设计概念。
这里面包括三方面内容，一个围绕产品开发管理，第二围绕工艺开发理解，最后建立控制策略，在我们工艺设计。
QbD方法更强调产品理解，基于分析评估，要把CMA与CQA相关联，更强调工艺理解，基于风险评估，将CMA和CPP与产品的CQA相关联。
它所建立的控制策略应该说是全面综合的。
QbD的重要工具首当其冲是风险评估，第二是过程分析技术，第三DOE，这个我们国内基本上不做的。
第四个模型模拟，下面先前知识与知识管理，还有质量体系。
因此QbD是一个科学基于风险全面主动的指控模式。
QbD的方法在国际上广泛应用于生产工艺的验证，从去年1月1号开始在美国申请仿制药，美国的FGA，已经强制要求工艺设计部分必须提交QbD的申报资料。
要说QbD的精髓可以从这样三个方面理解，一个方面可以认为这种现代的药品研发方法可以说成QbD方法，生命周期方法跟传统方法有所区别，最主要区别就是强调科学知识和风险评估的有机结合。
第二个方面可以把QbD认为是一种哲学，它遵循始与终的辩证统一，希望追求目标是自始至终，始终如一。
QbD在原料药开发中的应用
有效性：效价（含量），晶型，粒度等。 安全性：鉴别，杂质等。
举例：分析某产品的QTPP
要求
目标产品的质量概况（QTPP）
口服固体片剂分别含有5 mg , 10mg , 15 mg 原料药
有效性
缓释胶囊含有5mg 原料药
相关原料药的质量属性 效价、含水量
服固体片剂和缓释胶囊有较好的溶出
多晶型、粒度
活性成分为原料
7/8/2016
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3 QbD 在原料药开发中的应用-CPP
工艺参数之间的关系
工艺参数
关键质量属性
关键工艺参数
非操作关键
操作关键
非关键工艺参数
7/8/2016
非关键质量属性
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3 QbD 在原料药开发中的应用-CPP
CMA、CPP和CQA的关系
操作参数
物料
工艺单元操作
产品/中间体
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7/8/2016
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3 QbD 在原料药开发中的应用-CPP
关键工艺参数CPP ; Critical Process parameter 在操作过程中某个操作的变化对其产品的质量产生影响因此需要对 操作，参数进行控制，以确保产品的质量和操作过程的稳定性。
举例：确定关键工艺参数
S. No
CPP parameter
过 程 控 制
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QbD的概念-生命周期
7/8/2016
12
QbD的概念-与各部门的关系
研发
开发
质管
01
规范 06
QbD
技术 02
05
03
Байду номын сангаас
质控
04
工程
质量源于设计(QbD)在药物制剂工艺改进中的应用 —影响罗红霉素分散片分散均匀性的关键因素研究
摘要2010年版中国药典对片剂分散均匀性的检查方法与2005年版药典相比，发生了较大的变化，新的方法不仅增加了测定用片数，而且规定了测定用容器。
由于检验方法的改变，我公司生产的罗红霉素分散片出现分散均匀性不合格的现象。
采用新的测定方法，分散片崩解后，一些较大的颗粒无法在规定的时间内完全分散或溶解。
由于罗红霉素分散片在市场和临床应用中占有重要的地位，其分散均匀性的问题亟需立即解决。
本论文的目的在于从产品的生产工艺出发，找出生产环节中影响分散均匀性的因素，包括操作人员水平、工艺参数与设备维护、物料性质、操作方法，关键工艺步骤和参数控制、生产环境控制等。
由于该产品已批准上市，为了保证市场上产品供应的连续性，产品质量问题的解决不能改变其处方，同时产品的优化工作必需局限于已批准的生产工艺范围内。
面对挑战，本论文的研究根据质量源于设计（Quality by Design，QbD）的理念首先对上述各个因素用鱼骨图进行风险评估，对那些鉴定的潜在风险开展了科学、系统的实验研究，以确定影响产品分散均匀性的关键因素。
实验表明：制粒与整粒筛网的孔径，压片主压力对产品分散均匀度都着有显著的影响。
压片主压力大，分散片硬度就高，导致了崩解时间延长，而制粒与整粒的筛网孔径大会产生较多的大颗粒，这些因素都使得产品的分散性变差。
进一步应用统计实验的方法（Design of Experiment，DOE），对湿制粒单元操作中制粒与整粒筛网2个因素进行了优化并建立了设计空间。
通过这一系列的试验，我们充分理解了罗红霉素分散片可以通过控制制粒与整粒的筛网孔径和压片主压力来改变其分散性。
此外，对改进后的罗红霉素分散片进行稳定性研究，长期（1年）和加速（6个月）稳定性试验数据显示本产品各项质量指标也符合质量标准要求。
因此，改进的罗红霉素分散片分散性好，储存条件下长期稳定，产品质量符合中国药典2010版二部收载的质量标准的要求。
应用QbD理念来解决制药工艺相关的问题需要深入地理解生产工艺，制备方法，采用风险评估的手段。
QbD在原料药开发中的应用20130407(1)
ICH Q11对原料药的要求-生命周期管理 基本原理：
应当用系统的方式管理生命周期内涉及原料药及其制造 工艺的知识。 知识管理内容应包括但不限于：
工艺开发活动
到内部场地的技术转移活动 到合同生产商的技术转移活动 工艺验证研究 变更管理活动
分享知识及对工艺的理解
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主要内容 ICH Q11对原料药的要求
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ICH Q11对原料药的要求-制造工艺开发 工艺开发要素：
辨识与原料药有关的潜在关键质量属性 传统方式 确立一个合适的制造工艺
确立一个控制策略
评估、理解和细化生产工艺
加强方式
辨识物料属性和工艺参数 确定物料属性及工艺参数与CQA的关系
结合质量风险管理建立更优的控 制策略，如设计空间的建议
关键质量属性（CQA）
关键工艺参数（CPP） 原料药开发阶段质量风险分析运用
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关键质量属性 –概念 概念：
关键质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物学属 性或特征，在某个合适的限度、范围或分布内才能确保 所需的产品质量。 物理 化学
CQA 生物学*
* 是指生物制药
微生物学
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关键质量属性 –内容 关键质量属性包括以下内容：
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开发阶段质量风险分析应用–质量风险分析A
质量风险分析A 进行质量风险分析 A之前，要得到原 料药的关键质量属 性(CQA)。
项目
性 熔 状 点 比 旋 度 鉴 别 酸 度 杂质 杂质A 杂质B 杂质C 杂质D 其他未知杂质 水分 炽灼残渣 重金属 色谱含量HPLC 对应异构体 溶剂残留 二氯甲烷 丙酮 微生物 细菌数 霉菌和酵母菌数 大肠埃希菌 粒度分布
QbD在原料药开发中的应用
原料药、制剂CTD资料稳定性试验内容总结
原料药、制剂CTD资料稳定性试验内容总结稳定性试验的目的是考察原料药在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律, 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据, 同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是(1) 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用1批原料药或1批药物制剂进行。
加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。
(2) 原料药供试品应是一定规模生产的, 供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量, 原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂, 每批放大试验的规模, 片剂至少应为10 000片, 胶囊剂至少为10000粒。
大体积包装的制剂如静脉输液等, 每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量, 根据情况另定。
(3) 供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
(4) 加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
(5) 研究药物稳定性, 要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法, 并对方法进行验证, 以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
在稳定性试验中, 应重视降解产物的检查。
(6) 由于放大试验比规模生产的数量要小, 故申报者应承诺在获得批准后, 从放大试验转入规模生产时, 对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
本稳定性试验内容总结分为两部分, 第一部分为原料药, 第二部分为药物制剂。
一、原料药原料药要进行以下试验:(一)影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。
其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物, 为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。
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・因某种特殊原因需要延迟发布学位论文电子版，授权学校口一年ＩＷＩ两年／口三年以后，在校园网上全文发布。
（保密论文在解密后遵守此规定）
论文作者签名：夕－会蔓导师签名：乒
同期：幽侈年４月哆同
额高达１３，９４０万元，同比增长超过１００％，成为众多“小头孢”中的明星产品【８１。
近几年来国内企业依赖成本优势，开展技术革新，整体实力上升，国内头孢克肟原料药生产基本能够满足制剂需求，进口量很少（部分原研厂家进口）。
广东立国制药有限公司、浙江普洛得邦制药有限公司、广州白云山制药厂、山东鲁抗医药股份有限公司、苏州万庆医药有限公司等几大公司是国内头孢类产品的主营公司，其中白云山制药厂和山东鲁抗医药股份有限公司除生产头孢克肟原料药外，还具备下游制剂的生产能力。
国内生产企业增多，不良竞争加剧。
自２００８年起国内头孢克肟原料药市场进入了激烈竞争阶段；与此同时，国外知名品牌如印度兰花等，凭借雄厚的技术实力与过硬的质量标准与国内厂家形成了对峙，内忧外患使得头孢克肟生产领域面临着重重压力。
如何在激烈竞争中立于不败之地，一方面在于降低生产过程中的各类成本，我国大多数制药企业目前还处于低价竞争阶段，成本问题是核心问题。
另一方面在于积极进行工艺技术水平提升，保障产品质量，打造质优价廉的产品才能从根本上提升产品的市场竞争力。
１．３选题背景及研究意义
随着头孢克肟市场竞争加剧，头孢克肟原料药质量问题凸显，尤其以稳定性问题最为显著。
原料药的稳定性与制剂和临床效果关系密切，一般来说，原料药稳定性越好，则意味着制剂的有效期越长。
头孢类药物在遇热、强碱、强酸、紫外线时均可能分解，尤其是高温会加剧降解的速度。
表１一ｌ列出了国内外市场上流通的头孢克肟原料药主要生产厂家产品对照稳定性分析的研究数据。
由数据可知，头孢克肟原料药各厂家产品之间存在较大的质量差距，主要表现在６０。
Ｃ高温条件下加速的质量数据变化。
国内头孢克肟原料药以普洛得邦产品为最优，某公司自产产品较白云山略好，但与普洛存在较大差距。
另外从表中数据还可看出，国内质量较好的生产厂家如普洛得邦也存在着批间差异的问题，与国外厂家（印度兰花）相比，稳定性仍有待提高。
图１－１、１－２、１．３为行业内各厂家产品６０℃加速１０天的含量、单杂、总杂数据对比。
取适量头孢克肟对照样品，加水溶解定量稀释制成每ｌｍｌ中约含ｌｍｇ样品的样品溶液，在沸水浴上加热４５分钟，冷却。
取２０ｕｌ注入液相色谱仪，记录色谱图，按Ｅ异构体、头孢克肟的顺序出峰，Ｅ异构体峰与头孢克肟峰的分离度应符合要求。
含量测定法：取本品适量精密称量，用流动相溶解后定量稀释，制成每ｌｍｌ中大约含０．２ｍｇ的溶液，精密量取２０ｕｌ溶液注入液相色谱仪，按规定时间记录色谱图；另取头孢克肟对照样品适量，按照同法测定。
按外标法计算峰面积，即得含量。
３．３头孢克肟原料药小试制备
取头孢克肟甲酯２０９，纯水７００ｍｌ依次加入１０００ｍｌ四口反应瓶，搅拌，冷阱降温至溶液内温１２～１５。
Ｃ。
加入５％的碳酸氢钠溶液调ｐＨ＝６．０＂－－＇６．５，观察溶液澄清。
继续搅拌降温至５～８℃，加入６Ｎ氢氧化钠溶液２０ｍｌ水解，ＨＰＬＣ监控头孢克肟甲酯残留小于１％，快速加入６Ｎ的盐酸溶液调ｐＨ＝４．６＂－＇４．８中止水解反应。
向反应液中加入日本白鹭活性炭，ＥＤＴＡ．２Ｎａ，搅拌脱色３０分钟。
微孔滤膜过滤，滤液转移至２０００ｍＩ结晶反应瓶。
滤液室温下缓慢搅拌，加入丙酮３８ｍ１搅拌混合均匀。
匀速滴加３Ｎ的盐酸溶液结晶，控制结晶温度在２３，－－．，３２。
Ｃ之间，使用手持式ｐＨ计在线监控ｐＨ值，一调至ｐＨ＝２．８～３．Ｏ，养晶。
继续匀速滴加盐酸溶液，二调ｐＨ至２．４，冰水浴降温至０，－～５。
Ｃ，搅拌养晶２小时。
过滤，丙酮水洗涤，真空抽干。
真空干燥箱保持真空度．０．０９Ｍｐ，干燥温度４０℃，烘干至水分合格。
表４．１４正交实验方差分析表
实验数据分析：
（１）影响因素主次顺序
从表４．１４Ｆ值分析可知，结晶温度对含量、单杂、总杂影响显著；稳定剂对单杂、总杂影响显著，而对含量几乎无影响。
养晶ｐＨ对含量、单总杂均有一定影响。
根据实验结果，计算可得每个因素及各水平下的实验结果总和Ｋ值及其平均值ｋ，各因素的极差Ｒ并根据极差的大小排序，确定各因素对稳定性的影响顺序。
实验指标主次顺序
含量（％）Ａ＞Ｃ＞Ｂ
单杂（％）Ａ＞Ｂ＞Ｃ
总杂（％）Ａ＞Ｂ＞Ｃ
（２）优化工艺条件
优化工艺条件的选择：根据含量、单杂、总杂的不同水平的平均值来确定各因素的优化水平组合。
含量取值为最大值，单总杂取值为最小值。
实验指标优化组合
含量（％）Ａ３８１Ｃ３
单杂（％）Ａ３８１Ｃ３
总杂（％）Ａ３８１Ｃ３。