阿奇霉素分散片的处方设计和质量研究
阿奇霉素分散片的制备工艺研究
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２４ 验证试验 为验证试验结果的正确性， ． 按上述处方配制 本品三批， 进行分散均匀性、 硬度、 溶出度测定， 结果见表３ 。
（） Ｂ
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２３ 试验方法 根据因素水平表， ． 选取场（ ） ４ ３ 表安排正交试 验设计， 按正交设计表调配处方， 选取崩解时限、 硬度为考察
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指标， 不考虑交互作用， 试验结果详见表２ 。综合以上结果， 优 选出最佳工艺条件戊残ｑ玖 ， 处方及制法如下： 取阿奇霉素 ４， ９ ０ 微晶纤维素２．５， 胭Ｐ ．５， １ ２ 环 ４２ 喷雾干燥乳糖１ ， ９ ９ ９ ７ 微粉 硅胶１７， ． 十二烷基硫酸钠０５， ９ ． 硬脂酸镁０８于湿法混合颗 ９ ． ９ 粒机中混合， 粉末直接压片．
表１ 正交试验因素水平表
因素
８ ３ ９ ３
崩解时限
Ｋ１ Ｋ ２ ３ Ｋ
Ｒ
３１ ５ ２８ ３ ２４ ６
ｌ３ ｌ
２８９
３１：
３０２
２９５
因素Ｂ Ｃ Ａ ＞ ＞ ＞Ｄ
２８５
２４１
最优组合戊氏几岛
１７
７６
ｌ ９ ｌ ７
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普通制剂常因崩解和药物溶解缓慢而影响药物的充分吸 收， 特别对于老人和吞咽有困难的患者常常带来不便。而分
阿奇霉素分散片的制备及质量研究
阿奇霉素分散片的制备及质量研究作者：赵崇羚齐心来源：《科学与财富》2018年第14期摘要：采用实验来制备阿奇霉素分散片，并且使用合理的方式来检验其溶出度、崩解效果以及稳定性特点，实验证明阿奇霉素的分散速度较快。
关键词：阿奇霉素；分散片1 阿奇霉素分散片概述分散片指的是能够在水中快速的溶解并且形成均匀的混合液体的药剂，这种药剂在目前的发展比较快，由于吸收比较快、利用率高，服用比较简便，也可以进行吞服和咀嚼，更适合幼儿或者老年中服药困难的人服用。
分散片的制作主要是和普通的药剂相同，没有特别的需求。
阿奇霉素属于大环内酯类抗生素，阿奇霉素可以治疗肺部和支气管的炎症，对呼吸道疾病有着良好的效果，在支气管扩张患者的使用中能够减少痰的量，避免反复感染，同时，阿奇霉素还可以治疗和预防心血管疾病，使心梗等疾病的发生概率减小，有效的治疗高血压和其他由于病原体引发的疾病。
2 实验用品阿奇霉素使用的是上海某制药公司生产的，根据无水物的计算，每毫克效价为996阿奇霉素单位，使用的阿奇霉素标准品由中国药品生物制品检定所提供，每毫克的效价为928阿奇霉素单位，阿奇霉素分散片的规格为250毫克，湖北省研究所提供，甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30、硬脂酸镁、乙腈、磷酸二氢铵为化工厂生产，分析纯。
使用的仪器有单冲压片机、崩解时限测定仪、紫外-可见分光光度计、智能溶出试验仪以及高效液相色谱仪，部分使用的是从国外购买的仪器。
3 方法与结果3.1 分散片的制备3.1.1 制备工艺过程称取处方量过100目筛的阿奇霉素，与甘露醇、羟丙基甲基纤维素、一半量的交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，以1%聚维酮K30、95%乙醇溶液为粘合剂制备软材，24目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，加1%硬脂酸镁和另一半量的交联聚乙烯吡咯烷酮，混匀，压片。
3.1.2 崩解剂的选取分别取CMS-Na、L-HPC、PVPP以内加法（8%）、外加法（8%）、内（8%）外（4%）加法作崩解剂，其它因素不变，压片，进行3个方法崩解时限的测定。
阿奇霉素分散片工艺研究
白色 念 珠 菌 平 行 进 行 以 下 各 组 试 验 ： １ 消 毒 剂 ＋菌 （） 悬 液 ； ２ （ 毒 剂 ＋ 菌 悬 液 ） 中 和 剂 ； ３ 中 和 剂 ＋ （）消 ＋ （） 菌 悬 液 ； ４ （ 毒 剂 ＋ 中 和剂 ） （）消 ＋菌 悬 液 ； ５ １ｇ・Ｌ （ ） 。 胰 蛋 白胨 ＋菌 悬 液 ； ６ １ｇ ・ 胰 蛋 白胨 ＋ 中和 剂 。 （ ） Ｌ 试 验 结 果 第 １ ２ ６组 细 菌 残 留数 为 ０ 第 ３ ４ ５组 有 ，， ， ，，
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２ ６
西 北 药 学 杂 志 ２ ０ ０ ４年 ２月 第 １ ９卷
第 １期
验 证 结 果 表 明 ： 奇 霉 素 分 散 片 的 制 备 工 艺 合 阿
理 ， 品 质 量 稳 定 ， 合 于 工 业 生产 。 产 适
３ 讨 论
测 片 剂 的分 散 均 匀 性 、 出度 、 度 及 外 观 ， 果 详 见 溶 硬 结
表 ３ 。
表 ３ 阿 奇 霉 素 分 散 片 质 量 考 察 结 果
２ １ 正 交 试 验 设 计 根 据 生 产 实 际 情 况 ， 择 微 晶 ． 选 纤 维 素 、 联 聚 乙烯吡 咯烷酮 、 糖 、 交 乳 乙醇 用 量 （ 占处
甲基 淀 粉 钠 （ 安 惠 科 医 药 化 工 公 司 ） 硬 脂 酸 镁 （ 西 ， 武
阿奇霉素分散片实验方案
阿奇霉素分散片制备及其质量检查一、目的与要求1、熟练正交设计法进行分散片处方工艺的筛选和分散片的制备方法。
2、熟练运用分散片的质量检查。
3、了解阿奇霉素分散片制备与质量检查。
二、实验原理分散片(dispersibletablets)又称水分散片(waterdispersibletablets) ，系指遇水迅速崩解形成均匀混悬液的一种片剂。
它在l9℃～ 2l℃水中 3min 即可崩解，崩解后形成可通过 7101 J． m 孔径筛的均匀黏性水分散体。
阿奇霉素属于大环内酯类抗生素栏目菌素。
对各种葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌的抗菌作用比红霉素略差，肠球菌属对本品耐药；但本品对某些革兰阴性菌的作用比红霉素强，如对流感杆菌包括产β内酰胺酶菌株的 MIC比红霉素低 8倍，约0.06～1mg/L。
对摩拉卡他菌的 MIC为 0.03mg/L，对消化球菌、消化链球菌、类杆菌属和脆弱类杆菌的抗菌作用与红霉素相似或略差。
对细胞内的病原体如支原体、衣原体、军团菌等的作用也与红霉素相似。
一般对分散片质量检查的要求是：崩解时限、分散均匀性检查、溶出度检查、脆碎度。
三、仪器与材料仪器：乳钵，托盘天平，分析天平，尼龙筛（16目），烧杯，烘箱，压片机，片剂崩解仪，溶出仪，量筒，微孔滤膜等。
材料：阿奇霉素，糖精钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、乙醇、蒸馏水等。
四、实验内容（一）阿奇霉素分散片的制备1. 正交试验设计根据生产实际情况，选择微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、乙醇用量 ( 占处方总量的百分比)为考察因素，每个考察因素设立3个水平 ( 见表1) 。
选取崩解时限、硬度、外观为考察指标，外观分为4个等级，最好的记为1，最次的记为4。
不考虑交互作用，选用表3安排试验，试验结果详见表 2 。
综合以上试验结果优选出工艺条件：2．处方与制法分别称取阿奇霉素 ( 效价 955． 6 u ‘ mg 一 ) 262.2 g 、糖精钠 3.1 g 、聚乙烯吡咯烷酮4.6 g、羟丙基纤维素适量(保证处方总量为460g即1000片)、微晶纤维素及乳糖，混合均匀后加乙醇2250ml过4O目筛制粒。
阿奇霉素分散片的处方工艺研究及质量考察
阿奇霉素分散片的处方工艺研究及质量考察作者：刘凯来源：《中国科技博览》2014年第08期摘要：本实验通过实验确定了最佳处方为甘露醇180、交联的聚乙烯吡咯烷酮45、羟丙基甲基纤维素45、硬脂酸镁2.4。
本文对阿奇霉素分散片的处方及质量标准进行研究。
关键词：阿奇霉素；处方；研究中图分类号：R9 文献标识码：A 文章编号：1009-914x（2014）08-01-01阿奇霉素（Azithromycin）是一种属于大环内酯的抗生素，通过抑制细菌蛋白质合成产生抑菌作用。
阿奇霉素适用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染等[1-12]。
本文对阿奇霉素分散片的处方及质量标准进行研究。
1材料及仪器甘露醇（上海维酮材料科技有限公司）、交联的聚乙烯吡咯烷酮（深圳市优普惠实业发展有限公司）、羟丙基甲基纤维素（梨树县隆烨建材粉体有限公司）、硬脂酸镁（亳州华元药用辅料有限公司）。
HLSH2—6型湿法混合制粒机（上海祥顺制药机械有限公司）；RE-52AA旋转蒸发仪（东莞康润仪器设备有限公司）；旋转式压片机（广州兴荣机械有限公司）；CW180A高效粉碎机（北京航空制造工程研究所）；CHl50槽型混合机（广州兴荣机械有限公司）；XYG-H帕恩特痕量分析级超纯水机（北京湘顺源科技有限公司）；160A摇摆式颗粒机（丹东市制药机械有限公司）；GFG80 120高效沸腾干燥机（广州兴荣机械有限公司）；XZS-800振动筛（新乡市振动设备制造有限公司）；08890-xx超声波清洗器（北京中科科尔仪器有限公司）；； 5418R小型台式冷冻离心机（Eppendorf 中国有限公司）；KHW-D-1LC精密拉伸水浴锅（上海科恒实业发展有限公司）。
2方法及结果2.1处方的选择分别采用处方一糊精180、交联的聚乙烯吡咯烷酮90、硬脂酸镁2.4；处方二乳糖180、交联的聚乙烯吡咯烷酮90、硬脂酸镁2.4；处方三淀粉180、交联的聚乙烯吡咯烷酮90、硬脂酸镁2.4；处方四蔗糖180、交联的聚乙烯吡咯烷酮90、硬脂酸镁2.4；处方五甘露醇180、交联的聚乙烯吡咯烷酮45、羟丙基甲基纤维素45、硬脂酸镁2.4；处方六甘露醇180、交联的聚乙烯吡咯烷酮90、硬脂酸镁2.4；处方七甘露醇180、羟丙基甲基纤维素90、硬脂酸镁2.4进行实验。
PS-101-0.1阿奇霉素分散片工艺规程-3
目录1．产品概述2．处方与处方依据3．工艺流程图及生产工艺的操作要求4．主要工序的质量监控5．物料平衡的计算与原辅料消耗定额6．原辅料、包装材料的质量标准7．中间产品的测试标准及控制8．生产组织和岗位定员9．技术安全、劳动保护及工艺卫生10.设备一览表11.附录（有关计算公式、理化常数及换算关系）12.附页（供修改时登记批准日期、编号、内容用）21产品概述1.1产品名称: 阿奇霉素分散片1.2剂型:分散片1.3规格:0.1g1.4类别: 抗生素类药1.5适应症：本品适用于敏感细菌所引起的下列感染：中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染；支气管炎、肺炎等下呼吸道感染。
皮肤和软组织感染；沙眼衣原体所致单纯性生殖器感染；非多重耐药淋球菌所致的单纯性生殖器感染（需排除梅素螺旋体的合并感染）。
1.6成品有效期：24个月。
2批量处方和处方依据：2.1 批量50万片2.2处方阿奇霉素原粉 50kg 吐温-80 0.1kg微晶纤维素 29kg 乙醇（50%） 30kg预胶化淀粉 7kg 硬脂酸镁 0.3kg羧甲淀粉钠 6.1kg 二氧化硅 1.5kg十二烷基硫酸钠 0.7kg制成500000片2.3处方依据：《中国药典》2005年版二部43.工艺流程图及生产工艺操作要求： 3.1工艺流程图：注：* 表示主要过程控制点3.2生产工艺的操作要求：3.2.1制粒：3.2.1.1润湿剂的制备:按生产指令单配制30kg(50%)乙醇,吐温-80 0.1kg混合均匀。
3.2.1.1按生产指令单称取阿奇霉素原粉50kg,微晶纤维素29kg,预胶化淀粉7kg，十二烷基硫酸钠0.7kg，羧甲淀粉钠6.1kg。
按《湿法混合颗粒机标准操作程序》在搅拌速度Ⅰ下混合5分钟。
在搅拌速度Ⅰ、切碎速度Ⅰ条件下加入35.1kg乙醇与吐温-80的混合物，混合切碎5分钟后，得湿颗粒。
每批量按2料进行制粒。
湿颗粒置热箱循环烘房中上按《热箱循环烘房标准操作程序》在温度为70-75℃的条件下干燥至水分在≤3.5%，用12目筛整粒。
分散片的处方研究与制备工艺研究
分散片的处方研究与制备工艺研究1 分散片的处方研究要求分散片遇水后尽快地崩解成小颗粒，并形成均匀的混悬液，所以它与普通片最大的不同体现在处方设计上。
1.1 崩解剂崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、溶出效果至关重要，是首先要考虑的因素。
一般要求选用的崩解剂溶胀度大于5ml/g ，最常用的有羧甲基淀粉钠(CMS-Na )、低取代羟丙纤维素(L-HPC ) 、交联羧甲纤维素钠(cCMC-Na )、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)等。
1.1.1 用量应首先考虑崩解剂的种类对片剂崩解行为的影响，但即使是同一崩解剂，用量上的差异也可能会对分散片的崩解行为产生截然相反的效果。
如MS-Na 作为一种高效的快速崩解剂，具有良好的吸水性和膨胀性，充分膨胀后体积可增大200 ～300倍。
当控制其用量在7 ％以内时，可发挥最佳崩解作用，且不在水中形成黏性溶液而阻碍片剂继续崩解而高于8 ％的用量会使CMS-Na 在水中粘结并在片子表面形成水化膜，反而阻止了水分的渗入，减缓片剂的崩解。
贾燕等探讨了CMS-Na 用量对法莫替丁分散片崩解的影响，试验表明，CMS-Na 用量为1 ％～2 ％时对片剂崩解的影响不明显；3 ％～7 ％时可明显加快崩解，8 ％～10 ％反而延迟了崩解。
如果某些分散片处方中CMS-Na 用量偏大，可能影响片剂崩解，则可考虑与其它崩解剂以合适的比例配成混合崩解剂，既可达到要求的用量，又能发挥CMS-Na 的快速崩解性能。
1.1.2 联合应用或替换当崩解剂用量较大或成本较高时，可考虑几种崩解剂联合应用。
如将PVPP 和cCMC-Na 按一定比例合用替代单用PVPP ，可同样达到良好的速崩效果。
另外还可改用Vivastar (德国JRS 公司)替换PVPP ，其崩解效果优于CMS-Na 、L-HPC 而价格仅为PVPP 的1/4 。
1.1.3 优化方法的选择由于药物的理化性质不同，崩解剂与之混合形成的颗粒质量、片子外观、吸潮等物理性质也有很大的差别，为达到最佳处方组合，常以分散片的崩解时间、混悬性或均匀性、溶出等为考察指标采用正交、均匀等设计方法筛选崩解剂的种类及最佳配比或用量。
2 种阿奇霉素分散片生物等效性研究教程
2 种阿奇霉素分散片生物等效性研究摘要目的:研究2种阿奇霉素分散片的生物等效性。
方法:20名男性健康志愿者随机交叉口服阿奇霉素分散片受试制剂或参比制剂500mg,用微生物琼脂平板扩散法测定血药浓度。
采用3p97程序计算主要药动学参数及相对生物利用度,以评价生物等效性。
结果:受试制剂与参比制剂的药-时曲线基本一致,Cmax分别为(407.672±36.025)、(413.903±36.945)ng·mL-1,tmax分别为(1.950±0.510)、(1.850±0.366)h,t1/2分别为(50.757±18.919)、(48.926±16.402)h,AUC0～120分别为(4998.110±721.271)、(4853.564±539.555)ng·h·mL-1,AUC0～∞分别为(5793.932±700.138)、(5570.704±614.011)ng·h·mL-1。
阿奇霉素受试制剂的相对生物利用度为(99.0±17.6)%。
结论:2种制剂具有生物等效性。
关键词:阿奇霉素分散片;药动学;生物利用度;微生物琼脂平板扩散法阿奇霉素(Azithromycin)[1]是新一代大环内酯类抗生素中的首创药,除保留红霉素对革兰阳性菌的作用外,对部分革兰阴性菌、厌氧菌及细胞内病原体也有良好的抗菌活性。
其药动学特点是半衰期长,组织、体液中分布广、浓度高,维持时间长,临床上主要用于治疗呼吸道、皮肤软组织感染及性传播疾病等。
本研究采用微生物琼脂平板扩散法[2～6]测定20名男性健康志愿者单剂量口服2种阿奇霉素分散片的血药浓度,并估算其相应的药动学参数,验证二者是否生物等效,以为临床用药提供参考。
1材料阿奇霉素标准品(浙江耐司康药业有限公司,批号:041113,含量:98.1%);受试制剂:阿奇霉素分散片(四川泰华堂制药有限公司,批号:030402,每片250mg);参比制剂:阿奇霉素分散片(宁波亚太生物技术有限责任公司,批号:040701,每片250mg)。
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目录一、前言 (4)1.1 抗生素概述 (4)1.1.1 抗生素的发现.................................................................................................. . (4)1.1.2 抗生素的发展 (4)1.2.阿奇霉素概述............................................ ........................................................ .. (6)1.2分散片的优缺点 (7)1.2.1 阿奇霉素的发现及发展 (8)1.2.2 阿奇霉素的相关剂型 (9)1.3、分散片简介 (10)1.3.1 分散片的定义及发展 (10)1.3.2分散片的优缺点.......................................................................................... .. (10)1.3.3 工艺设计的要求及注意点 (11)二、阿奇霉素的理化性质及合成 (11)2.1. 阿奇霉素的理化性质 (11)2.2. 阿奇霉素的合成 (12)2.2.1仪器 (12)2.2.2药品 (12)2.2.3制备过程 (12)三、阿奇霉素分散片的处方设计方案和质量研究 (13)3.1 实验仪器 (13)3.2 实验药品 (13)3.3 处方设计 (14)3.4 阿奇霉素分散片的制备 (14)3.5 相关辅料的选择 (14)3.5.1润滑剂的选择. (15)3.5.2稀释剂的选择 (15)3.5.3矫味剂的选择 (16)3.6 分散片的检查 (16)3.6.1外观检查 (16)3.6.2重量差异限度的检查 (16)3.6.3硬度检查 (17)3.6.4溶出度检测 (17)3.6.5脆碎度检查 (19)3.6.6崩解时限检查 (20)四、结论 (21)参考文献 (22)致谢 (24)阿奇霉素分散片的处方设计和质量研究[摘要] 阿奇霉素是一种常用的大环内酯类抗生素，本文以红霉素为原料经贝克曼（Beck- man）重排反应、还原、水解、N-甲基化还原反应制得到备大环内酯类药物阿奇霉素。
采用湿法制粒压片法制备阿奇霉素分散片，并进行了阿奇霉素分散片的处方设计和质量研究，主要通过控制变量法来对阿奇霉素的种类、用量以及配伍组合进行研究探讨，从而得出最适宜的处方为：主药：32.5g、PVPP（交联羟甲基吡咯烷酮）6g、CCNA（交联羧甲基纤维素）6g、CMS-Na（羧甲基淀粉钠）1.5g、MCC（羟甲基纤维素）15g，各种崩解剂的混合使用。
这样所得的阿奇霉素分散片的外观光洁美观、硬度检查、崩解时限等指标最好。
[关键词]阿奇霉素分散片处方设计质量研究Azithromycin Dispersible Tablets prescription design and qualityresearchSong Xuemei0901 chemical pharmaceuticalAbstract:Azithromycin is a commonly used macrolide antibiotics, taking erythromycin as raw material by Backman ( Beck - man ) rearrangement reaction, reduction, hydrolysis, Nmethylation reaction has been preparing macrolides azithromycin. The use of wetgranulation tabletting preparation of Azithromycin Dispersible Tablets, and forAzithromycin Dispersible Tablets prescription design and quality research, mainly throughthe control variables of azithromycin species, dosage and combination of study, thus obtainsthe optimum prescription is: the main drugs: 32.5g, PVPP ( a cross-linked hydroxyalkylmethyl pyrrolidone ) 6G, CCNA ( cross-linked carboxymethyl cellulose ) 6G, CMS-Na( sodium carboxymethyl starch ), MCC 1.5g ( carboxymethyl cellulose ) 15g, variousdisintegrants mixed use. Such income of azithromycin dispersible tablet hardness inspection, the appearance is smooth and beautiful, disintegration index best.Key words:Azithromycin disperible tables Prescription design quality of design一、前言1.1 抗生素概述20世纪20年代末青霉素的发现，开辟了抗生素化疗的新时代，许多感染性疾病从此得到了有效控制。
随后，各种抗生素的研制、开发与利用得到迅速发展。
就其发展历程来说，抗生素的开发研究以及生产可分为天然抗生素、半合成抗生素和药理活性物质三个发展阶段。
最初认为，抗生素是在微生物的代谢过程中产生，在低浓度下就能抑制他种微生物的生长活动，甚至杀死这些微生物的一种特殊的化学物质[1]。
随着抗生素的迅速发展，这一定义很快就突破了：在来源上，已不局限于微生物，它不仅包括高等动植物产生的代谢产物，也包括用化学方法全合成或半合成的化合物。
同时，在性能上，抗生素已从抗菌发展到抗肿瘤、抗病毒、抗寄生虫等物质的范畴。
1.1.1 抗生素的发现很早以前，人们就发现某些微生物对另外一些微生物的生长繁殖具有抑制作用，人们把这种现象称为抗生。
随着科学的发展，人们终于揭示出抗生现象的本质，从某些微生物体内找到了具有抗生作用的物质，并把这种物质称为抗生素，如青霉菌产生的青霉素，灰色链丝菌产生的链霉素都有明显的抗菌作用。
所以人们把由某些微生物在生活过程中产生的，对某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类化学物质称为抗生素。
由于最初发现的一些抗生素主要对细菌有杀灭作用，所以一度将抗生素称为抗菌素。
但是随着抗生素的不断发展，陆续出现了抗病毒、抗衣原体、抗支原体，甚至抗肿瘤的抗生素也纷纷发现并用于临床，显然称为抗菌素就不妥，还是称为抗生素更符合实际了。
抗肿瘤抗生素的出现，说明微生物产生的化学物质除了原先所说的抑制或杀灭某些病原微生物的作用之外，还具有抑制癌细胞的增殖或代谢的作用，因此现代抗生素的定义应当为：由某些微生物产生的化学物质，能抑制微生物和其他细胞增殖的物质叫做抗生素[2]。
1.1.2 抗生素的发展纵观抗生素的发展史，抗生素的研究、生产大体可分三个发展阶段：（1）天然抗生素的发展阶段1928 年，英国科学家A lexander Fleming (1881-1955) 偶然发现了青霉素。
1938 年，Chain 和Florey 等科学家又成功地从点青霉( penicilli um nat ure)的培养液中分离制得青霉素。
40年代初期，随着培养方法的改良，青霉素的生产成本大幅度下降，从而很快开始了大规模的工业化生产，产量迅速增加[2]。
由于青霉素的发现，挽救了无数感染性病人的生命，被当时的人们誉为黄色的魔物，科学家Fleming、Florey 和Chain 因此同时获得了1945 年诺贝尔医学生理奖。
之后，一系列新抗生素如链霉素(1945) 、氯霉素(1947) 、金霉素(1948) 、新霉素(1949) 、土霉素(1950) 、红霉素(1952) 等相继被发现，对如肠伤寒、斑疹伤寒及赤痢等有特效。
随着抗生素的广泛应用，细菌对抗生素的耐药性问题也日益引起人们的关注。
例如青霉素G开始使用时只有8 %葡萄球菌对它有耐药性，而到了1962 年，耐药的葡萄球菌增加到70 %，呈现逐年上升的趋势[3]。
因此，对抗生素的结构改造及其衍生物的研究显得日益重要。
（2）半合成抗生素的发展阶段1958 年，发现了青霉素的活性母核6-氨基青霉烷酸(6- APA) ，并通过6-APA 的酰化反应合成了一系列新的青霉素。
随后，对头孢菌素C 结构进行改造研究，分离出母核7 -氨基头孢霉烷酸(T-ACA)。
目前，大多数半合成头孢菌素均为母核7-ACA 中的7 位氨基酸及3 位乙酰甲基进行化学改造制得的衍生物。
1960年，通过对四环类抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酰抗生素、利福平类抗生素等相继进行化学改造，获得了大量具有抗菌谱广、抗菌活力强、稳定、毒性小、易吸收等优点的半合成抗生素。
目前，半合成青霉素和半合成头孢菌素品种已不下70 个，其产量和销售额占据着抗生素的大半壁江山。
（3）药理活性物质的发展阶段80 年代后，又出现了抗生素发展的第三个高峰，这一时期发现的新抗生素的特点是酶抑制剂、免疫调节剂、抗肿瘤活性物质、杀虫剂等药理活性物质占有相当大的比例。
下面列举一些临床上主要的药理活性物质分类统计表(表1)。
表1 微生物产生的药理活性物质分类统计表药理细菌霉菌放线菌其他总计活性抗炎症 5 27 46 0 78 免疫调节8 32 75 0 115 抗神经疾病 1 43 26 0 70 抗胶原病 2 0 6 0 8 抗血凝9 20 17 1 47 降血压 1 13 27 0 41 血管扩张 1 28 39 0 68 降胆固醇 2 93 5 5 105 抗过氧化8 4 33 0 45 胃激素0 5 4 0 9 性激素 2 4 10 0 16抗分解代谢0 12 42 1 55 合计39 281 330 7 6571992年在中国抗生素杂志社举办的“抗生素之友”会上，我国一些学者甚至建议把抗生素和生物药物素统称微生物药物。
这些表明，抗生素研究的领域，已不单纯局限于“抗菌”抗生素，抗生素研究进入一个开发微生物产生的有实用价值的生理活性物质的新阶段。
至此，抗生素的历史暂可划上一个逗号，但其历史还远未结束。