第7章_半合成抗生素生产工艺
半合成抗生素生产路线
向醚化液中加入甲醇和水，于-10 ℃水解5min，加浓氨水调pH3.5~3.6 ，搅拌30min，放置结晶1h，甩滤、洗涤、干燥得到7-ACA。
7-ACA化工工艺流程
酶水解法难度较大，应用困难；化学裂解法虽操作复杂， 生产设备要求高，“三废”处理工作量大，但其生产工艺 比较稳定成熟，收率也能达到较高水平，因此应用广泛。
化工合成：
7-ACA化学合成：
酯化 氯化 醚化 水解
将头孢菌素C、二氯甲烷、三乙胺、二甲苯胺投入反应罐，然后缓缓加 入三甲基氯硅烷，投料比 (1:10.52:0.5:2.32:2.9)，25~30 ℃反应1h， 得到酯化液。
将酯化液降温到-35 ℃，缓缓加入二甲苯胺、五氯化磷(1:1.35:1.3) ， 控制反应温度-30℃，反应1.5h得到氯化液。
CO2H O
头孢匹林 (Cephapirin) 头孢噻吩( Cefalothin)
ON O
O CH3
头孢乙腈(COC2HefacOetrile)
半合成抗生素生产路线
第二代头孢菌素结构:
HO H H H
N
S
H3CON H H H
N
S
O O
N
S NN
O
CO2H
NN
CH2SO3H
O O
N
O NH2
CO2H O
菌活性。 3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学
的性质。
半合成抗生素生产路线
头孢类抗生素的中间体（原料）： 7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA)，是头孢菌素中最常用的母
核，目前正在生产的头孢菌素总数在50种以上，临床常用 的头孢品种也在30个以上。结构式：
半合成青霉素与头孢菌素
半合成青霉素与头孢菌素13.1 概述1929年以后，抗生素作为新型抗菌药物相继问世，并以其强烈的杀菌能力而备受青睐，但由于长期大量使用，细菌的耐药性日益增强，同时也因一些抗生素有抗菌谱窄或毒副作用大等缺点，临床应用也受到一定限制。
因此，必须对原有抗生素的化学结构进行改造，以使其增加疗效，减少毒副作用。
本章主要介绍一些半合成青霉素和半合成头孢菌素的合成工艺。
所谓半合成抗生素是指用化学或生物化学等方法改变已知抗生素的化学结构或引入特定的功能基团后，所获得的具有某种优越性能的新抗生素品种或其衍生物。
对抗生素的化学改造主要有以下几个方面：增强抗菌力，扩大抗菌谱，对耐药菌有效，便于吸收和口服，降低毒性和副作用，改善药理性质，提高生物利用度。
其中前三点最重要，尤其第三点寻找对耐药菌有效的化合物是今后的主要改造方向。
13.2 半合成青霉素的制备半合成青霉素是以青霉素发酵液中分离得到的6-氨基青霉烷酸为基础，用化学或生物化学等方法将各种类型的侧链与6-氨基青霉烷酸缩合，制成的具有耐酸、耐酶或广谱性质的一类抗生素。
13.2.1 6-氨基青霉烷酸的合成6-氨基青霉烷酸(6-AminoPenicillanic Acid，6-APA)的化学结构为：6-APA在水中加HCl调pH至3.7~4.0析出白色结晶，熔点208~209℃，等电点4.3，微溶于水，难溶于有机溶剂，遇碱分解，对酸稳定。
无抑茵作用，但与各种侧链缩合可得各种半合成抗生素，成为青霉素类抗生素的母核。
6-APA的制备方法有酶解法和化学裂解法两种，本节主要讨论化学裂解法。
(1) 工艺原理由青霉素G钾盐经氯化、醚化和水解制得。
(2) 工艺过程①缩合配料比：青霉素G钾盐:乙酸乙酯:五氧化二磷:二甲苯胺:三氯化磷=1:3.83: 0.025:0.768:0.277(wt)。
将青霉素的G钾盐的乙酸乙酯溶液冷至-5℃，加入二甲苯胺和五氧化二磷，再降温至-40℃，加三氯化磷，冷至-30℃，反应保温30min。
简述抗生素工业生产工艺流程
简述抗生素工业生产工艺流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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庆大霉素的生产工艺
庆大霉素的生产工艺庆大霉素是由青霉素G经过氧化和乳酸酯化反应得到的一种半合成抗生素。
以下是庆大霉素的生产工艺。
1. 培养产菌：首先选取青霉素G生产菌属青霉菌，如Penicillium chrysogenum，进行菌种的筛选和培养。
培养条件包括温度、pH值、培养基成分等。
青霉素G的合成主要发生在青霉菌的菌丝体中。
2. 发酵培养：将选定的青霉菌菌种接种到发酵罐中，培养菌丝体。
发酵条件一般为温度28-30℃，pH值为6.8-7.2，通入适量空气，维持适当的通气和搅拌速度，提供充足的营养物质供菌体生长和产生青霉素G。
3. 提取和精制：发酵液中含有青霉素G及其他有机物，需要进行提取和精制。
提取通常采用有机溶剂如酒精、乙酸乙酯等，将发酵液和有机溶剂进行充分萃取。
精制步骤包括过滤、蒸馏、结晶等。
4. 氧化反应：经过提取和精制后得到的青霉素G需要进行氧化反应。
氧化反应通常采用过氧化苄基氯化钡或过氧化酯类试剂进行。
该反应将青霉素G的侧链进行氧化，生成青霉素G 酸。
5. 乳酸酯化反应：青霉素G酸难以吸收，需要将其转化为易吸收的酯类物质。
乳酸酯化反应是将青霉素G酸与乳酸进行酯化反应，生成乳酸庆大霉素。
这一步骤一般在碱性条件下进行。
6. 结晶和干燥：将乳酸庆大霉素溶液进行结晶和干燥，得到庆大霉素的结晶体。
庆大霉素结晶后，通常需要进行干燥处理，得到干燥的庆大霉素产品。
7. 包装和贮存：将干燥的庆大霉素产品进行包装和贮存，通常采用密封的铝箔袋或玻璃瓶进行包装，避免产品受潮和污染。
庆大霉素的生产工艺简单明了，通过菌种培养、发酵、提取和精制、氧化反应、乳酸酯化反应、结晶和干燥等步骤，最终得到高纯度的庆大霉素产品。
这种半合成抗生素具有广谱抗菌活性，对多种细菌感染都有一定的疗效，对临床上的疾病治疗具有重要的意义。
第7章 氨基糖苷类抗生素
四、链霉素的提取和精制
3、精制
目的：除去与链霉素性质相近的一些毒性较大的阳离子杂
质，如链霉胍、二链霉胺、杂质1号等。 方法：1、采用高交联度树脂→除去小分子 2、浓缩和活性炭脱色精制： 精制液
H2SO4或NaOH 调节pH4.0~4.5 无菌过滤 活性炭 脱色 35℃下 H2SO4调节pH2.5 活性炭
1、斜面孢子培养
砂土管→原始斜面→子斜面 葡萄糖 培养基
蛋白胨→最关键的原料 豌豆浸汁 pH中性或偏酸性
菌落形态：白色丰满的梅花形或馒头形
链霉素的发酵工艺及控制要点 2、摇瓶种子培养
链霉素发酵经常使用摇瓶种子来接种种子罐。
黄豆饼粉 葡萄糖→菌种的氨氮代谢和菌丝粘度 硫酸铵 碳酸钙
培养基
3、种子罐扩大培养
氮源：
硫酸铵←pH值较高
氨水←氨基氮和pH都较低
四、链霉素的提取和精制
链霉素的提取，目前均采用离子交换法。 过程一般包括：
发酵液的过滤→预处理→吸附→洗脱→精制→干燥
以硫酸链霉素为例：
发酵液
过滤
原液
吸附
饱和树脂
洗脱
洗脱液
脱色、中和、精制
无菌过滤、干燥
脱色、浓缩
粉针剂 水针剂
无菌过滤
成品浓缩液
精制液
氨基糖
苷键
氨基环醇
分
根据来源： 来自链霉菌属
类
链霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素 大观霉素 庆大霉素、西索米星 小诺米星、福提米星
天然氨基糖苷类
来自小单胞菌属
半合成氨基糖苷类
阿米卡星、奈替米星 异帕卡星、阿贝卡星
根据氨基环醇与氨基糖的种类与结合方式：
H2N HN NH OH O O CH3 链霉素 OHC O OH H O OH H N HN
抗生素生产工艺系列
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42
发酵液的过滤
板框过滤机
鼓式真空过滤机
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43
发酵液的过滤
自动出渣离心机
倾析器
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44
7、抗生素的提取
提取目的：从发酵液中制取高纯度的符合药典 规定的抗生素成品。 提取要求： 1)时间短；2)温度低；3)pH宜选择 对抗生素较稳定的范围；4)勤清洗消毒(包括厂 房、设备、管路并注意消灭死角)。 提取方法： 1)溶媒萃取法； 2)离子交换法；
菌种来源
抗生素生产菌 的菌种
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菌种优化
2
第一节 抗生素的工业生产方法 及工艺介绍
可编辑ppt
3
教学目的：
了解抗生素工业生产方法及工业产生的特点;了解 抗生素工业生产与一般制药工业比较存在问题;掌 握抗生素生产工艺过程。
教学重点、难点：
生物合成法生产抗生素的工艺过程。
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4
一、抗生素的工业生产方法
O H
C H N H C O C H 3 H 2 O
( ± )t h r e oH C l
O H
O 2 N
O H
C H N H 2 .H C l N a O H
( ± )t h r e o
O H
O 2 N
O H
C H N H 2 ( ± )t h r e o
O H
R e s o lu tio n O 2 N
和搅拌，以维持一定罐压或溶氧。 3）控制灌温：在罐的夹层或蛇管中需通冷却水以维
持 一定罐温。 4）消 泡： 加泡沫剂以控制泡沫，必要时还加入
第七章 半合成抗生素生产工艺1
H H H N S N O OH
R O
H H H S N N O
O OH 3-Hydroxycephalosporin
O O Cephalosporin Lactone
(二)、半合成头孢菌素的分类和其结构特征
H2N O O OH O H H N S O CH3 O O 7-ADCA H2N H H N S CH3 OH
分类
第一代
抗菌谱
窄，与PG相似 PG相似 2、 G+ > 2、3 代 G- 差 比一代广 1代 G+ < = 1代 >1代 <2代 G- >1代，<2代 部分对厌氧菌有效 对绿脓杆菌无效 更广 1、 G+ < 1、2代 1、 G - > 1 、2 代 对绿脓杆菌、 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效 G+作用增强 G+作用增强 G- >3 代 对绿脓杆菌、 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效
第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐ß-内酰胺酶， 第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐ß 内酰胺酶， 主要由于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳 性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。 性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。
第二代头孢菌素
HO H H H S N O O CO2H N S N N N CH2SO3H N H3CON H H H N Sห้องสมุดไป่ตู้O O CO2H O N O NH2 HO NH2 H H H S N N O CO2H O CH3 O
第三代头孢菌素
N OCH3 N H 2N S O COHN H H S N HN CH2OCOCH3 COOH HN S O N OCH3 COHN H H S N H COOH
半合成抗生素
N H 2H H H NS
C H 3
ON
O
C O 2 H
头孢尼西 (Cefonicid)
头孢呋辛( Cefuroxime)
头孢丙烯( Cefprozil)
C H 2N H 2 HHH
C O N H 2
NS ON
H O O C S NN
O C H 3
H N
HS
O
C O 2H
NN C H 2C O O H
C O 2H
头孢氨苄 (Cefalexin)
头孢羟氨苄 (Cefadroxil)
头孢拉定( Cefradinel)
第二代头孢菌素
H OH H H NS
H 3 C O NH H H NS
O N SN N O C O 2 H N N
O O N ON H 2 O C O 2 H O H O
C H 2 S O 3 H
ON
S NN
O
C O 2H NN
C H 3
N H 2HHH N
ON
O
C l
C O 2H
头孢雷特( Ceforanide)
头孢替坦( Cefotatan)
氯碳头孢 (Loracarbef)
第三代头孢菌素
NOCH3
CH3 OCCOOH
N
COHNHHS
N CH3
H2N S
CH3
N
N O
CH2S
N NH H2N S
半合成抗生素生产工艺
概述
半合成抗生素是在生物合成抗生素的基 础上发展起来的，针对生物合成抗生素的 化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问题， 通过结构改造可以增加稳定性、降低毒副 作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生 物利用度，提高药物治疗的效果。
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第七章半合成抗生素的生产工艺7.1概述半合成抗生素(Semisynthetic antibiotics)是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问题，通过结构改造增加了稳定性、降低了毒副作用、扩大了抗菌谱、减少了耐药性、改善生物利用度，提高药物治疗的效果。
如头孢氨苄（Cefalexin）、头孢羟氨苄（Cefadroxil）、头孢拉定（Cefradine）、头孢克洛（Cefaclor）、头孢克肟（Cefixime）、头孢哌酮（Cefoperazone）、头孢呋辛（Cefuroxime）、头孢曲松（Ceftriaxone）、克拉霉素（Clarithromycin）、阿奇霉素（Azithromycin）、舒巴坦（Sulbactam）、米诺环素（Minocycline）等。
本章以头孢菌素为例，介绍半合成抗生素的生产工艺。
7.1.1头孢菌素的研究1、结构特点头孢菌素与青霉素是两类β-内酰胺类抗生素，β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，可以开环、发生酰化作用，干扰细菌的转肽酶，阻断其交联反应，使细菌不能合成细胞壁而破裂死亡，最终抑制细菌生长。
β-内酰胺环与噻唑环或噻嗪环的并合可以提高其对亲核性反应的活性，青霉素类2-位的羧基和头孢菌素类的2-位羧基也是必要结构，头孢菌素类的2-双键是不可缺少的，青霉素类6-氨基和头孢菌素类7-氨基的不同酰基取代可以改变化合物的抗菌活性及对β-内酰胺酶的耐受性。
SN R1OCOOH 1234567青霉素基本结构SNR2OR1COOH12345678头孢菌素基本结构图7－1 β-内酰胺类抗生素的两种基本母环结构头孢菌素与青霉素比较，过敏反应发生率低，药物间彼此不引起交叉过敏反应，研究认为由于头孢菌素过敏反应中没有共同的抗原簇，因β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪环，而是生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇，表明各个头孢菌素之间，或头孢菌素与青霉素之间只要侧链（R）不同，就不能发生交叉过敏反应。
头孢菌素母环系提供了进行广泛结构修饰的可能性。
人们发现，头孢菌素衍生物的生物活性和C-3及C-7部位的结构修饰之间存在着密切的关系，头孢菌素分子中，可供改造的部位有四个，即7-酰胺基部分，7-氢原子，环中的硫原子和3-位取代基。
头孢菌素生物活性和C-3及C-7部位的结构修饰之间存在着一定的关系，修饰这两个部位后的生物学特性是两个修饰位点的联合作用的效果，头孢菌素的抗菌谱及药动性质得到了不断发展。
除此之外，C-7位引入甲氧基或通过用氧原子或碳原子取代硫原子，使它们的药动学性质得到很大的改进。
2、发展历史1948年意大利人Broyzn发现头孢菌素，1956年Abraham等人从头孢菌素(Cephalosporin)的培养液中分离出头抱菌素C（Cephalosporin C）和头抱菌素N（Cephalosporin N）,并于1961年确定了头孢菌素C的结构，美国礼来公司的研究人员于1962年成功地采用化学裂解头孢菌素C制造头孢菌素母核——7-氨基头孢烷酸（7-ACA）后，人们对半合成进行了广泛的研究。
由于头孢菌素具有高效、广谱、低毒、耐酶等优点，其发展相当迅速，到目前为止己开发了近60个品种，其品种数量居各类抗生素的首位。
根据其抗菌作用特点及临床应用的不同，头孢菌素类抗生素已经发展到第四代，其药理学性质比较参见表7－1，部分结构见图7－2。
表7－1 头孢菌素药理学性质种类抗G＋活性抗G-活性抗绿脓杆菌酶稳定性肾毒性举例第一代+++ + - 差有头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄第二代++ ++ - 中小头孢呋辛、头孢克洛第三代+ +++ -/+++ 强无头孢噻肟、头孢他啶、头孢唑肟、头孢哌酮、头孢三嗪、头孢磺啶、头孢地嗪、头孢克肟、头孢地尼、头孢布烯、头孢帕肟酯、头孢他美酯、头孢托仑酯第四代+++/+++++/+++++++ 更强无头孢匹罗、头孢吡肟、头孢宙兰、头孢噻利SNH22C)3OCHNOCH2OCOCH3COO-头孢菌素CSNHCOCHNOCH2OCOCH3COOH头孢氨苄H2NSNHCOCHNOCH 3头孢拉定H 2NS NHCOCHNOCH 2OCONH 2头孢呋辛H 3CONOSNHCOCHNOCICOOH头孢克洛H 2NSNHCOCHNOCOO -头孢他啶HOOC(H 3C)2CONNSH 2NN +SNCOCHNO头孢吡肟H 3CON NSH 2NN +CH 3CI -SNCOCHNOCOO -头孢噻利CIH 2CCOH 3CONN +NOHNH 2图 7－2部分头孢菌素类抗生素结构7.1.2 头孢菌素类的生产工艺路线半合成头孢菌素类与半合成青霉素的生产工艺路线相似，主要有微生物酰化法、化学酰化法和以工业生产的廉价青霉素为原料的青霉素扩环法三种。
1、化学酰化路线头孢菌素的合成主要用化学酰化法，大多数头孢菌素都是7位和3位侧链同时改造的产物。
在制备半合成头孢菌素时可以先修饰7位，再改造3位；反之，先修饰3位，再改造7位也可。
（1）7位的酰化 对7-ACA 或7-氨基脱乙酰基头孢烷酸7-ADCA 以及它们的衍生物7位的酰化方法大体上和半合成青霉素相似。
化学酰化法通常先将羧酸转化成活性形式后氨基缩合。
在工业上多应用羧酸的酰氯与7-ACA 或7-ADCA 反应进行酰化，如：SNH 2NOCH 2OCOCH 3+RCOClSNRCOHNOCH 2OCOCH 3COOH-HCl有些羧酸制备酰氯困难，也可用混合酸酐或活性酯进行酰化，如：SN H2NO CH2OCOCH3+RCOR'COOSNRCOHNOCH2OCOCH3在实验室中常用二环己基碳二酰亚胺（DCCI）为缩合剂，使羧酸直接与7-ACA或7-ADCA进行酰化，如：SN H2NO CH2OCOCH3+RCOOHSNRCOHNOCH2OCOCH37-ACA或其衍生物的羧基在酰化缩合时需要保护，常用的方法是制成叔丁酯、二苯甲酯或对硝基苯酯。
还可用三甲基氯硅烷等硅烷化试剂来保护羧基和氨基。
若酰化用的羧酸含有“-NH2” 等能参与反应的功能基团时，也必须将它们保护起来，这些保护基应易于从最终产品中除去，而不损害β-内酰胺环。
上述酰化反应通常在有机溶剂的水溶液中或水中和碱参与进行。
从反应中分离头孢菌素的方法，一般是用溶媒来酸化萃取，然后在含有产物的提取溶剂中加入成盐剂成盐。
目前，头孢菌素的合成虽然主要用化学酰化法，但由于化学方法反应较复杂，β-内酰胺环易遭破坏，有副反应及三废问题存在。
与此相反，酶法酰化具有专属性强，副反应少，反应条件较温和，产品纯度高等优点。
近年国外已有用酶法生产头孢噻吩及头孢氨苄的报道，对其它头孢菌素的酶法酰化也进行了广泛的研究。
但酶法目前还存在反应料液浓度低、需用侧链配比高、收率低以及分离纯化困难等问题。
随着酶活力与工艺的改进，酶法酰化将会进一步发展并逐步工业化。
（2）3-位的取代3位侧链改造最有效的途径是以亲核基取代7-ACA上的乙酰氧基。
其中以吡啶或其类似物及含杂环的硫醇等亲核基取代反应所制得的头孢菌素较有实用价值。
7-ACA 的3位亲核取代可在水溶液中进行，反应温度在30-90℃之间，例如在过量的KI或KCNS存在时，与吡啶的取代反应较好：SN H2NO CH2OCOCH3+NSNRCOHNOCH2COOHN3-位取代也可在弱酸或路易斯酸存在下，在非水溶液中进行，例如以乙腈或冰醋酸为溶剂，在三氟化硼催化下，可顺利在7-ACA 的3位上引入巯基杂环：SNH2NOCH2OCOCH3COOH +HSR3SNH2NOCH2SRCOOH2、酶法生产头孢菌素最早发现的天然头孢菌素是头孢菌素C，是由与头孢菌属真菌所产生的天然头孢菌素之一。
1961年证实了头孢菌素是由D（-）-α-氨基己二酸和7-氨基头孢烷酸缩合而成。
头孢菌素分子稳定性差，用化学合成制备难度较大，但利用微生物发酵技术可批量生产。
具体过程是利用酶先把L-α-氨基己二酸(L-α-aimoadipic acid)、L-半胱氨酸(L-cysteine)和L-缬氨酸(L-valine)转化为三肽δ-(L-a-aimnoadipy1)-L-cysteinyl-D-Valine(简称LLD-ACV)，接着把LLD—ACV三肽转化为各类头孢菌素。
反应如下：L-α-氨基己二酸L-半胱氨酸L-缬氨酸NSHOHNHN2NSHNHN2OXR H酶其中R=H．X=H、OH、OAC、OCNH2，R：OCH3．X=OCNH用发酵法批量生产的头孢菌素，都是在7位上连有一个D-α-氨基己二酸酰胺基。
而7位的酰胺基又是决定头孢菌素的抗菌能力最为关键的侧链，所以头孢菌素的开发前景要依靠头孢菌素新衍生物的发现。
这是因为新衍生物比头孢菌素C具有更高的抗各种致病细菌的功效。
因此利用发酵得到头孢菌素的母核(7-ACA)，是研究头孢菌素新衍生物当务之急。
用化学方法对头孢菌素C进行定向“截肢手术”，以获得7-ACA。
在弱酸条件下，头孢菌素C可分解成为7-ACA，但收率很低。
在1962年Morin等人对分解方法作了改进，可使收率达40%。
1968年Fechtig用硅烷基化保护头孢菌素C中羧基，再用PCl5在低温下水解，使收率高达76％。
1969年Rober首次报道了头孢菌素C裂解为7-ACA过程。
3、青霉素扩环法(见后)。
7.2头孢菌素C 的发酵工艺7.2.1 头孢菌素C 的化学结构及理化性质NSCH 2OCOCH 3OHOOCCH(H 2C)3OCHNH 2N头孢菌素C 的分子式:C 16H 21O 8N 3S ，分子量415.44，头孢菌素C 分子中存在二个羧基与一个氨基，解离常数分别是pK 1=2.6、pK 2=3.1、pK 3=9.8。
在甲基吡啶-醋酸盐缓冲液(pH7)和吡啶-醋酸盐缓冲液(pH4.5)中，电泳趋向正极，表明头孢菌素C 在中性和偏酸性的环境中呈现酸性，带负电荷。
头孢菌素C 钠盐含2个结晶水，分子式: C 16H 21O 8N 3SNa·2H 2O ，分子量473.5，为白色或淡黄色结晶，易溶于水，难溶于有机溶剂，对稀酸及重金属离子均稳定，在0.1 mol/L HCl 中于室温放置4 h ，效价下降不多，在pH2.5-8.0时较稳定，pH>11迅速失活。
头孢菌素C 对茚三酮、双缩脲反应呈阳性，对亚硝基铁氰化钠反应呈阴性。
紫外最大吸收波长为260 nm ，脱乙酰头孢菌素C (DCPC)理化性质与头孢菌素C 极为相似，pK 1=2.5、 pK 2=3.0、pK 3=9.7，紫外最大吸收波长为261 nm 。
工业生产采用深层通气搅拌发酵法制备头孢菌素C 。