长春碱类
长春花碱
来源
• 提取分离—超临界萃取法
• 研究较少，最初研究表明在压力8～20MPa、提取温度 40℃下的萃取效果不佳，此条件下N2O萃取效果比CO2 稍好。
• Choi等研究发现，用二氧碳-甲醇-三乙胺以80∶18∶2的 比例能有效提取长春花全草中的长春碱，超临界萃取 中使用三乙胺等碱性改性剂后提取率大大提高。
• 制备型TLC法、制备型HPLC法和CPC(离心逆流 色谱)法：分离量小、成本较高，不适合工业 生产
来源
• 化学合成（结构修饰） • 长春碱和长春新碱虽广泛
的用于治疗恶性肿瘤及白 血病，但治疗毒性大，限 制了其临床应用，人们开 始寻找更高活性、更广抗 瘤谱和更低毒性的结构类 似物。 • 以长春碱（左图化合物1） 为原料，通过半合成得到 长春碱酰胺（左图化合物 3）、去甲长春碱（化合 物4）、长春氟宁（化合 物5）等
乳 腺 癌 ， 睾 强于长春 一般较轻，骨髓抑制（导致
丸 上
癌 皮
细，胞卵癌巢，新碱
血小板、红细胞及白细胞数 目的减少） ，气短， 便秘
非小细胞性
或腹泻，脱发，手、足麻木，
肺癌
机体免疫力下降
长春氟宁 2009年
淋 巴 瘤 ， 非 强于长春 相对其他长春碱类的药物毒
小 细 胞 肺 癌 瑞宾
性较小
性质
长春碱酰 1980年 胺（长春 地辛）
急 性 淋 巴 细 1.5
胞，白血病， 肺癌，乳腺 癌，慢性髓
毛发脱落，皮疹，恶心、呕 吐，便秘，胃痉挛疼痛，下 颌疼痛，静脉炎症，血细胞 计数减少，
细胞白血病， 结肠直肠癌
•血小板计数减少（血小板 减少症）
去甲长春 1974 年 花碱（长 (1989年) 春瑞宾）
长春新碱说明书
长春新碱说明书
【别名】醛基长春碱;新长春碱硫酸盐 ,安可平,新长春碱,长春醛碱,长春新碱
【外文名】Vincristine ,VCR, NSC-67574, Oncovin
【适应症】
1.对各类型的急性白血病均有效，尤其是急性淋巴细胞白血病疗效突出，般作缓解诱导剂使用
2.对恶性淋巴瘤疗效也较好，但对何杰金病不如长春碱。
3.绒毛膜上皮癌、乳腺癌、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、尤文瘤、脑瘤、平滑肌肉瘤及宫颈癌等均有一定疗效。
【用量用法】
1.静脉给药：成人每平方米体表面积１．４ｍｇ（一般１～２ｍｇ），儿童每千克体重７５μｇ，每周１次静注或冲入。
也可由较小剂量开始逐渐加量，或将１周剂量分为２次注射。
2.胸腹腔内注射：每次１～３ｍｇ，用等渗盐水２０～３０ｍｌ稀释后注入。
【注意事项】
1.与长春碱相近，但对神经系统毒性较突出，在用药６～３周出现，有的病人可有运动障碍，骨髓抑制和胃肠道反应较轻，亦有局部*** 作用如药液外漏可引起局部组织坏死。
2.除周围神经失调外，尚能发生植物性神经受累，便秘、腹痛常发生，*** 和泻药治疗有效。
3.本品能促进抗利尿激素的释放（低血钠症很少见），可增加肝脏毒性。
【规格】针剂硫酸长春新碱：每支０．５ｍｇ、１ｍｇ。
长春碱
【药物名称】Vinblastine sulfate, 29060-LE, NSC-49842, Velbe, Velsar, Velban 【化学名】Vincaleukoblastine sulfate【CAS登记号】143-67-9, 865-21-4 (free base)【结构式】【分子式】C46-H58-N4-O9.H2-O4-S【分子量】909.061【原研厂家】Janssen (Originator), Lilly (Licensee) 【作用类别】ONCOLYTIC DRUGS, Vinca Alkaloids 【研发状态】Launched【合成情况】〖来源〗J Am Chem Soc〖合成路线〗Preparation of vinblastine, vincristine, and leurosidine, antitumor alkaloids from Catharanthus spp. (Apocynaceae)〖合成方法〗The indole alkaloid catharanthine (I) is treated with m-chloroperbenzoic acid to provide the N-oxide (II). Condensation of (II) with the alkaloid vindoline (III) under Polonovski reaction conditions leads to the bis-indole adduct (IV), which is further reduced to the tetrahydropyridine compound (V). Catalytic hydrogenation of tetrahydropyridine (V) furnishes (VI). This is then oxidized to the N-oxide (VII) (3). 〖作者〗Mangeney, P.; Andriamialisoa, R.Z.; Langlois, N.; Langlois, Y.; Potier, P.〖参考〗Mangeney, P.; Andriamialisoa, R.Z.; Langlois, N.; Langlois, Y.; Potier, P.; Preparation of vinblastine, vincristine, and leurosidine, antitumor alkaloids from Catharanthus spp. (Apocynaceae). J Am Chem Soc 1979, 101, 8, 2243〖出处〗J Am Chem Soc1979,101,(8):2243〖备注〗J Am Chem Soc 〖合成路线〗〖标题〗Preparation of vinblastine, vincristine, and leurosidine, antitumor alkaloids from Catharanthus spp. (Apocynaceae)〖合成方法〗N-Oxide (VII) is subjected to a new Polonovski rearrangement, leading to enamine (VIII). Exposure of (VIII) to thallium triacetate gives rise to the iminium salt (IX), which undergoes further reduction and acetate ester hydrolysis in the presence of NaBH4 to yield the desired compound (3).〖作者〗Mangeney, P.; Andriamialisoa, R.Z.; Langlois, N.; Langlois, Y.; Potier, P.〖参考〗Mangeney, P.; Andriamialisoa, R.Z.; Langlois, N.; Langlois, Y.; Potier, P.; Preparation of vinblastine, vincristine, and leurosidine, antitumor alkaloids from Catharanthus spp. (Apocynaceae). J Am Chem Soc 1979, 101, 8, 2243〖出处〗J Am Chem Soc1979,101,(8):2243〖备注〗〖来源〗Heterocycles 〖合成路线〗〖标题〗A highly efficient and commercially important synthesis of the antitumor Catharantus alkaloids vinblastine and leurosidine from catharanthine and vindoline〖合成方法〗In a similar procedure, coupling of catharanthine-N-oxide (I) with vindoline (II) under Polonovski reaction conditions leads to the iminium salt (III). This is subsequently converted into the desired enamine (IV) employing NADH as the reducing reagent. Aeration of enamine (IV) in the presence of FeCl3, followed by reductive work up leads to the title compound (4).〖作者〗Kutney, J.P.; Choi, L.S.L.; Nakano, J.; Tsukamoto, H.; McHugh, M.; Boulet, C.A. 〖参考〗Kutney, J.P.; Choi, L.S.L.; Nakano, J.; Tsukamoto, H.; McHugh, M.; Boulet, C.A.;A highly efficient and commercially important synthesis of the antitumor Catharantus alkaloids vinblastine and leurosidine from catharanthine and vindoline. Heterocycles 1988䟀:䞠: 篍끈5䁀:〖出处〗Heterocycles1988,27,(8):1845 〖备注〗〖来源〗J Org Chem〖合成路线〗〖标题〗Enantioselective syntheses of vinblastine, leurosidine, vincovaline, and20'-epi-vincovaline〖合成方法〗In an alternative synthesis, which does not utilize the alkaloid catharanthine, Sharpless asymmetric epoxidation of 2-ethyl-2-propenol (I) in the presence of ( )-diethyl tartrate provides (R)-2-ethyl-2,3-epoxypropanol (II). Subsequent addition of allylmagnesium chloride (III) to epoxide (II) leads to diol (IV), which is further protected as the corresponding acetonide (V) with 2,2 dimethoxypropane and p-TsOH. Ozonolysis of the terminal olefin (V) gives rise to aldehyde (VI). Condensation of aldehyde (VI) with the indoloazapine (VII) furnishes the bridged azepine (VIII) as a diastereomeric mixture. Without isolation, this mixture of amines is N-alkylated with benzyl bromide, and the resultant ammonium salts (IX) are subjected to rearrangement in boiling MeOH in the presence of Et3N to provide an equimolecular mixture of the tetracyclic diastereoisomers (X) and (XI) (5).〖作者〗Kuehne, M.E.; Matson, P.A..; Bornmann, W.G.〖参考〗Kuehne, M.E.; Matson, P.A..; Bornmann, W.G.; Enantioselective syntheses of vinblastine, leurosidine, vincovaline, and 20'-epi-vincovaline. J Org Chem 1991, 56, 2, 513〖出处〗J Org Chem1991,56,(2):513〖备注〗〖来源〗J Org Chem〖合成路线〗〖标题〗Enantioselective syntheses of vinblastine, leurosidine, vincovaline, and20'-epi-vincovaline〖合成方法〗Acidic hydrolysis of the mixture of diastereoisomeric acetonides (X) and (XI) leads to the respective diols, which are then separated by flash chromatography. After selective tosylation of the primary hydroxyl group of isomer (XII) withp-toluenesulfonic anhydride, the remaining tertiary hydroxyl is protected by silylation with trimethylsilyl triflate to furnish (XIII). Chlorination of (XIII) withtert-butyl hypochlorite leads to (XIV), which is then coupled to vindoline (XV) in the presence of AgBF4 to afford the bis-indolyl derivative (XVI) (5).〖作者〗Kuehne, M.E.; Matson, P.A..; Bornmann, W.G.〖参考〗Kuehne, M.E.; Matson, P.A..; Bornmann, W.G.; Enantioselective syntheses of vinblastine, leurosidine, vincovaline, and 20'-epi-vincovaline. J Org Chem 1991, 56, 2, 513〖出处〗J Org Chem1991,56,(2):513 〖备注〗〖来源〗J Org Chem〖合成路线〗〖标题〗Enantioselective syntheses of vinblastine, leurosidine, vincovaline, and20'-epi-vincovaline〖合成方法〗Reductive opening of (XVI) with KBH4 in AcOH produces the indoloazonine system (XVII). Intramolecular cyclization of the amino tosylate (XVII) in refluxing MeOH leads to the quaternary salt (XVIII). The N-benzyl group of (XVIII) is then removed by hydrogenolysis over Pd/C to give the silyl ether of vinblastine (XIX). The trimethylsilyl group of (XIX) is finally removed with tetrabutylammonium fluoride to furnish the target compound (5).〖作者〗Kuehne, M.E.; Matson, P.A..; Bornmann, W.G.〖参考〗Kuehne, M.E.; Matson, P.A..; Bornmann, W.G.; Enantioselective syntheses of vinblastine, leurosidine, vincovaline, and 20'-epi-vincovaline. J Org Chem 1991, 56, 2, 513〖出处〗J Org Chem1991,56,(2):513〖备注〗〖来源〗J Org Chem 〖合成路线〗An alternative enantioselective generation of intermediates in the total synthesis of vinblastine: Enantioselection in secodine-type reactions induced byalpha-ferrocenylethyl N-substituents〖合成方法〗In an improved method for the preparation of intermediate (XI), indolodiazepine (I) is condensed with the chiral ferrocenylethyl acetate (II) to produce the N-alkylated compound (III) as an inseparable mixture of diastereoisomers. Subsequent condensation of (III) with aldehyde (IV) and rearrangement in refluxing benzene gives rise to the tetracyclic compound (V) as a single diastereoisomer. Acetolysis of (V) provides amine (VI) along with minor amounts of a partly epimerized compound, which can be removed by chromatography. Then, alkylation of (VI) with benzyl bromide yields the key synthetic intermediate (XI) (6).〖作者〗Kuehne, M.E.; Bandarage, U.K.〖参考〗Kuehne, M.E.; Bandarage, U.K.; An alternative enantioselective generation of intermediates in the total synthesis of vinblastine: Enantioselection insecodine-type reactions induced by alpha-ferrocenylethyl N-substituents. J Org Chem 1996, 61, 3, 1175J Org Chem1996,61,(3):1175 〖备注〗〖来源〗J Am Chem Soc〖合成路线〗Nonoxidative coupling methodology for the synthesis of the antitumor bisindole alkaloid vinblastine and a lower-half analogue: Solvent effect on the stereochemistry of the crucial C-15/C-18' bond〖合成方法〗In a nonoxidative coupling sytrategy, the required tetracyclic precursor (X) has been prepared by two methods. Alkylation of thiolactam (I) with 2 (bromomethyl)-1-butene (II) gives the thioiminium salt (III), which undergoesthio-Claisen rearrangement in the presence of DBU in THF to produce (IV) as a mixture of cis and trans isomers. After conversion of thiolactams (IV) into the corresponding lactams with m-chloroperoxybenzoic acid (mCPBA), the desired isomer (V) is isolated employing preparative HPLC. Double bond dihydroxylation with N-methylmorpholine-N-oxide in the presence of a catalytic amount of OsO4 leads to diol (VI) as a diastereomeric mixture. Protection of diols (VI) with1-methoxycyclohexene (VII) affords the corresponding mixture of cyclohexylidene ketals (VIII). After conversion of (VIII) to the respective thiolactams with Lawesson's reagent in hot toluene, separation of isomers employing preparative HPLC furnishes thiolactam (IX). Then, desulfuration of thiolactam (IX) by means of Raney nickel gives rise to intermediate (X) (7).〖作者〗Magnus, P.; Mendoza, J.S.; Stamford, A.; Ladlow, M.; Willis, P.Magnus, P.; Mendoza, J.S.; Stamford, A.; Ladlow, M.; Willis, P.; Nonoxidative coupling methodology for the synthesis of the antitumor bisindole alkaloid vinblastine and a lower-half analogue: Solvent effect on the stereochemistry of the crucial C-15/C-18'䟀:䞠: 篍끈5䁀:t䛠:䟀: 箭䊘:.篆괈0枘0〖出处〗J Am Chem Soc1992,114,(26):10232〖备注〗〖来源〗J Am Chem Soc〖合成路线〗〖标题〗Nonoxidative coupling methodology for the synthesis of the antitumor bisindole alkaloid vinblastine and a lower-half analogue: Solvent effect on the stereochemistry of the crucial C-15/C-18' bond〖合成方法〗In an alternative, stereospecific synthesis of (X), Sharpless asymmetric epoxidation of 2-ethyl-2-propen-1-ol (XI) in the presence of (-)-diethyl tartrate provides the (R)-epoxide (XII). Ring opening of (XII) with sodium thiophenoxide produces diol (XIII), which is further protected with 1-methoxycyclohexene (VII), yielding ketal (XIV). Sulfide (XIV) is then oxidized with mCPBA to afford sulfoxide (XV) as a mixture of diastereoisomers. Pummerer rearrangement of sulfoxides (XV) in boiling Ac2O, followed by alkaline hydrolysis of the intermediatealpha-acetoxy sulfides furnishes aldehyde (XVI). Then, aldol condensation of aldehyde (XVI) with thiolactam (I) employing stannous triflate andN-ethylpiperidine gives adduct (XVII). Dehydration of alcohol (XVII) to the alpha,beta-unsaturated thiolactam (XVIII) is accomplished by tosylation withp-toluenesulfonic anhydride, followed by tosylate elimination in the presence of DBU. Desulfuration of thiolactam (XVIII) with deactivated Ra-Ni leads to (XIX). Then, hydrogenation of olefin (XIX) produces a mixture of epimers, from which the target isomer (X) can be isolated by column chromatography (7).〖作者〗Magnus, P.; Mendoza, J.S.; Stamford, A.; Ladlow, M.; Willis, P.〖参考〗Magnus, P.; Mendoza, J.S.; Stamford, A.; Ladlow, M.; Willis, P.; Nonoxidative coupling methodology for the synthesis of the antitumor bisindole alkaloid vinblastine and a lower-half analogue: Solvent effect on the stereochemistry of the crucial C-15/C-18'䟀:䞠: 篍끈5䁀:t䛠:䟀: 箭䊘:.篆괈0枘0〖出处〗J Am Chem Soc1992,114,(26):10232〖备注〗〖来源〗J Am Chem Soc〖合成路线〗〖标题〗Nonoxidative coupling methodology for the synthesis of the antitumor bisindole alkaloid vinblastine and a lower-half analogue: Solvent effect on the stereochemistry of the crucial C-15/C-18' bond〖合成方法〗The tetracyclic intermediate (X) is coupled to vindoline (XX) upon treatment with p-nitrobenzyl chloroformate to furnish the bis-indole adduct (XXI) as a mixture of epimers at the carbomethoxy group. Isolation of the desired isomer, followed by acidic ketal hydrolysis leads to diol (XXII). This is then oxidized to thealpha-hydroxy aldehyde (XXIII) with SO3-pyridine in DMSO. Finally, hydrogenolysis of the p-nitrobenzyl carbamate, with concomitant intramolecular reductive amination of the aldehyde group produces the title bis-indole alkaloid 〖作者〗Magnus, P.; Mendoza, J.S.; Stamford, A.; Ladlow, M.; Willis, P.〖参考〗Magnus, P.; Mendoza, J.S.; Stamford, A.; Ladlow, M.; Willis, P.; Nonoxidative coupling methodology for the synthesis of the antitumor bisindole alkaloidvinblastine and a lower-half analogue: Solvent effect on the stereochemistry of the crucial C-15/C-18'䟀:䞠: 篍끈5䁀:t䛠:䟀: 箭䊘:.篆괈0枘0〖出处〗J Am Chem Soc1992,114,(26):10232〖备注〗〖来源〗J Am Chem Soc〖合成路线〗〖标题〗Stereocontrolled total synthesis of (+)-vinblastine〖合成方法〗A stereocontrolled total synthesis of vinblastine has been reported.3-Ethyl-5-phenyl-4-pentenal (I) is transformed into cyanohydrin (II), which is further acetylated with Ac2O in pyridine to furnish the racemic alpha-acetoxy nitrile (III). Enzymatic hydrolysis of cyanohydrin acetate (III) leads to (S)-cyanohydrin (IV) as a mixture of diastereomers at the 4-ethyl group. Ozonolysis of (IV) produces the cyclic hemiacetal (V), which is subsequently dehydrated to the dihydrofuran (VI) employing mesyl chloride and triethylamine. The cyano group of (VI) is then reduced to the primary amine (VII) with LiAlH4 in THF. Acylation of amine (VII) with 2,4-dinitrobenzenesulfonyl chloride leads to the corresponding sulfonamide (VIII) (8).〖作者〗Yokoshima, S.; Ueda, T.; Kobayashi, S.; Sato, A.; Kuboyama, T.; Tokuyama, H.; Fukuyama, T.〖参考〗Yokoshima, S.; Ueda, T.; Kobayashi, S.; Sato, A.; Kuboyama, T.; Tokuyama, H.; Fukuyama, T.; Stereocontrolled total synthesis of (+)-vinblastine. J Am Chem Soc 2002, 124, 10, 2137〖出处〗J Am Chem Soc2002,124,(10):2137〖备注〗〖来源〗J Am Chem Soc 〖合成路线〗〖标题〗Stereocontrolled total synthesis of (+)-vinblastine〖合成方法〗Treatment of 7-mesyloxyquinoline (IX) with thiophosgene, followed by reduction with NaBH4 gives rise to isothiocyanate (X). After protection of the hydroxyl group of (X) as the tetrahydropyranyl ether (XI), nucleophilic addition of the anion of benzyl methyl malonate to the isothiocyanate group affords thioanilide (XII). The radical cyclization of (XII) in the presence of AIBN and Bu3SnH furnishes indole (XII). After protection of indole (XIII) as the N-Boc derivative (XIV), the benzyl ester group is removed by hydrogenolysis, producing the mono-methyl malonate (XV). Decarboxylative Mannich reaction of (XV) with formaldehyde and dimethylamine leads to the indolylacrylate (XVI). The tetrahydropyranyl group is then selectively removed by means of CSA in MeOH to provide tryptophol (XVII) (8, 9).〖作者〗Yokoshima, S.; Ueda, T.; Kobayashi, S.; Sato, A.; Kuboyama, T.; Tokuyama, H.; Fukuyama, T.〖参考〗Yokoshima, S.; Ueda, T.; Kobayashi, S.; Sato, A.; Kuboyama, T.; Tokuyama, H.; Fukuyama, T.; Stereocontrolled total synthesis of (+)-vinblastine. J Am Chem Soc 2002, 124, 10, 2137〖出处〗J Am Chem Soc2002,124,(10):2137〖备注〗〖来源〗Angew Chem. Int Ed〖合成路线〗〖标题〗First de novo synthesis of the bisindole alkaloid vinblastine〖合成方法〗Treatment of 7-mesyloxyquinoline (IX) with thiophosgene, followed by reduction with NaBH4 gives rise to isothiocyanate (X). After protection of the hydroxyl group of (X) as the tetrahydropyranyl ether (XI), nucleophilic addition of the anion of benzyl methyl malonate to the isothiocyanate group affords thioanilide (XII). The radical cyclization of (XII) in the presence of AIBN and Bu3SnH furnishes indole (XII). After protection of indole (XIII) as the N-Boc derivative (XIV), the benzyl ester group is removed by hydrogenolysis, producing the mono-methyl malonate (XV). Decarboxylative Mannich reaction of (XV) with formaldehyde and dimethylamine leads to the indolylacrylate (XVI). The tetrahydropyranyl group is then selectively removed by means of CSA in MeOH to provide tryptophol (XVII) (8, 9).〖作者〗Schneider, C.〖参考〗Schneider, C.; First de novo synthesis of the bisindole alkaloid vinblastine. Angew Chem. Int Ed 2002, 41, 22, 4217〖出处〗Angew Chem. Int Ed2002,41,(22):4217 〖备注〗〖来源〗J Am Chem Soc〖合成路线〗〖标题〗Stereocontrolled total synthesis of (+)-vinblastine〖合成方法〗Mitsunobu coupling between tryptophol (XVII) and sulfonamide (VIII) yields theN-sulfonyl tryptamine derivative (XVIII). Hydration of the cyclic enol ether, with simultaneous Boc group cleavage under acidic conditions affords lactol (XIX). Subsequent deprotection of the dinitrobenzenesulfonyl group of (XIX) with piperidine in MeOH proceeds with rearrangement of the deprotected amino lactol to the cyclic hydroxy enamine (XX). This, upon further heating, undergoes a Diels-Alder type reaction to afford the pentacyclic vindoline ring system (XXI). Following a previously reported synthetic pathway for (XXI), regioselective elimination of the secondary alcohol function, followed by protective group exchange at the phenolic hydroxyl, and oxidation with benzeneseleninic anhydride leads to the C4-alcohol (XXII). Further introduction of the C3-hydroxyl with m chloroperbenzoic acid, and reduction of the resultant imine with NaBH3CN provides diol (XXIII). After reductive methylation of the indoline N of (XXIII) with HCHO/NaBH3CN, acetylation of the secondary hydroxyl group produces ( ) vindoline (XXIII) (8, 9).〖作者〗Yokoshima, S.; Ueda, T.; Kobayashi, S.; Sato, A.; Kuboyama, T.; Tokuyama, H.; Fukuyama, T.〖参考〗Yokoshima, S.; Ueda, T.; Kobayashi, S.; Sato, A.; Kuboyama, T.; Tokuyama, H.; Fukuyama, T.; Stereocontrolled total synthesis of (+)-vinblastine. J Am Chem Soc 2002, 124, 10, 2137〖出处〗J Am Chem Soc2002,124,(10):2137〖备注〗〖来源〗Angew Chem. Int Ed〖合成路线〗〖标题〗First de novo synthesis of the bisindole alkaloid vinblastine〖合成方法〗Mitsunobu coupling between tryptophol (XVII) and sulfonamide (VIII) yields theN-sulfonyl tryptamine derivative (XVIII). Hydration of the cyclic enol ether, with simultaneous Boc group cleavage under acidic conditions affords lactol (XIX). Subsequent deprotection of the dinitrobenzenesulfonyl group of (XIX) with piperidine in MeOH proceeds with rearrangement of the deprotected amino lactol to the cyclic hydroxy enamine (XX). This, upon further heating, undergoes a Diels-Alder type reaction to afford the pentacyclic vindoline ring system (XXI). Following a previously reported synthetic pathway for (XXI), regioselective elimination of the secondary alcohol function, followed by protective group exchange at the phenolic hydroxyl, and oxidation with benzeneseleninic anhydride leads to the C4-alcohol (XXII). Further introduction of the C3-hydroxyl with m chloroperbenzoic acid, and reduction of the resultant imine with NaBH3CN provides diol (XXIII). After reductive methylation of the indoline N of (XXIII) with HCHO/NaBH3CN, acetylation of the secondary hydroxyl group produces ( ) vindoline (XXIII) (8, 9).〖作者〗Schneider, C.〖参考〗Schneider, C.; First de novo synthesis of the bisindole alkaloid vinblastine. Angew Chem. Int Ed 2002, 41, 22, 4217〖出处〗Angew Chem. Int Ed2002,41,(22):4217〖备注〗〖来源〗J Am Chem Soc〖合成路线〗〖标题〗Stereocontrolled total synthesis of (+)-vinblastine〖合成方法〗4-Ethylpent-4-enoic acid (XXIV) is coupled to (R)-4-benzyl-2-oxazolidinone (XXV) via its mixed anhydride with pivaloyl chloride, producing the N-acyl oxazolidinone (XXVI). Diastereoselective cyanoethylation of (XXVI) with acrylonitrile leads to (XXVII). Reduction of imide (XXVII) with NaBH4, followed by protection of the resulting alcohol with t-butyldiphenylsilyl chloride furnishes the silyl ether (XXVIII). The nitrile function of (XXVIII) is then reduced by means of DIBAL to the aldehyde (XXIX), which is further treated with hydroxylamine to yield the corresponding oxime (XXX). Exposure of oxime (XXX) to NaOCl generates an intermediate nitrile oxide, which undergoes intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition to the isoxazoline (XXXI). Subsequent reductive cleavage of the isoxazoline (XXXI) N-O bond with Zn/AcOH leads to compound (XXXII). Cyclohexanone (XXXII) is then converted to lactone (XXXIII) under Baeyer-Villiger conditions. Further methanolysis of lactone (XXXIII) gives rise to the open-chain dihydroxyester (XXXIV). Sequential protection of the primary hydroxyl group with triethylchlorosilane and the tertiary hydroxyl with trimethylchlorosilane furnishes the fully silylated triol (XXXV) (8). The lithium enolate of ester (XXXV) is then condensed with isothiocyanate (XXXVI) to produce thioanilide (XXXVII) (8, 9).〖作者〗Yokoshima, S.; Ueda, T.; Kobayashi, S.; Sato, A.; Kuboyama, T.; Tokuyama, H.; Fukuyama, T.〖参考〗Yokoshima, S.; Ueda, T.; Kobayashi, S.; Sato, A.; Kuboyama, T.; Tokuyama, H.; Fukuyama, T.; Stereocontrolled total synthesis of (+)-vinblastine. J Am Chem Soc 2002, 124, 10, 2137〖出处〗J Am Chem Soc2002,124,(10):2137〖备注〗〖来源〗Angew Chem. Int Ed〖合成路线〗。
长春碱类
长春新碱药理作用长春新碱为夹竹桃科植物长春花中提取的有效成分。
抗肿瘤作用靶点是微管，主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成。
使有丝分裂停止于中期。
还可干扰蛋白质代谢及抑制RNA多聚酶的活力，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运。
长春新碱对移植性肿瘤的抑制作用大于长春花碱且抗瘤谱广。
除对长春花碱敏感的瘤株有效外，对小鼠Ridgeway成骨肉瘤、Mecca淋巴肉瘤、X-5563骨髓瘤等也有作用。
长春新碱、长春花碱和长春地辛三者间无交叉耐药现象，长春新碱神经毒性在三者中最强。
药物代谢动力学药物相互作用：1 吡咯系列抗真菌剂（伊曲康唑），增加肌肉神经系统的副作用。
如发现有副作用，应进行减量、暂停或停药等适当处理。
伊曲康唑有阻碍肝细胞色素P-4503A 的作用，长春新碱通过肝细胞染色素P-4503A代谢，合用可使长春新碱代谢受抑制。
2 与苯妥英钠合用，降低苯妥英钠吸收，或使代谢亢进。
3 与含铂的抗亚、恶性肿瘤剂合用，可能增强第8对脑神经障碍。
4 与L-天冬酰胺酶合用，可能增强神经系统及血液系统的障碍。
为将毒性控制到最小，可将硫酸长春新碱在L-天冬酰胺酶给药前12-24小时以前使用。
功效主治1.急性白血病，尤其是儿童急性白血病，对急性淋巴细胞白血病疗效显著。
2．恶性淋巴瘤。
3．生殖细胞肿瘤。
4．小细胞肺癌，尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤。
5．乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、消化道癌、黑色素瘤及多发性骨髓瘤等。
用法用量：成人剂量1～2mg（或1.4mg/m2）最大不大于2mg,年龄大于65岁者，最大每次1mg。
儿童75μg／kg或2.0mg/m2,每周1次静脉注射或冲入。
联合化疗是连用2周为一周期。
不良反应：1 剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如手指、神经毒性等，与累积量有关。
足趾麻木、腱反射迟钝或消失，外周神经炎。
腹痛、便秘，麻痹性肠梗阻偶见。
运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破环，并产生相应症状。
抗癌药物的种类
治疗策略(4)
• 综合治疗
– 序贯疗法(sequential therapy)
• 先化疗后放疗 ——远程转移为主或晚期肿瘤 • 先放疗后化疗 ——局部蔓延、区域淋巴结转移为主或早期肿瘤
– 同时疗法(concurrent therapy)
• 局部化疗与放疗增敏结合 • 减少最佳剂量防止毒性相加 • 低铂用于放疗增敏而减少局部复发、高铂用于减少远程转移
使用止泻药、大便 软化剂和轻泻药 食物中增加纤维含 量和水份
治疗目的与治疗形式(3)
• 姑息化疗(palliative chemotherapy)
– 用于无法治疗的癌症 – 以减轻患者痛苦、提高其生存质量、延长寿命 为目的 – 治疗形式：
• 全身性化疗 • 胸腔内、腹腔内、心包内给药治疗癌性积液 • 肝动脉介入化疗治疗晚期肝癌
• 减少损伤：肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉 瘤、软组织肉瘤等 • 改善预后：非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、宫颈癌、 卵巢癌、鼻咽癌及其它头颈癌
治疗目的与治疗形式(3)
• 姑息化疗(palliative chemotherapy)
– 用于无法治疗的癌症 – 以减轻患者痛苦、提高其生存质量、延长寿命 为目的 – 治疗形式：
– 每个疗程至少应包括几个细胞增殖周期
• 增殖周期短的肿瘤 绒毛膜上皮癌、急性淋巴细胞白细胞、非洲儿童淋 巴瘤、部分小细胞肺癌 • 增殖周期相对较短的肿瘤 恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤
治疗策略(3)
• 联合治疗
– 选用单独作用时证明对该种癌症有效的药物 – 尽量选择两种以上作用机制不同的药物 – 周期非特异性药物与作用于不同时相的周期特 异性药物配伍 – 选择毒副作用不同的药物进行配伍
• 全身性化疗 • 胸腔内、腹腔内、心包内给药治疗癌性积液 • 肝动脉介入化疗治疗晚期肝癌
抗肿瘤及痛风药
抗肿瘤药—基于微管蛋白上两个结合位点的药物—长春碱类化合物摘要：肿瘤目前已是严重威胁人类的生命健康的常见病、多发病。
而且由于环境污染以及不良的生活习惯，使得肿瘤尤其是恶性肿瘤的发病率不仅逐年上升。
因此，对肿瘤的防治工作已经非常迫切。
但由于目前临床应用的抗肿瘤药物存在诸多问题，因此新型的抗肿瘤药物的研究开发成为药物研究的重点领域之一，其中微管蛋白抑制剂又是目前抗肿瘤药物研究的热点方向。
关键词：长春仙碱；抗肿瘤活性；微管蛋白微管的信号转导功能具有重要的生物学作用，它与细胞的极化、微管的不稳定动力学行为、微管的稳定性变化、微管的方向性及微管的组织中心的位置均有关。
由于微管在细胞内的重要作用，使得其与细胞的生理功能之间存在着密切的联系。
不同于正常细胞，肿瘤细胞的有丝分裂异常频繁而且不受控制，但其分裂繁殖过程离不开微管的作用。
因此抑制了有丝分裂过程中纺锤体微管的形成，分别通过抑制微管蛋白聚合成微管，或者抑制微管解聚为微管蛋白的方式，必将造成有避分裂无法进行或者造成有丝分裂停滞，这样最终诱导细胞凋亡的发生，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。
由于微管在肿瘤细胞的生长和发育中起到非常关键的作用。
使得微管成为比较理想的抗肿瘤药物研究点。
作用在微管蛋白上有两个结合位点的药物主要有长春新碱、美登木素等生物碱。
微管(microtubule)是真核细胞的重要组分，也是重要的抗肿瘤药物作用靶标。
现有研究表明，微管蛋I中存在三个主要的药物结合位点：紫杉醇结合位点(Taxol site)、长春碱结合位点(Vinblastine sitc)以及秋水仙碱结合位点(Colchieinesite)。
长春碱类抗肿瘤药物是从夹竹桃科植物长春花中分离得到的具有抗癌活性的一类生物碱，从60年代起几种主要药物如长春碱(vLB)、长春新碱(vcR)、长春地辛(VDS)和长春瑞滨(NvB)被广泛应用于临床。
长春碱用于治疗各种实体瘤，而长春新碱尤治疗急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、小细胞性肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和某些内瘤．它有剂量依赖性神经毒性副作用。
肺癌常用化疗药物介绍
紫杉醇（paclitaxel，PTX）
静脉注射后，药物血浆浓度呈双相曲线，平均t1/2α为16.2min，t1/2β为6.4h。 组织分布广泛，肝、脾、肾、肺及大肠中药物浓度较高。 紫杉醇主要在肝脏代谢，随胆汁进入肠道，经粪便排出体外（>90%）。 经肾清除只占总清除的1%～8%。
细胞
增殖细胞
03
G1
增殖 细胞
05
G2
G0期 细胞
02
死亡
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04
S
单击此处添加正文
06
M
单击此处添加正文
细胞周期动力学
CONTENT
S期
G2期
M期
G1期
静止期G0
烷化剂 抗肿瘤抗生素 铂类
抗代谢药
博莱霉素
长春碱类 紫杉类
细胞周期非特异性药物
细胞周期特异性药物
自然死亡细胞群
细胞毒性药物
紫杉醇（paclitaxel，PTX）
先询问病人有无过敏史，并查看白细胞及血小板的数据。有过敏史者及白细胞／血小板低下者应慎用。对聚氧乙基代蓖麻油过敏者、中性白细胞低于1500/mm3者禁用。
在给药12小时和6小时前服用地塞米松20mg，给药前30-60分钟给予苯海拉明50mg口服或肌注及组胺H2受体阻断剂如雷尼替丁静脉注射。
Meta-analysis Cisplatin vs Carboplatin
Ardizzoni et al. JNCI, 2007, 99 (11): 847
顺铂方案的客观有效率高于卡铂方案（30% vs24%，p<0.001）
Meta-analysis Cisplatin vs Carboplatin
长春新碱的功能主治
长春新碱的功能主治1. 长春新碱的基本信息•名称：长春新碱•别名：Changchunxin Alkaloid•分子式：C15H15N5O2•分子量：297.32•外观：白色或类白色结晶性粉末•产地：长春市2. 长春新碱的功能作用长春新碱是一种具有多种药理活性的化合物，常被用于医药领域。
下面是长春新碱的主要功能作用：2.1 抗菌作用长春新碱具有广谱的抗菌作用，可以抑制多种细菌的生长和繁殖。
它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较好的抑制作用，可以用于治疗多种感染性疾病。
2.2 抗炎作用长春新碱可以抑制炎症反应，减轻组织炎症程度。
它可以抑制炎性介质的释放和炎症细胞的活化，从而减少炎症损伤，并促进炎症的消退。
2.3 解热作用长春新碱可以通过影响中枢神经系统的温度调节中枢，降低体温。
它可以用于治疗发热性疾病，如感冒、流感等疾病。
2.4 解痉作用长春新碱可以抑制平滑肌的收缩，减少平滑肌痉挛。
它可以用于治疗肠道及胃肠道的痉挛症状，如腹痛、腹泻等。
2.5 降压作用长春新碱可以扩张血管，降低血管阻力，从而降低血压。
它可以用于治疗高血压等循环系统疾病。
3. 长春新碱的主治适应症由于长春新碱具有多种功能作用，可以用于治疗多种疾病。
下面列举了长春新碱的主治适应症：3.1 感染性疾病•呼吸道感染：如支气管炎、肺炎等。
•尿路感染：如尿路感染、膀胱炎等。
•皮肤感染：如脓肿、疖等。
•消化道感染：如胃炎、肠炎等。
3.2 炎症性疾病•风湿性疾病：如风湿性关节炎、类风湿性关节炎等。
•骨关节炎：如骨性关节炎、退行性关节炎等。
•皮肤炎症：如湿疹、荨麻疹等。
•肠道炎症：如肠易激综合征等。
3.3 发热性疾病•感冒：如流感、普通感冒等。
•病毒感染：如流行性腮腺炎、水痘等。
3.4 平滑肌痉挛疾病•胃肠道痉挛：如胃痛、腹泻等。
•颈椎病：如颈椎病引起的颈肩臂痛等。
3.5 循环系统疾病•高血压：如原发性高血压、继发性高血压等。
4. 注意事项和副作用长春新碱是一种药物，使用时需要遵守一些注意事项：•请按照医生的建议和使用说明使用长春新碱，不要随意改变剂量或停药。
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长春新碱药理作用长春新碱为夹竹桃科植物长春花中提取的有效成分。
抗肿瘤作用靶点是微管，主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成。
使有丝分裂停止于中期。
还可干扰蛋白质代谢及抑制RNA多聚酶的活力，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运。
长春新碱对移植性肿瘤的抑制作用大于长春花碱且抗瘤谱广。
除对长春花碱敏感的瘤株有效外，对小鼠Ridgeway成骨肉瘤、Mecca淋巴肉瘤、X-5563骨髓瘤等也有作用。
长春新碱、长春花碱和长春地辛三者间无交叉耐药现象，长春新碱神经毒性在三者中最强。
药物代谢动力学药物相互作用：1 吡咯系列抗真菌剂（伊曲康唑），增加肌肉神经系统的副作用。
如发现有副作用，应进行减量、暂停或停药等适当处理。
伊曲康唑有阻碍肝细胞色素P-4503A 的作用，长春新碱通过肝细胞染色素P-4503A代谢，合用可使长春新碱代谢受抑制。
2 与苯妥英钠合用，降低苯妥英钠吸收，或使代谢亢进。
3 与含铂的抗亚、恶性肿瘤剂合用，可能增强第8对脑神经障碍。
4 与L-天冬酰胺酶合用，可能增强神经系统及血液系统的障碍。
为将毒性控制到最小，可将硫酸长春新碱在L-天冬酰胺酶给药前12-24小时以前使用。
功效主治1.急性白血病，尤其是儿童急性白血病，对急性淋巴细胞白血病疗效显著。
2．恶性淋巴瘤。
3．生殖细胞肿瘤。
4．小细胞肺癌，尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤。
5．乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、消化道癌、黑色素瘤及多发性骨髓瘤等。
用法用量：成人剂量1～2mg（或1.4mg/m2）最大不大于2mg,年龄大于65岁者，最大每次1mg。
儿童75μg／kg或2.0mg/m2,每周1次静脉注射或冲入。
联合化疗是连用2周为一周期。
不良反应：1 剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如手指、神经毒性等，与累积量有关。
足趾麻木、腱反射迟钝或消失，外周神经炎。
腹痛、便秘，麻痹性肠梗阻偶见。
运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破环，并产生相应症状。
神经毒性常发生于40岁以上者，儿童的耐受性好于成人，恶性淋巴瘤病人出现神经毒性的倾向高于其他肿瘤病人。
2 骨髓抑制和消化道反应较轻。
3 有局部组织刺激作用，药液不能外漏，否则可引起局部坏死。
4 可见脱发，偶见血压的改变。
注意事项1、仅用于静脉注射，漏于皮下可导致组织坏死、蜂窝织炎。
一旦漏出或可疑外漏，应立即停止输液，并予相应处理（参考氮芥外漏的处理）。
2、防止药液溅入眼内，一旦发生应立即用大量生理盐水冲洗，以后应用地塞米松眼膏保护）。
3、冲入静脉时避免日光直接照射。
4、肝功能异常时减量使用。
长春花碱（英文名称vinblastine）药理作用本品系由夹竹桃科植物长春花中提出的一种生物碱，为细胞周期特异性抗肿瘤药。
作用于G1、S及M期，并对M期有延缓作用。
能干扰增殖细胞纺锤体的形成，使有丝分裂停止于中期。
并有免疫抑制作用。
对何杰金氏病、绒毛膜上皮癌疗效较好，对急性白血病、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、头颈部癌、口咽部癌、单核细胞白血病均有一定疗效。
对淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、肾母细胞瘤、恶性黑色素瘤也有效。
主要抑制微管蛋白的聚合，而妨碍纺锤体微管的形成，使有丝分裂停止于中期。
也可作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸的转运，使蛋白质合成受抑制，亦可抑制RNA合成。
长春碱抗瘤谱较广，在0.05～0.1mg/kg剂量时对小鼠L1210白血病、艾氏腹水癌、S180、C3H小鼠自发性及转移性乳腺癌等均有明显抗肿瘤活性，对移植于地鼠颊囊中的绒癌细胞的生长亦有抑制作用。
药代动力学口服吸收差，需静脉给药。
静注长春碱后迅速分布于各组织，很少透过血脑屏障，蛋白结合率75％。
血将药物的清除呈双向型，t1／2α为4.5分钟，t1／2β为190分钟，末梢消除相t1／2γ为24小时左右。
在肝内代谢，大部分随胆汁排出，用药后3日内33％随粪便排出，其中主要为代谢物，21％以原型随尿排出。
适应症主要用于实体瘤的治疗。
对恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤、绒毛膜癌疗效较好，对肺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌、肾母细胞瘤及单核细胞白血病也有一定疗效。
用法及用量：成人剂量10mg（或6mg/m2）,儿童剂量1mg/m2，每周1次，一个疗程总量60～80mg。
不良反应：1、血液学毒性：为剂量限制性毒性，骨髓抑制作用强于长春新碱，停药后迅速恢复。
2、消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、口腔炎等。
3、周围神经毒性：指（趾）尖麻木、四肢疼痛、肌肉震颤、腱反射消失等。
4、局部刺激：注射血管可出现血栓性静脉炎，漏于血管外可引起局部组织坏死。
5、其他：少数病人可出现体位性低血压、脱发、失眠、头痛等。
注意事项：静脉注射，冲入静脉时避免日光直接照射，漏于血管外必须及时处理（参考氮芥外漏的处理），否则可发生局部组织坏死。
长春瑞滨药理作用长春瑞滨的抗肿瘤活性被认为主要通过干扰微管蛋白而抑制中期有丝分裂。
与其他长春花碱相似，长春瑞滨还可以干扰：1.氨基酸、环AMP和谷胱甘肽的代谢；2.钙调素依赖性钙离子转运ATP酶活性；3.细胞呼吸；4.核酸和脂肪生物合成。
在小鼠完整晶胚培养中，长春瑞滨、长春新碱和长春碱在相同浓度（2uM）时抑制微管形成的微丝分裂，包括阻断细胞的中期分裂。
长春新碱在浓度为5uM时对轴突微管具有解聚作用，而长春碱和长春瑞滨在30uM和40uM时才具有这种作用。
这些数据表明，长春瑞滨对有丝分裂中期的微管作用具有相对选择性。
药代动力学单独静脉注射本品30mg/m2，其代谢属三室模型。
最高血药浓度为1088ng/ml，血清半衰期为21小时，分布容积高达43L。
本品的组织吸收迅速，并广泛分布于组织中，组织与血的比率为20：80。
在肝脏的浓度最高，其次为肺、脾、淋巴器官和股骨，几乎不透过脑组织。
其在组织中浓度明显高于VCR，在肺内差别最大，而在脂肪和胃肠道组织中仅有微小差异。
本品的代谢主要发生在细胞外，大部分的代谢物通过胆道由粪便排出，并且持续3-5周，仅10%-15%随尿排泄，持续3-5天。
适应症抗肿瘤药，用于非小细胞肺癌、乳腺癌以及难治性淋巴瘤、卵巢癌等。
用法及用量本品只能静脉给药。
1.单药治疗：推荐剂量为每次25-30mg/m2，21天为一周期，分别在第1，8天各给药一次，2~3周期为一疗程。
2.联合用药：用药剂量和给药时间随化疗方案而有所不同。
3、本品必须先用生理盐水稀释至50ml，于短时间(6-10分钟)内经静脉输入，然后用250-500ml生理盐水冲洗静脉。
必须确认注射针头在静脉内方可开始注射，药物若渗出静脉将引起局部强烈刺激反应，一旦药液外漏应立即停止注药，余药另换静脉注入。
如药物不慎进入眼睛应立即用大量清水或等渗液冲洗。
不良反应长春瑞滨单独使用或与其他药物合用的不良反应相似。
1.血液系统毒性：粒细胞减少是长春瑞滨主要的剂量依赖性毒性。
粒细胞减少通常是可逆的且无蓄积毒性。
粒细胞减少发生于给药后的第7~10天，而在之后的7~14天粒细胞计数恢复。
因粒细胞减少导致发热和/或败血症而住院的病人约8%。
败血病引起的死亡发生率约达1%；约有70%白细胞下降的病人需调整剂量。
贫血常见，但多为中度，严重贫血（Ⅲ、Ⅳ度）为2%。
血小板下降偶见于复治者，发生率为1.2%。
2.神经毒性反应：低于5%的患者发生深踺反射缺失。
严重的外周神经病并不多发（1%）且为可逆性。
3.消化系统：恶心、呕吐发生率为3%，但很少超过Ⅲ度者，过去做过腹部放疗或用过催吐作用的药物时会增加。
有报道一过性的肝酶增加，但没有临床症状。
4.呼吸系统：与其他长春花碱相似，本品可引起呼吸困难和支气管痉挛，这些反应可于注射后数分钟或数小时内发生。
5.心血管：5%的患者报导有胸痛。
报导有胸痛的患者多数有心血管病史或肿瘤在胸部内。
罕见有心肌梗死的报导。
6.皮肤与其他长春花碱类药物相似，长春瑞滨是一个中度的发疱剂。
三分之一的患者出现注射部位反应，包括红斑、注射部位疼痛和静脉变色，5%为严重反应。
10%的患者报导有沿着注射部位的血管发生静脉炎。
可见有中度进行性脱发。
7.其他：27%的患者发生疲劳。
通常为轻度至中度，但随着剂量累积，程度有所增加。
发生率低于5%的其他毒性包括颚痛、肌痛、关节痛、和皮疹。
出血性膀胱炎和ADH分泌异常的报导发生率<1%。
禁忌症：禁用于治疗前粒细胞计数<1000细胞/mm3的患者。
【孕妇及哺乳期妇女用药如果用于孕妇，长春瑞滨可以对胎儿形成伤害。
在小鼠和家兔中，单剂量分别为9mg/m2和5.5mg/m2时（相当于人剂量的三分之一和六分之一），长春瑞滨表现出胚胎和胎儿毒性。
在不影响受孕的剂量下，胎儿体重下降，骨化延迟。
没有在妊娠妇女中进行相关研究。
如果长春瑞滨在妊娠期内使用，或者病人在使用长春瑞滨期间怀孕，应告知病人对胎儿的危险。
应建议有可能怀孕的妇女避免在长春瑞滨治疗期间怀孕。