抗生素生产工艺
抗生素发酵生产工艺
抗生素发酵生产工艺抗生素发酵生产工艺抗生素是一类具有杀菌或抑菌作用的药物，对人类和动植物疾病的治疗起到至关重要的作用。
抗生素的生产主要依赖于微生物发酵技术。
在抗生素发酵生产工艺中，常用的微生物包括青霉素、链霉素和阿奇霉素等。
抗生素的发酵过程主要分为菌种体系培养、种母液培养和发酵液培养三个步骤。
首先，我们需要培养菌种体系。
菌种培养一般分为筛选和种植两个步骤。
筛选菌种是为了选出具有高产量和优良品质的菌株，种植菌种是为了通过大规模培养来获取足够的菌量。
筛选菌种的方法主要有传统的混合培养方法和现代的分离培养方法。
种植菌种则需要提供适宜的培养基，包括碳源、氮源、无机盐和生长因子等。
菌种体系的培养需要在合适的温度、PH值和搅拌速度下进行，以保证菌株的健康生长。
接下来是种母液培养。
在种母液培养过程中，需要通过喂养和连续培养来提高菌中抗生素的产量。
喂养是指给菌株提供充足的营养物质，通过控制喂养时间和喂养速度来调节菌株的生长速度和抗生素产量。
连续培养是指在一定的培养条件下，通过不断的增加培养基的流速，实现菌株的连续培养和抗生素的连续产量。
种母液培养需要控制好菌株的温度、PH值、搅拌速度和氧气的供应等，以提高抗生素的产量和质量。
最后是发酵液培养。
发酵液培养是将种母液转移到发酵罐中进行大规模培养的过程。
发酵罐除了具备种母液培养的基本要求外，还需要考虑更多的因素，如气体供应、温度控制、搅拌速度和反应器设计等。
发酵液培养的目标是达到最大的菌株数量和抗生素产量。
为了保证抗生素的纯度和稳定性，还需要对发酵液进行适当的提纯和分离。
这样，最终得到的抗生素就可以应用于医药领域，对各种细菌感染进行治疗。
总之，抗生素的发酵生产工艺是一项复杂而关键的过程。
通过合理的菌种培养、种母液培养和发酵液培养，可以获得高产量和优质的抗生素。
随着生物技术的不断发展和进步，抗生素的发酵生产工艺也在不断完善和优化，为人类健康事业做出了重要贡献。
硫氰酸红霉素的生产工艺
硫氰酸红霉素的生产工艺
硫氰酸红霉素是一种抗生素，其生产工艺一般包括以下步骤：
1. 霉素发酵：选择合适的霉菌菌株（如链霉菌Streptomyces erythreus），进行发酵培养。
菌株培养在含有碳源（如葡萄糖）、氮源（如酵母粉）、矿物质和适宜pH的培养基中，通
过搅拌和通氧来提供养分和氧气。
2. 霉素提取：待发酵液中霉素积累到一定程度后，进行霉素的提取。
通常使用有机溶剂（如乙酸乙酯）与发酵液进行萃取，然后通过分离和浓缩来获得霉素的提取物。
3. 硫氰酸化：将霉素的提取物与硫氰酸反应生成硫氰酸红霉素。
反应通常在中性或碱性条件下进行，可在加热或非加热条件下进行。
4. 硫氰酸红霉素的提取：将反应产物与溶剂（如乙酸乙酯）进行萃取，然后通过结晶或浓缩来获得硫氰酸红霉素的成品。
5. 硫氰酸红霉素的精制和纯化：对得到的硫氰酸红霉素进行精制和纯化，如结晶、蒸馏、萃取等过程，以获得高纯度和纯净的硫氰酸红霉素。
6. 包装和储存：对纯化的硫氰酸红霉素进行包装和储存，一般使用无菌密闭容器，存放在干燥和阴凉处。
以上是硫氰酸红霉素的常见生产工艺，但具体工艺细节可能会因厂家和生产厂家的要求而有所不同。
抗生素生产工艺
抗生素的提取
• 溶媒萃取法 • 离子交换法 • 直接沉淀法
抗生素的精制
药品生产符合GMP规定 • 脱色及去除热原质 • 结晶和重结晶
脱 色
• 色素是发酵过程中产生的代谢产物，与 菌种及发酵条件有关 • 活性炭脱色
热原质
• 在生产过程中由于被污染后由杂菌所产 生的一种内毒素，G-产生的热原反应高 于G+，是多糖磷类脂质和蛋白质的结合体， 引起恶寒高热，甚至休克 • 活性炭吸附 • 超滤去除
抗生素生产的工艺过程
菌种 → → 孢子制备 → → 种子制备 → 发酵
发酵液预处理
提取及精制 → 成品包装
菌 种
• 来源于自然界，获得能产生抗生素的微生物， 经分离、选育和纯化后即称为菌种 • 菌种的保藏：冷冻干燥、超低温冷冻、砂土管、 液体石蜡、斜面低温保藏
孢子制备
• 将保藏的处于休眠状态的孢子，接种至固体斜 面培养基，在一定温度下培养5-7或7日以上 • 进一步用扁瓶在固体培养基上扩大培养
板框过滤 离心
湿晶体
成品
种子制备
目的使孢子发芽、繁殖以获得足够数 量的菌丝，并接种到发酵罐中 • 摇瓶或直接将孢子接入种子罐逐级放大 培养 • 种子培养定时取样作无菌试验，观察菌 丝形态，测定种子液中发酵单位和进行 生化分析 • 种子级数
培养基的配制
• • • • 碳源 氮源 无机盐类 前体
碳 源
• 供给菌种生命活动所需能量，构成菌体 细胞及代谢产物 • 参与抗生素的生物合成 • 常用碳源：淀粉、葡萄糖及油脂
过 滤
• 鼓式真空过滤器
提 炼
溶媒萃取法：将发酵滤液酸化至pH2，后 加相当于发酵滤液体积1/3的醋酸丁酯， 混合后以碟片式离心机分离；然后以1.31.9%NaHCO3在pH6.8-7.1条件下将青霉素 提取到缓冲液中，再调pH2，将青霉素从 缓冲液转入到醋酸丁酯溶液中
抗生素生产工艺流程
4．染菌处理。
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3
转化收率=转化液总量/投料量 结晶总量=结晶重量×1.666 结晶收率=结晶总量/转化液总量 产率计算： 发酵指数=发酵液体积/生产周期×有效体积 生产指数=发酵指数×总收率 设备利用率=生产周期/罐数×24 ×本期生产天数 综合指数=生产指数×设备利用率 产率=综合指数×365 ×24 ×0.6干
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成品
2
培养条件控制
1．加糖控制：碳浓度下降0.6%，pH上升后，开始补加： 0～72hr，控制C下降幅度0.6～0.8％；72hr～放罐， 控制下降0.8～1.0％；每小时以下降0.07～0.15％计。
2．补料及添加前体：（少量多次，或连续滴加）（加入 大苏打Na2S2O3可减少前体毒性）进罐8~12小时液面稳 定后补前料；单位上升到2500U/ml以上时，补前体 （0.05~0.08%）；NH3氮浓度0.01~0.05%。
6.发酵全过程采用控制补料，从60小时带放后每4小时补加一次玉 米浆，每次补入35ml到放罐。
7.发酵单位测定是利用高压液相色谱仪外标法测定。
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1
平板 菌种筛选
无菌空气
二级种子罐
储罐
抗生素生产工艺流程图
种子斜面 摇瓶扩培
5%—20%
一级种子罐
无菌空气
发酵罐
CO2
预处理液
板框 过滤
滤液
BA提取
抗生素生产工艺流程图平板菌种筛选种子斜面摇瓶扩培一级种子罐二级种子罐520发酵罐预处理液板框过滤滤液储罐ba提取脱色过滤ba脱色液结晶无菌空气无菌空气co2烘干成品培养条件控制1
简述抗生素工业生产工艺流程
简述抗生素工业生产工艺流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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抗生素的发酵生产工艺.doc
抗生素的发酵生产工艺.doc抗生素是一类广泛应用于医疗和兽医领域的药物，用于预防或治疗细菌感染。
不同的抗生素有不同的化学结构，生产抗生素的方法也因此各不相同。
本文将重点介绍抗生素的发酵生产工艺。
一、抗生素发酵生产的基本流程1. 培养菌抗生素的生产主要依靠微生物，因此首先需要筛选出具有生产该抗生素能力的微生物。
筛选后的微生物将在培养基上进行大规模培养，以提供充足的细胞质和代谢产物。
2. 发酵过程发酵是抗生素生产的关键步骤。
一般采用批量、半连续和全连续三种发酵方式。
其中，批量发酵是最常用的方式。
批量发酵流程如下：①铺面：将培养基注入发酵罐中，通入空气以增氧。
②接种：将筛选得到的微生物接入发酵罐中。
③培养：培养12-24小时，以形成菌体。
④产生抗生素：开始产生目标抗生素，持续时间一般为3-5天。
⑤收获：收获抗生素后，将生产产物进行提纯和精制，以达到合格的药品标准。
1. 青霉素青霉素是一类广泛使用的β内酰胺类抗生素，由链霉素产生的放线菌筛选出，其发酵生产工艺如下：铺面罐：加入甜菜汁、植物硝酸盐和钙磷酸盐等培养基组分，保持pH值的恒定，通入空气以增氧。
发酵罐：将铺面罐的培养液移入发酵罐中，加入接菌液（含有链霉素菌丝的液态培养基），在恒温、恒湿的条件下进行底层搅拌式发酵，温度控制在18℃左右。
霉素沉积罐：将发酵获得的青霉素经过分离和提取，再通过沉淀、烘干、加工等步骤，得到制剂。
培养基：加入淀粉、麦芽粉、氨基酸等营养物质，以提供菌体生长所需的能量和物质。
分离纯化：通过分离、沉淀、过滤、萃取等多种方法，得到纯净的链霉素制剂。
3. 山梨酸钙山梨酸钙是一种广泛使用的防腐剂和保鲜剂，由发酵的亚铁酸菌（Gluconobacter oxydans）产生，其生产工艺如下：基础培养液：加入铵盐、硫酸铵、硫酸亚铁等组分，以满足微生物的基础营养需求。
预处理：将亚铁酸菌接入培养基中，培养24小时，产生菌体。
发酵罐：将预处理得到的菌体接种发酵罐中，发酵温度控制在30℃左右。
抗生素生产工艺系列
抗生素生产工艺系列
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② “工程菌”制造法
第一次由“工程菌”制造的全新抗生素—麦迪紫 红素A，是美国报道的。他们将产放线紫红素的部分 基因插入产麦迪霉素的放线菌中，构建的“工程菌” 产生了全新的抗生素。
我国新构建的生产丁胺卡那霉素的“工程菌”，就 是把酰化酶基因克隆到卡那霉素产生菌中获得的。新 的“工程菌” 生产的新抗生素毒副作用小，对耐卡那 霉素、庆大霉素致病菌临床疗效显著。
( ± )t h r e o
O H
O 2 N
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O H
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R e s o lu tio n
C H 2 O H C H 3 O H
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抗生素生产工艺系列
O 2 N
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生微 素生
物 合 成 抗
上游： 菌种保存、选育、孢子及种子制备 发酵——适宜的培养基 碳源 氮源 无机盐（微量元素） 前体
下游：提取 预处理 过滤 进一步提取
成品: 制剂工作
纯品 结晶干燥
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1、产生菌种
★菌种：来源于自然界，得到能产生抗生素的微生物， 经分离、选育和纯化后的物质；
Ⅱ:化学方法改造
抗生素生产工艺系列
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许多细菌逐渐出现了耐药性，已经证实某些耐 药因子位于细菌内的质粒上，质粒可以在细菌之 间转移，结果耐药菌日益增多，抗生素疗效就越 来越低。
现在已能使用克隆了酰化酶基因的“工程菌” （大肠杆菌）高效率的生产半合成抗生素。临床 现在使用的贵重特效药物先锋霉素（头孢菌素 类）、氨苄青霉素，就是这类半合成抗生素类药 物。国外已有几十种这类药物在实验室研制成功。
抗生素发酵生产工艺
抗生素发酵生产工艺1. 引言抗生素是一类具有抑制或杀死细菌生长的药物，广泛用于医疗领域。
而抗生素的生产则主要通过发酵过程来实现。
本文将介绍抗生素发酵生产的工艺流程及相关要点。
2. 抗生素发酵生产工艺流程抗生素的发酵生产流程一般包括以下几个关键步骤：2.1. 选材与接种抗生素发酵的起点是菌种的选取与接种。
通常选用的是具有产生目标抗生素能力的细菌或真菌菌种。
接种时应注意保持菌种的纯度，并选择合适的培养基进行预培养。
2.2. 发酵罐配置与预处理发酵罐是抗生素生产的核心设备之一，其配置应根据具体抗生素的特性和工艺要求进行选择。
常见的发酵罐包括摇床发酵罐和搅拌发酵罐。
在进一步发酵前，需要进行罐体消毒和培养基的预处理工作。
2.3. 发酵过程控制发酵过程中，需要对发酵罐中的培养基进行控制和调节，以满足微生物的生长和抗生素的产生需求。
常见的控制参数包括pH值、温度、氧气供应和搅拌速度等。
此外，还需监测微生物的生长和抗生素的产量。
2.4. 抗生素提取与纯化发酵结束后，需要进行抗生素的提取与纯化工作。
常见的提取方法包括有机溶剂法和固相萃取法。
提取后的抗生素需经过一系列工艺步骤，如浓缩、结晶和干燥等，以获得高纯度的抗生素产品。
3. 抗生素发酵生产工艺的关键要点3.1. 培养基配方和优化培养基的配方直接影响着菌种的生长和抗生素的产生。
在选择培养基成分时，需根据目标抗生素的特性和菌种的需求进行优化。
常见的成分包括碳源、氮源、无机盐和生长因子等。
3.2. 发酵过程参数的控制与调节发酵过程中的参数控制对于抗生素的产量和品质具有重要影响。
pH值、温度、氧气供应和搅拌速度是常见的控制参数，需要根据具体菌种和抗生素的特性进行合理的调节和控制。
3.3. 发酵罐的选择与配置发酵罐的选择与配置应根据抗生素的需求和工艺要求进行。
摇床发酵罐适用于部分产生低分子量抗生素的菌种，而搅拌发酵罐适用于大规模生产。
同时，罐体的材质、内部结构和附件设置也需要考虑。
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抗生素的作用机制
• 抑制细胞壁合成：青霉素、头孢菌素 • 影响细胞膜功能：多烯类抗生素 • 抑制病原菌蛋白质合成：四环素 • 抑制核酸合成：丝裂霉素C • 抑制生物能作用：抗霉素
抗生素生产工艺
我国抗生素工业的发展
• 我国1953年设计制造了4个5吨发酵罐，建立上 海第三制药厂，开始生产青霉素
• 大环内酯类：红霉素、麦迪加霉素，含有一个大环内 酯作配糖体，以苷键和1-3个分子的糖相连
• 四环类：四环素、土霉素，以四并苯为母核 • 多肽类：多粘菌素、杆菌肽，含有多种氨基酸，经肽
键缩合成线状、环状或带侧链的环状多肽
抗生素生产工艺
抗生素的作用
• 广谱抗生素：氨苄青霉素 • 抗革兰氏阳性菌抗生素：青霉素 • 抗革兰氏阴性菌抗生素：链霉素 • 抗真菌抗生素：制霉菌素 • 抗病毒抗生素：四环类抗生素 • 抗癌抗生素：阿霉素
抗生素生产工艺
无机盐和微量元素 • 同其他微生物
抗生素生产工艺
前体
• 菌体利用其构成抗生素分子中的一部分 而其本身没有显著改变的物质
• 一定条件下控制菌体合成抗生素的方向 并增加抗生素的产量
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发酵
目的是使微生物大量分泌抗生素 • 接种10% • 通气 • 搅拌 • 控制罐温 • 消泡 • 控制pH • 定时采样进行生化分析、镜检，测定菌体浓度、
物（糖、脂肪酸）结合
抗生素生产工艺
与青霉素合成相关的氨基酸
• 赖氨酸 • 半胱氨酸 • 缬氨酸
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抗生素生产的工艺过程
菌种 孢子制备 种子制备 发酵 发酵液预处理 提取及精制 成品包装
抗生素生产工艺
菌种
• 来源于自然界，获得能产生抗生素的微生物， 经分离、选育和纯化后即称为菌种
• 菌种的保藏：冷冻干燥、超低温冷冻、砂土管、 液体石蜡、斜面低温保藏
抗生素生产工艺
孢子制备
• 将保藏的处于休眠状态的孢子，接种至固体斜 面培养基，在一定温度下培养5-7或7日以上
• 进一步用扁瓶在固体培养基上扩大培养
抗生素生产工艺
种子制备
目的使孢子发芽、繁殖以获得足够数 量的菌丝，并接种到发酵罐中 • 摇瓶或直接将孢子接入种子罐逐级放大 培养 • 种子培养定时取样作无菌试验，观察菌 丝形态，测定种子液中发酵单位和进行 生化分析 • 种子级数
抗生素生产工艺
• 抗生素是青霉素、链霉素、红霉素等一类化学 物质的总称
• 是生物在生产活动过程中产生的，在低微浓度 下有选择性地抑制或杀灭其他种生物机能的有 机物质，具有抗菌、抗肿瘤、杀虫除草、抑制 生物体中某些酶类的作用，有些还具有某些药 理活性，如强力霉素——镇咳；新霉素——降 胆固醇
抗生素生产工艺
残糖量、抗生素含量等
抗生素生产工艺
发酵液的过滤和预处理
• 分离菌丝、去除杂质 • 预处理：去除高价无机离子和蛋白质 • 过滤：去除固形物及菌体
抗生素生产工艺
发酵液的预处理
• 草酸及磷酸去除高价离子钙、镁，还能 促使蛋白质凝固
使用剂量不足，达不到抑菌能力，使用剂量过高， 会产生毒副作用，且引起病原菌的耐药性。
故常用效价单位作为衡量抗生素的一尺度。
• 一个青霉素效价单位——在50ml肉汤培养基中 完全抑制金黄色葡萄球菌标准菌株发育的最小 青霉素剂量
• 一个链霉素效价单位——1ml肉汤培养基中完 全抑制E.Coli标准菌株发育的最小链霉素剂量
抗生素的生产方法
生产主要采用微生物发酵法，属于次 级代谢产物，少数如氯霉素、磷霉素亦 可用化学合成法生产
抗生素生产工艺
半合成抗生素
将生物合成法制得的抗生素用化学或生化 方法引入特定的功能基团进行分子结构改造而 制成各种衍生物 • 增强抗菌力 • 扩大抗菌谱 • 对耐药菌有效 • 便于口服 • 减低毒副作用 • 改善药理性质、提高生物有效性
抗生素生产工艺
抗生素的生物来源
• 放线菌：链霉菌、诺卡氏菌属、小单孢菌属 • 真菌：青霉菌属、头孢菌属、担子菌 • 细菌：多粘杆菌、枯草杆菌、芽孢杆菌 • 植物或动物：蒜蒜素；动物脏器鱼素
抗生素生产工艺
抗生素化学结构的分类
• -内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类，包含一个四元 内酰胺环
• 氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素，既含有氨基糖苷， 也含有氨基环醇
抗生素生产工艺
抗生素的应用
• 医用抗生素，青霉素钾、钠等可控制金 黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等引起的严 重感染（败血症、肺炎、脑膜炎等）， 半合成青霉素和头孢菌素用于对付耐药 性金黄色葡萄球菌，链霉素——抗G-和 结核杆菌
• 农用抗生素，作用强、剂量小，且不易 引起环境污染
抗生素生产工艺
抗生素剂量表示法
• 1957年建立华北制药厂 • 经40多年来发展，国外有的基本抗生素品种我
国都有生产，并已研制出国外没有的抗生素— —创新霉素等 • 截止1996年上半年，总计127个品种生产，总 产量近几年3万吨，约占世界抗生素产量的1/4。 • 农用抗生素研究生产也获得了可喜的成绩，灭 瘟素、春日霉素和有效霉素等。
抗生素生产工艺
培养基的配制
• 碳源 • 氮源 • 无机盐类 • 前体
抗生素生产工艺
碳源
• 供给菌种生命活动所需能量，构成菌体 细胞及代谢产物
• 参与抗生素的生物合成 • 常用碳源：淀粉、葡萄糖及油脂
抗生素生产工艺氮源Fra bibliotek• 构成菌体细胞物质和含氮代谢物 • 参与含氮抗生素合成 • 有机氮源 • 无机氮源
• 将养分吸收到细胞内，并把它转化为主 干代谢途径的中间体
• 经过初级代谢途径的几步以后歧向专门 抗生素合成的途径
抗生素生产工艺
与抗生素合成有关的初级代谢
• 脂肪酸代谢 • 氨基酸代谢 • 糖代谢 • 嘌呤和嘧啶代谢 • 芳香族化合物的生物合成 • 从C1库来的甲基
抗生素生产工艺
抗生素的组成
许多抗生素利用氨基酸作为建材 • 有些抗生素纯粹以氨基酸为组份 • 一些抗生素既有氨基酸，又与其他代谢
• 一个制霉霉素效价单位——1ml肉汤培养基中 完全抑制某种酵母标准菌株发育的最小制霉霉 素剂量
抗生素生产工艺
抗生素-次级代谢产物
• 抗生素是最典型、最著名的次级代谢产 物
• 次级代谢产物又叫做分化代谢物，是在 分批培养的分化期（生产期）形成的， 只在产生菌的比生长速率降低时才合成
抗生素生产工艺
抗生素的生物合成