第七章 半合成抗生素生产工艺
简述半合成青霉素和头孢菌素的一般合成方法。
简述半合成青霉素和头孢菌素的一般合成方法。
半合成青霉素和头孢菌素的合成方法，其实说起来还挺有意思的，简直像是化学界的“厨房秀”。
想象一下，化学家们就像厨师一样，把各种原料一股脑儿地倒进锅里，搅拌得热火朝天。
青霉素的合成过程，最开始是从青霉菌里提取的，大家都知道，青霉素是抗生素界的“老大”，拯救了无数生命。
提取的第一步，就是把青霉菌培养起来，像养小宠物一样，给它们提供温暖、湿润的环境，喂点养分。
然后，青霉菌会慢慢分泌出青霉素，这时候就得把它提取出来了。
提取出来的青霉素其实是一种基本结构，后面还得做点儿“加工”。
这时候就要用到化学反应了。
比如说，先把青霉素和一些化学试剂混合，就像是往锅里加调料，调出不同的风味。
通过这种“半合成”的方式，科学家们可以合成出很多不同种类的青霉素，比如说阿莫西林、氨苄青霉素等等。
这些青霉素在医疗上可是大显身手，打击细菌无敌手。
像我们身边的小感冒，大多数情况下，医生开出来的药里，都有青霉素的身影。
说到头孢菌素，那可真是个“大人物”。
它最早也是从一种真菌中提取的，跟青霉素有些相似。
不过，头孢菌素的结构要复杂得多，合成过程也就相对复杂。
先得从头孢菌素的原料开始说起，得把合适的真菌培养好，然后提取出头孢素，这就像从鸡蛋里孵出小鸡。
接下来就得把这个头孢素“改装”成我们需要的头孢菌素。
科学家们通常会利用不同的化学反应，把头孢素上的一些基团换掉，这样就能制造出各式各样的头孢菌素。
再说说头孢菌素的“个性化”合成。
科学家们会根据不同的需求，比如对抗特定的细菌，调配不同的化学物质，就像调酒师调制鸡尾酒，细腻又讲究。
通过一系列的反应，合成出来的头孢菌素，能在临床上派上大用场，甚至对抗一些耐药性细菌。
这在药物开发中，简直是逆风翻盘的英雄事迹。
而在这个过程中，科学家们可是要面临各种挑战。
就像在厨房里做饭时，有时火候掌握不好，调料加多了，那可就变成“失败之作”。
在合成药物的过程中，控制反应条件、时间、温度等，都是关键。
半合成抗生素生产路线
向醚化液中加入甲醇和水，于-10 ℃水解5min，加浓氨水调pH3.5~3.6 ，搅拌30min，放置结晶1h，甩滤、洗涤、干燥得到7-ACA。
7-ACA化工工艺流程
酶水解法难度较大，应用困难；化学裂解法虽操作复杂， 生产设备要求高，“三废”处理工作量大，但其生产工艺 比较稳定成熟，收率也能达到较高水平，因此应用广泛。
化工合成：
7-ACA化学合成：
酯化 氯化 醚化 水解
将头孢菌素C、二氯甲烷、三乙胺、二甲苯胺投入反应罐，然后缓缓加 入三甲基氯硅烷，投料比 (1:10.52:0.5:2.32:2.9)，25~30 ℃反应1h， 得到酯化液。
将酯化液降温到-35 ℃，缓缓加入二甲苯胺、五氯化磷(1:1.35:1.3) ， 控制反应温度-30℃，反应1.5h得到氯化液。
CO2H O
头孢匹林 (Cephapirin) 头孢噻吩( Cefalothin)
ON O
O CH3
头孢乙腈(COC2HefacOetrile)
半合成抗生素生产路线
第二代头孢菌素结构:
HO H H H
N
S
H3CON H H H
N
S
O O
N
S NN
O
CO2H
NN
CH2SO3H
O O
N
O NH2
CO2H O
菌活性。 3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学
的性质。
半合成抗生素生产路线
头孢类抗生素的中间体（原料）： 7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA)，是头孢菌素中最常用的母
核，目前正在生产的头孢菌素总数在50种以上，临床常用 的头孢品种也在30个以上。结构式：
半合成青霉素与头孢菌素
半合成青霉素与头孢菌素13.1 概述1929年以后，抗生素作为新型抗菌药物相继问世，并以其强烈的杀菌能力而备受青睐，但由于长期大量使用，细菌的耐药性日益增强，同时也因一些抗生素有抗菌谱窄或毒副作用大等缺点，临床应用也受到一定限制。
因此，必须对原有抗生素的化学结构进行改造，以使其增加疗效，减少毒副作用。
本章主要介绍一些半合成青霉素和半合成头孢菌素的合成工艺。
所谓半合成抗生素是指用化学或生物化学等方法改变已知抗生素的化学结构或引入特定的功能基团后，所获得的具有某种优越性能的新抗生素品种或其衍生物。
对抗生素的化学改造主要有以下几个方面：增强抗菌力，扩大抗菌谱，对耐药菌有效，便于吸收和口服，降低毒性和副作用，改善药理性质，提高生物利用度。
其中前三点最重要，尤其第三点寻找对耐药菌有效的化合物是今后的主要改造方向。
13.2 半合成青霉素的制备半合成青霉素是以青霉素发酵液中分离得到的6-氨基青霉烷酸为基础，用化学或生物化学等方法将各种类型的侧链与6-氨基青霉烷酸缩合，制成的具有耐酸、耐酶或广谱性质的一类抗生素。
13.2.1 6-氨基青霉烷酸的合成6-氨基青霉烷酸(6-AminoPenicillanic Acid，6-APA)的化学结构为：6-APA在水中加HCl调pH至3.7~4.0析出白色结晶，熔点208~209℃，等电点4.3，微溶于水，难溶于有机溶剂，遇碱分解，对酸稳定。
无抑茵作用，但与各种侧链缩合可得各种半合成抗生素，成为青霉素类抗生素的母核。
6-APA的制备方法有酶解法和化学裂解法两种，本节主要讨论化学裂解法。
(1) 工艺原理由青霉素G钾盐经氯化、醚化和水解制得。
(2) 工艺过程①缩合配料比：青霉素G钾盐:乙酸乙酯:五氧化二磷:二甲苯胺:三氯化磷=1:3.83: 0.025:0.768:0.277(wt)。
将青霉素的G钾盐的乙酸乙酯溶液冷至-5℃，加入二甲苯胺和五氧化二磷，再降温至-40℃，加三氯化磷，冷至-30℃，反应保温30min。
简述抗生素工业生产工艺流程
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庆大霉素的生产工艺
庆大霉素的生产工艺庆大霉素是由青霉素G经过氧化和乳酸酯化反应得到的一种半合成抗生素。
以下是庆大霉素的生产工艺。
1. 培养产菌：首先选取青霉素G生产菌属青霉菌，如Penicillium chrysogenum，进行菌种的筛选和培养。
培养条件包括温度、pH值、培养基成分等。
青霉素G的合成主要发生在青霉菌的菌丝体中。
2. 发酵培养：将选定的青霉菌菌种接种到发酵罐中，培养菌丝体。
发酵条件一般为温度28-30℃，pH值为6.8-7.2，通入适量空气，维持适当的通气和搅拌速度，提供充足的营养物质供菌体生长和产生青霉素G。
3. 提取和精制：发酵液中含有青霉素G及其他有机物，需要进行提取和精制。
提取通常采用有机溶剂如酒精、乙酸乙酯等，将发酵液和有机溶剂进行充分萃取。
精制步骤包括过滤、蒸馏、结晶等。
4. 氧化反应：经过提取和精制后得到的青霉素G需要进行氧化反应。
氧化反应通常采用过氧化苄基氯化钡或过氧化酯类试剂进行。
该反应将青霉素G的侧链进行氧化，生成青霉素G 酸。
5. 乳酸酯化反应：青霉素G酸难以吸收，需要将其转化为易吸收的酯类物质。
乳酸酯化反应是将青霉素G酸与乳酸进行酯化反应，生成乳酸庆大霉素。
这一步骤一般在碱性条件下进行。
6. 结晶和干燥：将乳酸庆大霉素溶液进行结晶和干燥，得到庆大霉素的结晶体。
庆大霉素结晶后，通常需要进行干燥处理，得到干燥的庆大霉素产品。
7. 包装和贮存：将干燥的庆大霉素产品进行包装和贮存，通常采用密封的铝箔袋或玻璃瓶进行包装，避免产品受潮和污染。
庆大霉素的生产工艺简单明了，通过菌种培养、发酵、提取和精制、氧化反应、乳酸酯化反应、结晶和干燥等步骤，最终得到高纯度的庆大霉素产品。
这种半合成抗生素具有广谱抗菌活性，对多种细菌感染都有一定的疗效，对临床上的疾病治疗具有重要的意义。
第7章 氨基糖苷类抗生素
四、链霉素的提取和精制
3、精制
目的：除去与链霉素性质相近的一些毒性较大的阳离子杂
质，如链霉胍、二链霉胺、杂质1号等。 方法：1、采用高交联度树脂→除去小分子 2、浓缩和活性炭脱色精制： 精制液
H2SO4或NaOH 调节pH4.0~4.5 无菌过滤 活性炭 脱色 35℃下 H2SO4调节pH2.5 活性炭
1、斜面孢子培养
砂土管→原始斜面→子斜面 葡萄糖 培养基
蛋白胨→最关键的原料 豌豆浸汁 pH中性或偏酸性
菌落形态：白色丰满的梅花形或馒头形
链霉素的发酵工艺及控制要点 2、摇瓶种子培养
链霉素发酵经常使用摇瓶种子来接种种子罐。
黄豆饼粉 葡萄糖→菌种的氨氮代谢和菌丝粘度 硫酸铵 碳酸钙
培养基
3、种子罐扩大培养
氮源：
硫酸铵←pH值较高
氨水←氨基氮和pH都较低
四、链霉素的提取和精制
链霉素的提取，目前均采用离子交换法。 过程一般包括：
发酵液的过滤→预处理→吸附→洗脱→精制→干燥
以硫酸链霉素为例：
发酵液
过滤
原液
吸附
饱和树脂
洗脱
洗脱液
脱色、中和、精制
无菌过滤、干燥
脱色、浓缩
粉针剂 水针剂
无菌过滤
成品浓缩液
精制液
氨基糖
苷键
氨基环醇
分
根据来源： 来自链霉菌属
类
链霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素 大观霉素 庆大霉素、西索米星 小诺米星、福提米星
天然氨基糖苷类
来自小单胞菌属
半合成氨基糖苷类
阿米卡星、奈替米星 异帕卡星、阿贝卡星
根据氨基环醇与氨基糖的种类与结合方式：
H2N HN NH OH O O CH3 链霉素 OHC O OH H O OH H N HN
第七章 半合成抗生素生产工艺1
H H H N S N O OH
R O
H H H S N N O
O OH 3-Hydroxycephalosporin
O O Cephalosporin Lactone
(二)、半合成头孢菌素的分类和其结构特征
H2N O O OH O H H N S O CH3 O O 7-ADCA H2N H H N S CH3 OH
分类
第一代
抗菌谱
窄，与PG相似 PG相似 2、 G+ > 2、3 代 G- 差 比一代广 1代 G+ < = 1代 >1代 <2代 G- >1代，<2代 部分对厌氧菌有效 对绿脓杆菌无效 更广 1、 G+ < 1、2代 1、 G - > 1 、2 代 对绿脓杆菌、 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效 G+作用增强 G+作用增强 G- >3 代 对绿脓杆菌、 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效
第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐ß-内酰胺酶， 第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐ß 内酰胺酶， 主要由于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳 性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。 性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。
第二代头孢菌素
HO H H H S N O O CO2H N S N N N CH2SO3H N H3CON H H H N Sห้องสมุดไป่ตู้O O CO2H O N O NH2 HO NH2 H H H S N N O CO2H O CH3 O
第三代头孢菌素
N OCH3 N H 2N S O COHN H H S N HN CH2OCOCH3 COOH HN S O N OCH3 COHN H H S N H COOH
第七章 头孢氨苄的生产工艺
重排物
7-ADCA酯PTS盐 头孢氨苄
亚胺醚 7-ADCA酯
2021/8/6
43
2021/8/6
16
头孢氨苄理化性质
❖ 白色或乳黄色结晶性粉末，微臭； ❖ 水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶； ❖ 在固态及干燥状态下比较稳定，遇热、强
酸、强碱和紫外线均易分解； ❖ pH3.5～5.5，其水溶液在pH8.5以下较稳
定，但在pH9以上则迅速被破坏。
2021/8/6
17
7.2 酶酰化和苯甘氨酸无水酰 化工艺
酯化液
吡啶
青霉素G钾
2021/8/6
27
2、氧化
青霉烷酸三氯乙酯
MeCOOOH +H2O2 <20℃，2h
2021/8/6
S-氧化物
28
工艺
过氧乙酸和双氧水
酯化液
0℃滴加
反应罐
<20℃, 2h
S-氧化物
2021/8/6
29
3、开环重排
“S-C”断键
分子内亲核加成
次磺酸衍生物
2021/8/6
30
头孢氨苄
2021/8/6
41
酰化物
工艺
甲酸
锌粉
反应罐
低于50℃ 30min
冷却 浓缩 过滤 加水
氨水
乙腈
乙醇精制
结晶
头孢氨苄
2021/8/6
42
生产工艺流程
重
醚
酯氧 化化
排 氯化 成酰 水
扩 化水盐化 解
环
解
结晶过滤干燥
氯亚胺物
结晶过滤干燥
过滤结晶离心
原料
结晶过滤干燥
S-氧化物
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O
苯乙酰7-ADCA酯
N
CH3
COOCH2CCl3
26
（3）重排扩环
工艺过程
乙酸丁酯 S-氧化物
反应罐 吡啶
回流搅拌3h
磷酸
减压浓缩
黄色结晶
冷却 过滤 洗涤 干燥
重排物
27
（4）氯化
工艺原理
H2COCHN N
O
苯乙酰7-ADCA酯
S
CH3 PCl5, C2H4Cl2, N -5℃, 2h
COOCH2CCl3
(1)
二缩合物
17
苯甘氨酸无水酰化法
Me
H
S
( 1 ) + Me Si N
N
CH3
Me O
7-ADCA二硅烷基化物 COOSi(Me)3
H2N
CHCOHN
O
HCl
H2O
S
N
CH3
COOH
18
苯甘氨酰氯与７-ADCA缩合路线的生产工艺
➢ 原理 以青霉素G（青霉素V）钾为原料，通过扩环重排， 裂解为7-ADCA，再与D-(-)苯甘氨酸酰氯缩合。 ➢ 工艺过程
N
CH3
O
COOCH2CCl3
30
（5）醚化水解
工艺原理
OMe
S H2CC=N
N
CH3
O
亚胺醚
COOCH2CCl3
H2O H2N
R.T.30min
水解
N O
7-ADCA酯
S CH3
COOCH2CCl3
31
（5）醚化水解
工艺过程
氯亚胺物
加甲醇
加水
-15℃ -10℃反应1.5h 室温水解30min
4%氢氧化钠 pH6.5～7.0
NH2
MeOH
苯甘氨酸
CHCOONa NH2
苯甘氨酸钠盐
CH3COCH2COOMe
乙酰乙酸甲酯
CHCOOH NH H3C C=CHCOOMe
缩合产物
16
苯甘氨酸无水酰化法
CHCOOH NH
缩合产物
H3C C=CHCOOMe
H3CN O
ClCOOEt, CH2Cl2
氯甲酸乙酯
CHCOOCOOEt NH H3C C=CHCOOMe
工艺过程
过氧乙酸和双氧水
酯化液
0℃滴加
氧化罐
低于20℃ 加水静置 2h 过滤 干燥
S-氧化物
23
（3）重排扩环
工艺原理
“S-C”键断裂
O
H
H2COCHN
S
CH2 MeCOOBu, H3PO4
N
CH3
1h
N
O
S-氧化物
COOCH2CCl3
磷酸
分子内亲核加成
OH
H2COCHN
S CH2
次磺酸衍生物
N
CH3
分取有机层 浓缩
7-ADCA酯
32
（6）成盐
工艺原理
H2N N
O
7-ADCA酯
H2N
O
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
S
PTS
CH3
COOCH2CCl3
对甲苯磺酸
S N
. H3C
CH3
SO3H
COOCH2CCl3 7-ADCA酯PTS盐
33
（6）成盐
工艺过程
对甲苯磺酸
过滤 洗涤
7-ADCA酯
结晶
干燥 7-ADCA酯PTS盐
34
第七章 半合成抗生素生产工艺
7.1 概述 7.2 头孢菌素类的生产工艺路线 7.3 头孢氨苄的生产工艺
1
7.1 概 述
H R2 7
8
O
S
65 4
N1 2 3
R1
COOH
头孢菌素基本结构
2
7.1 概 述
I：头孢氨苄
3
7.1 概 述
II：头孢呋辛
4
7.1 概 述
III：头孢他啶
5
7.1 概 述
苯甘氨酰氯盐酸盐
37
（8）水解
工艺原理
NH2 CHCOHN
O
头孢酯酰化物
头孢氨苄
S N
HCOOH, Zn, MeCN, EtOH CH3 50℃, 30min, pH3～3.5
COOCH2CCl3
甲酸、锌粉
NH2 CHCOHN
O
S N
. H2O CH3
COOH
38
（8）水解
工艺过程
酰化物
甲酸
锌粉
磺酸的作用？ 7-3 苯甘氨酸无水酰化法与苯甘氨酰氯与7-
ADCA缩合法有什么不同？
41
IV：头孢噻利
6
7.2 头孢菌素类的生产工艺路线
➢ 化学酰化法 ➢ 微生物酰化法
（1）7位的酰化 （2）3位的取代
➢ 青霉素扩环法
7
R2
8
O
S
6
5 4
13
N2
R1
COOH
7
化学酰化法
7位的酰化
羧酸（或酰氯、酸酐）与 7-ACA 或 7-ADCA 反
应进行酰化。
S
H2N
N O
CH2OCOCH3
COOH
五氯化磷
氯亚胺物
Cl H2CC=N
O
S
N
CH3
COOCH2CCl3
28
（4）氯化
工艺过程
五氯化磷
溶入
重排物
-5℃反应2h
二氯乙烷
冷却至-10℃
吡啶
氯亚胺物
29
（5）醚化水解
工艺原理
Cl H2CC=N
O
氯亚胺物
亚胺醚
S
MeOH
N
CH3
COOCH2CCl3
-10℃, 1.5h
甲醇
OMe
S H2CC=N
H2N O
S
N
CH2SR
COOH
10
7.３ 头孢氨苄的生产工艺
（一）头孢氨苄简介 （二）工艺路线的选择 （三）苯甘氨酰氯与７-ADCA
缩合路线的生产工艺
11
头孢氨苄
简介
NH2 CHCOHN
O
S N
. H2O
CH3
COOH
先锋IV号，头孢力新
12
头孢氨苄
工艺路线的选择
➢ 微生物酶酰化法 ➢ 苯甘氨酸无水酰化法 ➢ 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合法
重
醚
酯氧排氯 化 成 酰水
化
化
扩 环
化
水 解
盐
化解
19
（1）酯化
工艺原理
H2COCHN
S N
CH3 CH3
,CCl3CH2OH, Me2CO, POCl3
N
O
COOK
10℃, 1h
青霉素G钾
三氯乙醇、三氯氧化磷
H2COCHN
S
CH3
CH3 N
O
青霉烷酸三氯乙酯
COOCH2CCl3
20
（1）酯化
工艺过程
丙酮
三氯乙醇
搅拌
10℃滴加
1h
三氯氧磷
反应罐
酯化液
搅拌
吡啶
青霉素G钾
21
（2）氧化
工艺原理
H2COCHN O
S N
CH3 CH3
MeCOOOH, H2O2 <20℃
COOCH2CCl3
青霉烷酸三氯乙酯
过氧乙酸、双氧水
S-氧化物
H2COCHN O
O
H
S
CH2
CH3 N
COOCH2CCl3
22
（2）氧化
反应罐
不超过50℃ 反应30min
冷至室 温过滤
洗涤合并 滤洗液
浓缩,加水 加乙腈
加氨水调 pH3～3.5
乙醇精制
结晶
头孢氨苄
39
（1）
（2）
青霉烷酸三氯乙酯
（3）
（6）
7-ADCA酯
头
孢
苯乙酰7-ADCA酯
氨
苄
的
（5）
生
（4）
产
氯亚胺物
工
艺
流
（7）
程
（8）
头孢酯酰化物
40
思考题
7-1 半合成头孢菌素主要结构改造的位置？ 7-2 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合法中加入对甲苯
O
COOCH2CCl3
24
（3）重排扩环
工艺原理
H2COCHN O
次磺酸衍生物
重排
OH
S CH2
N
CH3
COOCH2CCl3 OH
H2COCHN O
+S
_
N
CH3
H COOCH2CCl3
25
（3）重排扩环
工艺原理
H2COCHN
O
次磺酸衍生物
OH +S
_
N
CH3
H COOCH2CCl3
-H2O
S H2COCHN
7-氨基头孢烷酸(7-ACA)
8
化学酰化法
7位的酰化
H2N O
S
N
CH3
COOH
7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸 (7-ADCA)
9
化学酰化法
3位的取代
以亲核基取代7-ACA上的乙酰氧基。 以吡啶或其类似物及含杂环的硫醇等亲核基取代 反应制得的头孢菌素较有实用价值。
RCOHN O
S
N
CH2 N
COOH
13
微生物酶酰化法