阿奇霉素的合成工艺研究
阿奇霉素原理
阿奇霉素原理阿奇霉素是一种广谱抗生素，属于大环内酯类抗生素，具有抑制细菌生长的作用。
它主要通过抑制细菌蛋白合成来发挥抗菌作用，从而达到治疗感染的效果。
首先，让我们来了解一下细菌蛋白合成的原理。
细菌的生长和繁殖需要合成大量的蛋白质，而蛋白质的合成过程主要包括转录和翻译两个阶段。
在转录阶段，DNA中的基因信息被转录成mRNA，然后在翻译阶段，mRNA被翻译成蛋白质。
而在这一过程中，核糖体是起着关键作用的细胞器官。
阿奇霉素的作用机制主要是通过与细菌的核糖体结合，阻碍蛋白质的合成。
具体来说，它能够与核糖体上的23S rRNA结合，从而阻断蛋白质链的延伸，使得细菌无法合成必需的蛋白质，最终导致细菌的生长受到抑制甚至死亡。
此外，阿奇霉素还具有一定的抗炎作用。
它可以抑制炎症介质的释放，减轻炎症反应，从而对某些炎症性疾病具有一定的治疗作用。
在临床应用中，阿奇霉素主要用于治疗呼吸道感染、皮肤软组织感染、泌尿生殖系统感染等疾病。
它对于革兰阳性菌和革兰阴性菌都有较好的抗菌活性，因此在临床上被广泛应用。
需要注意的是，阿奇霉素在使用过程中应该严格按照医生的建议进行，不可随意更改用药剂量和使用时间。
此外，对于过敏体质者、肝肾功能不全者以及孕妇、哺乳期妇女等特殊人群，使用前应该咨询医生的意见。
总之，阿奇霉素作为一种广谱抗生素，通过抑制细菌蛋白合成来发挥抗菌作用，对于治疗一些感染性疾病具有较好的疗效。
然而，在使用过程中需要注意用药的剂量和时间，以及特殊人群的禁忌症，以确保药物的安全有效使用。
阿奇霉素生产工艺技术分析
合剂 ， 制软材， 过２ Ｏ 目筛 网制湿 颗粒 ， 干 燥， 过ｌ ６ 目筛 整粒， 加入 外加崩 多生产厂家所采用【 ３ １ 。 解剂或 润滑剂 ， 混匀 ， 测定颗粒 中药物含量 ， 确定胶 囊装量与胶 囊型号， 经过 称量 后， 料直接 投入 到混合料 斗进行混 合， 自 动 提升料 斗， 夹
切实可行
【 关键 词】 阿奇霉素； 生产工艺
转料 ， 物料先 后经 过三个 中间容器 ， 不但繁 锁 ， 劳 动强度 大 ， 更重要 的 是增加 了交叉 污染的机 会， 并在 频繁转 料过程 中产生了大 量的粉尘 。 胶 囊 填充 机的上 料 ， 国内多数 企业仍 然是 人工 上 料， 一 勺一 勺地 往上 加
最后上 胶囊机进行 灌装， ②干法制备， 原药不处理 ， 辅料要求 能够 过１ ０ ０ 紧料 斗， 按设 定 的转速与 时间 自 动 完成总混 作业 。 混合 完毕后 ， 物料 装 目筛， 按处方量 称量， 混合均匀 ， 测定药 物含量 ， 确定胶 囊的装量与胶 囊 入 到物料 桶 中， 由提升 机加料 到胶 囊 灌装机 上 ， 加用软连 接方 式 把它 型号 ， 上胶囊 机灌 装。 由于 阿奇霉素胶 囊对 湿热 的不稳定性 ， 目前我们 们连接 起来 ， 那么 此整 个过程 ， 无需人 工多次转 料， 也没有 中间转 料容 应用的大多数是干法制备。 器， 大大地 减少了交叉污染的可能性 ， 而且操作 在几乎密 闭的条件下进 以５ ０ ０ ｍｇ 阿奇霉素胶 囊为例。 行， 可 以极大 地减少粉尘 ， 节省人力物力 ， 可大大降低 生产成 本。 处方 ： 阿奇霉素 ７ ｋ ｇ ， 干 燥滑石６ ． ２ ｋ ｇ ， 硬 脂酸 镁０ ． １ ｋ ｇ ， 微粉硅 胶 三 结果 Ｏ ． ３ Ｒ Ｅ 。 工艺 ： 阿奇霉 素不处理 ， 滑石过 １ ０ ０ Ｎ 筛， 用Ｅ ＹＨ － ２ ０ ０ ０ Ａ－ ＂ 维混 鉴于 以上赘 述， 我们可 以设 计以下方 案 ： ①要求原料厂家原料 的粒 合机 将主辅 料 混合均 匀。 测定 颗粒 中主药 的含量 ， 确定 装 量和胶 囊 型 度 ， 尽量在 生 产过程 中对 于原料 不做处 理 ， 减 少物料 处 理 的成本 以及 号， 用Ｚ Ｆ 一 ４ Ｏ 全 自动硬 胶囊 充填 机灌 装。 仪器 ： 智能药 物溶 出仪、 紫外 物料 处理 引起 的粉尘污染 ， 对于要粉 碎或 过筛处 理 的物料尽可能 的使 分光 光度 计、 快 速水分 测定仪、 分析 天平。 方法： 中国药典 （ ２ ０ ０ Ｓ 年） 阿 用吸尘 式的设备 ， ②将 所用辅 料进行 干燥 ， 降低水分对产品 的稳定 性影 奇霉素胶囊 溶出测定 方法。 响， 使 用流化 床设备 使物料干燥 均匀， ⑦称量、 混合 、 灌装尽可能的在 同 在生 产过程 中我们 通过数 据跟 踪发现水分对 阿奇霉 素胶囊 的溶 出 平面， 物料混合后利 用提 升设备对全 自 动硬 胶囊 充填机 进行加料 ， 尽 度 以及稳定性有很大 的关 系。 可能的减少人工转料 。 实验数 据研究 可以得 出①从 实验 数据可 以看 出， 水分对囊材质有一 四 ， 小结 定的影 响， 含水分高的样 品在药物 溶出的过程 中囊 壳变形 ， 并没有完 全 此方案可应用于 固体制剂生产的各 个领域 ， 切实 ， － ｊ － ￣ｏ 的破 裂， 而是变 形变 软， 膨胀 包裹 住药物 ， 使 其在 规定的时 间内溶出度 较低 ， 导致 药物的溶 出不合格。 ②随着药物水分 含量 的降低 ， 从 感官上 给我们 的印象是药物崩开溶 出了， 从 实验数据上看， 也确实如此 。 由此还 可以联 想到胶囊 剂在贮存 的过 程中， 如 果药物的水分含 量过高 ， 可直 接 影响 药物稳定性 ， 使药 物的效 期缩短 。 ③在实 际生产过 程中， 对于 除阿 奇霉索 以外 （ 当然 ， 如果条 件允许 的话， 我们 也可 以降低 主药本 身的含 水分量 ） 的药用辅料 ， 严 格控制水分是必 要的。 如 滑石 粉， 我们在使用的 过程 中首先 对其进行 干燥 ， 水分控制在 ２ ． ０ ％ 左右 。 另外， 我们发 现水分 越高的阿奇霉素胶 囊经过加速 实验囊 壳不容易破裂 ， 溶出度 降低 。 有专 参考文献 利报道 ， 将丁二酰酰 化的 明胶胶 囊应用于 含醛 的大 环内酯 类药物 ， 可 以 …王 鹏恩 ， 赵 树忠 ， 张明． 阿奇 霉素胶 囊工艺流程的优化 及其设备 探 提高大环 内酯类药物的稳定性 。 因此还可 以考虑特质 的胶囊壳 ， 可以提 讨． 论文网， ２ ０ １ ２ ， ０ ４ 高药物 的稳定性 。 ［ ２ ］ 陈云龙， 方亨 志． 帝 】 药设备的探讨［ Ｊ 】 ＿ 中国设备论坛， ２ ０ ０ ７ ， １ ： １ ５ ．
阿奇霉素颗粒原研处方工艺分析
阿奇霉素颗粒原研处方工艺分析1.概述阿奇霉素原研单位为克罗地亚的Pliva公司，1986年，Pliva公司和辉瑞公司签署了授权协议，授权辉瑞的西欧和美国的销售权。
BCS分类：Ⅳ类。
适应症为1.化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎。
2.敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作。
3.肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎。
4.沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎。
5.敏感细菌引起的皮肤软组织感染。
将本品倒入杯中，加入适量凉开水，溶解摇匀后口服，在饭前1小时或饭后2小时服用。
成人用量：1.沙眼衣原体或敏感淋病奈瑟菌所致性传播疾病，仅需单次口服本品1.0g；2.对其他感染的治疗：总剂量1.5g，分三次服药，每日一次服用本品0.5g；或总剂量相同，仍为1.5g，首日服用0.5g，然后第2～5日每日一次口服本品0.25g。
小儿用量：1.治疗中耳炎、肺炎，第1日，按体重10mg/kg单次口服（一日最大量不超过0.5g），第2～5日，每日按体重5mg/kg单次口服（一日最大量不超过0.25g）或按如下方法给药：体重（kg）首日（每日一次）第2-5日（每日一次）15-25 0.2g 0.1g26-35 0.3g 0.15g36-45 0.4g 0.2g2.治疗小儿咽炎、扁桃体炎，一日按体重12mg/kg单次口服（一日最大量不超过0.5g），连用5日。
或遵医嘱。
口服后迅速吸收，生物利用度为37%。
单剂口服0.5g后，达峰时间为2.5～2.6小时，血药峰浓度（ Cmax）为0.4～0.45mg/L。
本品在体内分布广泛，在各组织内浓度可达同期血浓度的10～100倍，在巨噬细胞及纤维母细胞内浓度高，前者能将阿奇霉素转运至炎症部位。
本品单剂给药后的血消除半衰期（t1/2β）为35～48小时，给药量的50%以上以原形经胆道排出，给药后72小时内约4.5%以原形经尿排出。
本品的血清蛋白结合率随血药浓度的增加而减低，当血药浓度为0.02μg/ml时，血清蛋白结合率为15%；当血药浓度为2μg/ml时，血清蛋白结合率为7%。
阿奇霉素合成药物的制备课件
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
77吨，比上一年同期增长了30%，2004年7～9 月份的原料药产量为33吨，从而使前3季度产量 达到110吨，为上年同期的154%。阿奇霉素国产 原料药产能的提升，也带动了外贸出口，据健康 网统计，2004年1～9月阿奇霉素原料药出口金 额已达2730万元，占大环内酯类原料药的 11．08%，出口企业集中在浙江沿海地区，新昌 国邦、浙江省医保进出口公司占据了总量的80%。 在国产阿奇霉素强有力的冲击下，进口原料药市 场已迅速萎缩。
大利Sigma-Tau公司授让进行全球开发。 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 辉瑞公司在取得了全球开发权后，其获批 的阿奇霉素商品名为希舒美。08年，希舒 美在阿奇霉素的市场占有率达到30.78%。 在中国，阿奇霉素的生产始于1995年 SFDA批准北京太洋药业开始。2006年， 中国一共有158个阿奇霉素的新批文， 2007年也有32个新批文。如今阿奇霉素已 经是大环内酯类抗生素中剂型最全面的品 种，包括片剂、胶囊、注射液、粉针剂以 及输液剂等，而且其原料药及制剂已被载 入05版的中国药典。
技术已逐渐走向成熟， 经过近几年的发展，其原料药产量平稳上升，北京太洋 药业、石药集团欧意药业、哈药集团已成为主要制造厂 家，2002年3家产量已达15．4吨。此外，大连辉瑞制药、 齐鲁制药厂、四川明欣药业、上海现代浦东药厂、浙江 奥托康制药集团也具有一定的产能，2004年 SFDA又批准了浙江立信药业、浙江震元制药、 浙江永宁制药3家企业生产阿奇霉素制剂， 目前11家药业具有了生产批件。2004年， 中国国内阿奇霉素生产量增长幅度较大， 其中：上半年阿奇霉素原料药产量为
阿奇霉素分散片的制备及质量研究
阿奇霉素分散片的制备及质量研究作者：蔺肇霞来源：《科学与财富》2016年第26期摘要：目的：本文主要对阿奇霉素分散片制备过程中采用的制备工艺进行分析，并且对其质量加以进一步的研究。
方法：选取适当的片剂对其硬度以及溶出度等进行观察，并且以此作为考察指标，从而得出一个相对优化的制备工艺，考察其稳定性。
结果：在浓度为6%时，黏合剂的用量是45%，此时所配制的乙醇浓度为30%，并且液体香精的含量是1.3%，这时所获得的制备处方是最有效的，能够达到合理化的效果。
结论：阿奇霉素分散片在制备的过程中需要掌握一定的制备工艺，这样才能达到质量的要求，并且保证生产工艺的稳定性。
关键词：阿奇霉素分散片；工艺优化；质量在阿奇霉素分散片的制备过程中，阿奇霉素是大环内酯类抗生素中的一种，与红霉素相比，其在酸中具有更强的稳定性，可以让生物利用度得到进一步的提升，在治疗敏感菌造成的呼吸道等传播性疾病的过程中具有十分显著的效果，将阿奇霉素制备成分散片的形式，可以更加便于携带，并且能够快速溶出，与一般片剂相比较，其效果是十分显著的，一些患者在吞服过程中相对困难，采用分散片可以更方便服用，并且具有良好的口感，让患者的依从性得到显著的提高。
在传统制备的过程中，分散片在快速崩解过程中相对缓慢，所以要想对其得到进一步的优化，就要加强对处方以及崩解剂进行选择，本文重点对阿奇霉素分散片的制备工艺优化进行了探讨，希望其质量能够得到进一步的提升。
1 仪器与试药1.1 仪器高速剪切制粒机（重庆翰威迪科技有限公司）、CPM流化床（重庆翰威迪科技有限公司）、锥形整粒机（温州制药设备厂）；DP-30单冲压片机（北京创博佳维科技有限公司）；电子分析天平（Mettler Toledo）；ZRS-8G药物溶出仪（天津市天大天发科技有限公司）；Agilent1260高效液相色谱仪（安捷伦科技有限公司）；LIH-2型自动片剂硬度测试仪（美国先锋制药机械公司）。
1.2 试药阿奇霉素（淅江奥托康制药公司），交联羧甲基淀粉钠（深圳优普惠发展有限公司），羟丙甲纤维素（泰安瑞泰纤维素有限公司），微晶纤维素（德国瑞登梅尔父子公司），乳糖（德国巴斯夫股份公司），薄荷液体香精（深圳波顿香料有限公司），滑石粉（广西龙胜华美滑石开发有限公司），硬脂酸镁（浙江湖州展望药业有限公司），乙醇（江苏太仓新太酒精有限公司）。
阿奇霉素注射液制备工艺研究
阿奇霉素注射液制备工艺研究作者：谢翔宇来源：《中国化工贸易·上旬刊》2017年第02期摘要：目的：探讨阿奇霉素注射液制备工艺中存在的问题，提出相应的解决方案，为阿奇霉素注射液的制备工艺优化提供依据。
方法：分析阿奇霉素注射液制备中的PH调节、活性炭吸附、灭菌、清洁等过程对阿奇霉素注射液质量的影响，提出可行的解决方案。
结果：通过优化PH调节可以降低阿奇霉素注射液有关物质的增加；活性炭用量和搅拌时间的选择、灭菌温度和时间的选择对阿奇霉素的质量和有关物质均有很大的改善；通过优化清洁方式，提高了阿奇霉素的清洁注射液管路的清洁效果。
结论：通过对阿奇霉素注射液制备工艺的个步骤进行研究，能够有效降低产品的质量风险和微生物风险，提高产品的质量。
关键词：阿奇霉素；注射液；工艺过程控制阿奇霉素为半合成的十五元环大环内酯类抗生素，呈白色或类白色结晶性粉末状，无臭，味苦，有一定的引湿性。
阿奇霉素的溶解性显示其在甲醇、丙酮、氯仿、无水乙醇或稀盐酸中易溶，在水中几乎不溶，因此阿奇霉素注射液的处方为：阿奇霉素250g，盐酸60ml，注射用水200ml，丙二醇加至2000ml，制成1000支（2ml/支）。
分析阿奇霉素的处方我们可以发现阿奇霉素制备工艺的关键点在于PH的调节、灭菌时间和温度、过滤和脱碳时间有关，清洁方式会影响在同一条生产线上生产的其他产品的质量，因为一般生产线清洁方式选择氢氧化钠进行清洗后用纯化水清洗，但是对于不溶于碱水或者水的原料来说，残留风险会显著高于溶解性好的产品，因此，本研究通过分析阿奇霉素注射液制备工艺中的风险点，实施改进措施，提高阿奇霉素注射液的质量。
1 制备工艺精密称取处方量的阿奇霉素原料，向其中加入注射用水200ml和少量的丙二醇，搅拌，使其成混悬状态；精密量取处方量的盐酸，加注射用水制成1mol/L的盐酸溶液；向阿奇霉素混悬液中加入盐酸溶液60ml，自循环30分钟使其充分反应。
调节PH至6.5～8.5之间，加入活性炭搅拌30分钟后粗滤，0.45μm进行精滤，0.22μm进行除菌过滤后，补丙二醇至2000ml，搅拌混匀，灌封，105℃灭菌30分钟，灯检，制成1000支（2ml/支）。
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阿奇霉素的合成工艺研究张建州(郑州师范高等专科学校化学系,河南郑州450044) 摘 要:以红霉素6,9-亚胺醚为原料,采用硼氢化钾还原,以简单方法制备结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物,然后再将其甲基化得到阿奇霉素,收率为92%,并确定了还原反应的温度、时间、以及甲基化水解反应的试剂和催化剂。
关键词:阿奇霉素;红霉素6,9-亚胺醚;结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物Study on the Synthesis Route of AzithromycinZHA N G Jian2z hou(Department of Chemistry,Zhengzhou Teachers College,Zhengzhou 450044,China) Abstract:By using erythromycin6and92imino ether,a straightforward procedure was taken to obtain92 deoxo29a2aza29a2homoerythromycin A that was methlated to obtain azithromycin with92%high field.Tempera2 ture of reducing reaction,time of reducing reaction,field of NaBH4different mole equivalent,dissolvent of metla2 te hydrolyse reaction and catalyst of metlate hydrolyses reaction were ascertained.K ey w ords:azithromycin;erythromycin6;92imino ether;92deoxo29a2aza29a2homoerythromycin A hydrate 阿奇霉素(Azithromycin AZI)(3)是对红霉素A结构进行修饰后产生的衍生物;是新型红霉素的两个最具代表的药物之一,是将9位酮基肟化后进行Beckman重排和N上甲基化反应,内脂环被插入了一个氮原子而扩大的15圆氮杂环内脂类抗生素。
与红霉素在抗菌机制上具有共同性,均通过与细菌细胞中核糖体50s亚基结合,阻碍细菌转肽过程,抑制依赖于RNA的蛋白质的合成而达到抗菌作用。
其结构的改变,使其碱性更强,对酸稳定,抗菌谱比红霉素更广,特别是对革兰氏阴性菌作用增强。
本品易口服吸收,组织分布广,组织浓度很高,大于血药浓度,半衰期大于24h。
静脉注射用阿奇霉素可提高生物利用度,本品经静脉给药后能快速分布到组织间隙,并保持较高的组织浓度。
广泛应用于呼吸系统、泌尿系统及皮肤软组织感染等,美国FDA批准替代青霉素类药物作为抗感染药物的一线药物。
目前国内的抗感染类药物的应用中,阿奇霉素制剂已排到第一位,因此,前景非常广阔。
阿奇霉素的合成是以红霉素A为原料,经过肟化、贝克曼重排、还原和甲基化反应得到的。
在阿奇霉素的合成中,肟化、贝克曼重排的技术已经相当成熟,还原反应是目前大家研究的热点和难点。
还原反应是影响整个反应收率和成本的关键步骤,只有较好的解决还原反应,才能降低整个反应的成本,提高反应速度,以简单、经济的方式提供结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(2),本研究力求突破还原反应的瓶颈,以性质稳定、价格低廉的硼氢化钾为还原剂,为工业化生产打下坚实的基础。
1 实验材料与方法111 实验仪器和试剂数字显示熔点仪(WC-1型,上海物理光学仪器厂); AgiLent1100液相色谱仪(Agilent公司美国);惠普色谱工作站(Agilent公司美国);紫外检测器(Agilent公司美国);全自动进样器;大连依利特Hypersil-ODS柱(4.6×250mm,5μm)。
红霉素6,9-亚胺醚为自制,硼氢化钾,甲醛,甲酸,氯仿等试剂均为国产分析纯,阿奇霉素标准品(郑州思创化学生物科技有限公司提供)。
112 阿奇霉素的合成方法图111211 中间体的合成在-20℃～10℃下用4～16摩尔当量的K BH4还原溶解在甲醇中的图(1)红霉素6,9-亚胺醚,用含枸橼酸的酸性丙酮溶液处理反应混和物,并且用稀氢氧化钠将溶液p H 调节至10.5至12.0,获得图(2)的9-脱氧-9a-氮杂-9a -同型红霉素A结晶水合物[1-5]。
1121111 反应温度的确定将反应中的时间定为10h,K BH4的摩尔量为红霉素6, 9-亚胺醚的16倍[7],分别测-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃下的收率。
・43・广州化工2007年35卷第2期1121112 反应时间的确定根据(1)温度的测定,选择适宜的温度,K BH4的摩尔量为红霉素6,9-亚胺醚的16倍[7],分别测5、8、10、15、20h 时的收率。
1121113 K BH4的摩尔量的确定根据1121111温度的测定和1121112时间的测定,选择适宜的温度和时间,分别测5、7、9、12、16倍时的收率。
11212 目标产物的合成在有机溶剂中用含水甲醛-甲酸混和物将化合物(2)N -甲基化制备阿奇霉素[1-5]。
1121211 结构的确证采用熔点和高效液相色谱测定。
2 结果与讨论211 条件的测定21111 还原反应温度的选择表1 不同还原反应温度的收率温度Π℃-20-15-10-505收率Π%90.590.378.959.753.240.7 还原工艺中温度是最重要的影响因素,低温可明显地减少副产物的生成。
K BH4在室温即可与反应溶剂剧烈反应,只有避免这种现象的发生,才能使还原试剂达到最高的利用率。
K BH4分批加入的方法,使反应趋向于温和。
根据表1可知,-20℃的收率最高,考虑到成本和操作的因素,决定选择的适宜反应温度为-15℃。
21112 还原反应时间的选择表2 不同还原反应时间的收率时间Πh58101520收率Π%62.585.690.490.590.7 延长中间体的合成的反应时间可使反应完全,明显提高还原反应收率,后处理简洁,根据表2可知,最好的反应时间为20h,但是反应时间过长还可能诱导较多的副反应,考虑到生产的实际情况和成本,选择适宜的反应时间为10h。
21113 K BH4不同摩尔当量的选择表3 不同摩尔当量的收率摩尔当量5791216收率Π%85.190.090.188.092.0 根据表3可知7倍～16倍当量的收率差别不大,考虑到过多的K BH4会和红霉素6,9-亚胺醚生成较多的硼氢酸酯和成本问题,选择适宜的摩尔当量为6.58倍。
212 合成路线的确定21211 中间体的合成在100mL单口瓶中加入50mL甲醇和9.0g(0.012 mol)红霉素6,9-亚胺醚,然后使溶液冷至-15℃,在1小时内加入3.0g(0.079mol)K BH4,之后,并在-15℃反应10 h。
然后将溶液缓慢加热至室温并减压蒸馏浓缩。
然后,向所得残余物中加入100mL二氯甲烷和100mL水,分离并浓缩有机层。
向所得残余物中加入60mL丙酮和100mL水,并向其中加入8.0g柠檬酸一水合物。
待柠檬酸溶解后,用6N盐酸将溶液p H调至2.5,并在室温下搅拌30min,将所得溶液冷却至10℃以下,向其中缓慢加入20%的氢氧化钠,将p H值调到11.5,并在相同温度下搅拌1h。
过滤沉淀的晶体,并用冷水洗滤,在40℃下干燥过夜。
得到7.7g固体。
(收率:85.5%)。
[1-5]21212 目标产物的合成在反应液中加入1.5mL甲酸和2.5mL甲醛和二氯甲烷50mL。
之后加热至回流,反应5h左右(TLC监控反应完全),加水100mL,调节p H至3.8～4,分层,分出水层。
加入100mL二氯甲烷,调节p H至9.5,分层,弃水相。
有机相加无水硫酸钠干燥、过滤,减压蒸馏,得到白色泡沫状阿奇霉素粗品9.4g,产率92%(阿奇含量90%)[1-5]。
21213 目标产物的确证熔点(mp.)119～121℃。
用液相测定和阿奇霉素标准品保留位置和紫外吸收峰一致。
213 合成处理方法及溶剂的选择21311 还原工艺目前主要有以下三种:(1)催化还原(PtO2、RhΠC等)[1-3](2)电解还原[4](3)化学还原(金属硼氢化物、乙硼烷等)[1-2]。
美国辉瑞公司和印度生产阿奇霉素的公司基本上也都是采用催化还原,药品的质量虽好,但昂贵的价格使阿奇霉素成为“贵族药”。
美国专利第4328334号中公开了通过用诸如NaBH4(16倍当量或更多)的还原剂在保持于4℃的甲醇溶液中还原化合物(1)而制备化合物(2)的方法。
但是该方法需要大大过量的NaBH4,并且以硼酸络合物形式存在的还原产物必须接受诸如使用烟酸等无机酸的进一步水解,水解诱导副反应,产生大量的杂质[7]。
西班牙的Astur公司研究利用NaBH4还原,不进行酸性水解,得到的产物甲基化反应后水解得到阿奇霉素,但中间体难分离,产率低,工业化前景不容乐观。
电解还原需要使用大量的贵金属催化剂和65psi或更高的高氢气压力的问题,另外电还原不适于大规模生产。
本研究发现在-15℃下用少量的K BH4还原红霉素6,9-亚胺醚和用枸橼酸的酸性溶液水解硼酸酯,接着中和,可以高收率的制备结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物。
本反应中红霉素6,9-亚胺醚和K BH4的摩尔当量为1∶6.58,减少了K BH4的用量,降低了成本,保证了阿奇霉素的内在质量。
21312 甲基化的反应试剂与反应活性密切相关,实验中考察了二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯,只有二氯甲烷才能使甲基化顺利进行,所以选二氯甲烷为反应试剂。
3 结论考虑到成本和操作的因素,在-15℃下,采用硼氢代钾作还原剂,且红霉素6,9-亚胺醚和K BH4的摩尔当量为1∶6158,还原时间10h,用枸椽酸的酸性溶液水解,选二氯甲烷为甲基化试剂,可以得到较高收率的阿奇毒素。
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