阿奇霉素杂质的制备

收稿日期：２０１２－０８－０４基金项目：国家“十一五”科技支撑项目（２００８ＢＡ１５５Ｂ０４－２－１）作者简介：刘聪（１９８６—），男，博士生，Ｅ－ｍａｉｌ：ｅｃｃｏ＠ｂｉｔ．ｅｄｕ．ｃｎ．通信作者：戴荣继（１９６５—），男，教授，博士生导师，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄａｉｒｏｎｇｊｉ＠ｂｉｔ．ｅｄｕ．ｃｎ．第３４卷　第１期２０１４年１月北京理工大学学报Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｂｅｉｊｉｎｇ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＶｏｌ．３４　Ｎｏ．１Ｊａｎ．２０１４阿奇霉素相关物的制备刘聪，　付艳杰，　聂乙娇，　姚国伟，　孙立权，　戴荣继（北京理工大学生命学院，北京　１０００８１）摘　要：为解决国内缺少阿奇霉素杂质对照品的现状，加强阿奇霉素的质量控制，通过化学合成或半制备液相色谱分离的方法制备了红霉素Ａ　６，９－亚胺醚，红霉素Ａ　９，１１－亚胺醚，３－去克拉定糖阿奇霉素，３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素，３′－Ｎ－去甲基－３′－Ｎ－对－乙酰胺基苯磺酰基阿奇霉素和阿奇霉素Ｂ　６种杂质的纯品．经过核磁共振、质谱等手段确认各化合物结构正确；并从生产工艺出发详细分析了各杂质的来源和可行的控制方法．关键词：阿奇霉素；相关物；质量控制；阿奇霉素Ｂ；３－去克拉定糖阿奇霉素；３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素中图分类号：Ｒ　９７８．１５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－０６４５（２０１４）０１－０１０６－０５Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ｒｅｌａｔｅｄ　ＳｕｂｓｔａｎｃｅｓＬＩＵ　Ｃｏｎｇ，　ＦＵ　Ｙａｎ－ｊｉｅ，　ＮＩＥ　Ｙｉ－ｊｉａｏ，　ＹＡＯ　Ｇｕｏ－ｗｅｉ，　ＳＵＮ　Ｌｉ－ｑｕａｎ，　ＤＡＩ　Ｒｏｎｇ－ｊｉ（Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　１０００８１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｓｉｘ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｗｅｒｅ　ｍａｄｅ　ｂｙ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｒ　ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＨＰＬＣ　ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｆｏｒ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｔｏ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ｑｕａｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｉｍｐｕｒｉｔｙ　ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｔｈｅｙ　ａｒｅ　ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ａ　６，９－ｉｍｉｎｏｅｔｈｅｒ，ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ａ　９，１１－ｉｍｉｎｏ　ｅｔｈｅｒ，３′－Ｎ－ｄｅｍｅｔｈｙｌ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，３′－Ｎ－［［４－（ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｐｈｏｎｙｌ］－３′－Ｎ－ｄｅｍｅｔｈｙｌ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，３－ｄｅｃｌａｄｉｎｏｓｙｌａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ａｎｄ　１２－ｄｅｄｅｏｘｙａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ｂ），ｗｈｉｃｈ　ｗｅｒｅ　ｏｂｔａｉｎｅｄ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｒ　ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＨＰＬＣ　ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｉｒ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ　ａｒｅ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ　ｂｙ　ＭＳ，１　Ｈ　ＮＭＲ　ａｎｄ　１３Ｃ　ＮＭＲ．Ｔｈｅ　ｓｏｕｒｃｅ　ａｎｄ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ｔｈｅｓｅ　ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ　ａｒｅ　ａｌｓｏ　ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ　ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ；ｒｅｌａｔｅｄ　ｓｕｂｓｔａｎｃｅ；ｑｕａｌｉｔｙ　ｃｏｎｔｒｏｌ；ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ｂ；３－ｄｅｃｌａｄｉｎｏｓｙｌａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ；３′－Ｎ－ｄｅｍｅｔｈｙｌａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ 阿奇霉素（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）是以红霉素为原料衍生而得的第二代大环内酯类抗生素，独特的十五元环结构使其具有半衰期长、组织分布好、生物利用度高等特点［１－３］．由于对肺炎、性病有特效，阿奇霉素已逐渐成为临床首选药物．近２０年的研究、开发、生产和临床应用证明，在第二代红霉素药物中，阿奇霉素具有最大的发展趋势．我国阿奇霉素生产规模为世界第一，年产量２　０００ｔ左右．阿奇霉素的合成一般经历４步反应（如图１所示）［４－８］：①肟化：以红霉素Ａ（１）或者硫氰酸红霉素Ａ为原料在盐酸羟胺作用下生成红霉素Ａ　９－（Ｅ）肟（２）；②重排：在对－甲苯磺酰氯等重排试剂作用下经过贝克曼重排得到１５元氮杂内酯环，生成两种亚胺醚（３，４）；③还原：两种重排物以硼氢化物或者贵金属为催化剂氢化还原生成氮红霉素（５）；④甲基化：氮红霉素经过经典的Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ－Ｃｌａｒｋ甲基化反应得到阿奇霉素（７）．在第３步还原反应中，如果采用硼氢化物还原工艺，产物是氮红霉素１１，１２－硼酸酯（６），需要再进行一步酸性去硼反应，如采用贵金属催化还原则不需要，目前国内阿奇霉素生产工艺多为前者．生产工艺的差别直接影响到杂质的种类和含量，国产阿奇霉素的主要杂质有以下６种：红霉素Ａ６，９－亚胺醚（３）及红霉素Ａ　９，１１－亚胺醚（４）（以下合称为红霉素Ａ偕亚胺醚），３－去克拉定糖阿奇霉素ａ为ＮＨ２ＯＨ·ＨＣｌ；ｂ为ｐ－ＴｓＣｌ；ｃ为ＮａＢＨ４／ＫＢＨ４；ｄ为ＰｔＯ２，Ｈ２；ｅ为Ｈ＋；ｆ为ＨＣＨＯ，ＨＣＯＯＨ图１　阿奇霉素的合成路线Ｆｉｇ．１　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　ｏｆ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ（８）及３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素（９）（以下合称为杂质Ｉ＋Ｊ），３′－Ｎ－去甲基－３′－Ｎ－对－乙酰胺基苯磺酰基阿奇霉素（１０）（杂质Ｈ）及阿奇霉素Ｂ（１１）（杂质Ｂ），如图２～图４所示．图２　合成红霉素Ａ偕亚胺醚的反应式Ｆｉｇ．２　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　ｏｆ　ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ａ　ｉｍｉｎｏ　ｅｔｈｅｒ图３　合成阿奇霉素杂质Ｉ＋Ｊ的反应式Ｆｉｇ．３　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　ｏｆ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｉｍｐｕｒｉｔｙ　Ｉ＋Ｊ７０１第１期刘聪等：阿奇霉素相关物的制备图４　合成阿奇霉素杂质Ｈ的反应式Ｆｉｇ．４　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　ｏｆ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｉｍｐｕｒｉｔｙ　Ｈ　 这些杂质被收录于各国药典［８－１１］．其中３－去克拉定糖阿奇霉素和阿奇霉素Ｂ在国产注射用阿奇霉素抽样检测中被认定为所有药厂中均含有的杂质［１２］．这些化合物是由生产过程中的副反应产生的，制备方法鲜有文献报道［１３－１４］．文中通过化学合成或色谱分离的方法制备了６种阿奇霉素相关物的纯品，６种相关物除阿奇霉素Ｂ以外均可以进行大量合成．此外，文中详细剖析了各杂质可能的工艺来源及其在工业生产中可行的控制方法，为我国阿奇霉素的质量控制提供了重要的技术依据．１　仪器与试剂仪器：ＡＲＸ４００型核磁共振仪（瑞士Ｂｒｕｋｅｒ公司），Ｓｈｉｍａｄｚｕ－１０Ａ高效液相色谱仪（日本岛津公司），Ａｇｅｌａ半制备液相色谱仪（天津博纳艾杰尔公司），ＳＳＤ－ＭＧⅡ色谱柱（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）和ＳＳＤ－ＭＧⅡ半制备柱（２０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）（日本资生堂公司），ＺＡＢ－ＨＳ质谱仪（英国ＶＧ公司）．试剂：红霉素Ａ　９－（Ｅ）肟（自制，９７％）、阿奇霉素（浙江国邦药厂）、甲醇、乙醇、丙酮、硝基甲烷、二氯甲烷、ＮａＯＡｃ、碘、浓盐酸、氨水（北京化工厂，分析纯），对－乙酰胺基苯磺酰氯（百灵威公司，分析纯），乙腈（美国ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ公司，色谱纯），娃哈哈纯净水．２　实验部分２．１　红霉素Ａ　６，９－亚胺醚的合成及纯化１００ｇ红霉素Ａ　９－（Ｅ）肟搅拌下溶解于２３０ｍＬ丙酮，加入ＮａＨＣＯ３溶液（２７ｇ溶于４００ｍＬ水中），冰水浴冷却．缓慢滴加ｐ－ＴｓＣｌ的丙酮溶液（３０ｇ溶于７０ｍＬ丙酮）．滴加结束０．５ｈ后，室温反应２ｈ．加水１４０ｍＬ，溶液变清后过滤．加ＮａＯＨ（４Ｎ）６０ｍＬ，产品析出，冰水浴冷却２ｈ后过滤．粗产品在丙酮－水体系中重结晶３次以上至ＨＰＬＣ纯度大于９５％，得到红霉素Ａ　６，９－亚胺醚纯品７８．６ｇ，总得率８０．５％．２．２　红霉素Ａ　９，１１－亚胺醚的合成及纯化取５０ｇ红霉素Ａ　６，９－亚胺醚（纯度约９０％），在３００ｍＬ硝基甲烷中加热溶解后，放置使其缓慢冷却．过滤析出的晶体，即为红霉素Ａ　９，１１－亚胺醚．粗品在丙酮－水体系中重结晶３次以上至ＨＰＬＣ纯度大于９５％，得１２．１ｇ红霉素Ａ　９，１１－亚胺醚纯品，总得率１２．１％．２．３　３－去克拉定糖阿奇霉素的合成及纯化室温２０℃下，将１０．０ｇ阿奇霉素悬浮于５０ｍＬ水中，搅拌下滴加入１．０ｍＬ　３６％盐酸，阿奇霉素逐渐溶解．缓慢滴加３．６％稀盐酸，调节ｐＨ到２．０左右，ＴＬＣ跟踪反应，约４ｈ后反应完毕．用甲基叔丁基醚萃取水相２～３次除去克拉定糖，水相用氨水中和析出３－去克拉定糖阿奇霉素，过滤．粗品在丙酮－水体系中重结晶３次以上至ＨＰＬＣ纯度大于９５％，得３．２ｇ　３－去克拉定糖阿奇霉素纯品，总得率４０．６％．２．４　３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素的合成及纯化５ｇ阿奇霉素溶解在４０ｍＬ甲醇和１０ｍＬ水中，搅拌下加入３．８ｇ　ＮａＯＡｃ．加热到５０℃，分批加入１．７ｇ固体Ｉ２，紫外光照射．反应中用１Ｎ的ＮａＯＨ保持体系ｐＨ在１０～１１，２．５ｈ后停止，加入３ｇ　ＮａＨＳＯ３和４０ｍＬ水，调节ｐＨ到１０，析出白色固体．粗产品在氯仿中重结晶３次以上至ＨＰＬＣ纯度大于９５％，得到２．１ｇ　３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素纯品，总得率４２．８％．２．５　３′－Ｎ－去甲基－３′－Ｎ－对－乙酰胺基苯磺酰基阿奇霉素的合成及纯化搅拌下在４０ｍＬ二氯甲烷中加入２．０ｇ　３′－Ｎ－８０１北京理工大学学报第３４卷去甲基阿奇霉和少量无水ＭｇＳＯ４，室温下加入对－乙酰胺基苯磺酰氯０．７０ｇ和０．３ｇ　ＮａＨＣＯ３，反应１０ｈ以上，至反应液变清亮，ＴＬＣ显示反应已完成．反应液用饱和ＮａＨＣＯ３水溶液洗两次，水洗一次．分液后有机层用无水ＭｇＳＯ４干燥过夜，减压蒸干，粗品在丙酮－石油醚体系中重结晶３次以上至ＨＰＬＣ纯度大于９５％，得到１．３ｇ　３′－Ｎ－去甲基－３′－Ｎ－对－乙酰胺基苯磺酰基阿奇霉素纯品，总得率５２．２％．２．６　阿奇霉素Ｂ的分离及纯化取２０ｇ自制阿奇霉素结晶母液残渣（阿奇霉素Ｂ质量分数４．９６％），用半制备型高效液相色谱分离，接出３２～３６ｍｉｎ组分，减压蒸干溶剂，得阿奇霉素Ｂ粗品．粗品用丙酮－水重结晶３次以上至ＨＰＬＣ纯度大于９５％，得阿奇霉素Ｂ纯品４２５ｍｇ，总得率２．１％．流动相为乙腈：磷酸氢二钾水溶液＝７０∶３０；色谱柱为ＳＳＤ－ＭＧⅡ半制备柱，２０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ；样品浓度为４０ｍｇ／ｍＬ；进样量为５ｍＬ；柱温为３０℃；检测波长为２１０ｎｍ．如图５所示．图５　阿奇霉素母液残渣的半制备液相色谱分离图Ｆｉｇ．５　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ　ｏｆ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｒｅｓｉｄｕａｌ　ｏｎ　ｓｅｍｉｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＨＰＬＣ　３　结果与讨论３．１　各杂质的来源分析及控制途径红霉素Ａ　６，９－亚胺醚和红霉素Ａ　９，１１－亚胺醚是阿奇霉素合成过程中的工艺中间体．国内生产工艺多采用硼氢化物作为还原试剂，由于硼氢化物还原能力较弱，常存在还原不彻底的现象．红霉素Ａ偕亚胺醚的控制方法是在还原反应中采用加入催化剂或延长反应时间等手段使亚胺醚彻底还原，或改用贵金属催化还原工艺．３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素和阿奇霉素Ｂ均来源于起始原料红霉素．红霉素Ａ在发酵过程中会产生红霉素Ｂ、红霉素Ｃ和红霉素氮氧化物等衍生物．在阿奇霉素的生产过程中这些杂质会经历相同的反应生成对应的阿奇霉素杂质，由于结构相近它们很难通过重结晶除去．这类杂质的控制方法是对起始原料进行质量控制，采用纯度高、杂质少的红霉素Ａ作为原料．３－去克拉定糖阿奇霉素是生产工艺中的副反应产物．该杂质是强酸性环境下阿奇霉素的酸降解产物，其可能来源是硼氢化钠还原工艺中，需要调低ｐＨ来除去氮红霉素１１，１２位的硼酸酯，ｐＨ偏低Ｃ３位的克拉定糖容易脱落；最后一步甲基化反应中，甲酸的加入也会带来局部的强酸性环境．此外，阿奇霉素注射剂的生产过程中由于需要在偏酸性环境下使阿奇霉素成盐，也会产生３－去克拉定糖阿奇霉素．主要的控制方法是在可能产生强酸环境的几个反应点上严格控制体系的ｐＨ．３′－Ｎ－去甲基－３′－Ｎ－对－乙酰胺基苯磺酰基阿奇霉素只收录于欧洲药典中，未列入美国药典．从已有的检测结果来看，此杂质只存在于美国辉瑞公司生产的阿奇霉素中，国内产品目前还未检测到，推测此杂质来源于重排反应阶段．３．２　ＨＰＬＣ分析阿奇霉素杂质样品所制备的６个杂质按照质量分数１％～２％的比例（杂质Ｈ质量分数０．２％）与阿奇霉素纯品混合，检测条件参照２０１０版中国药典阿奇霉素的ＨＰＬＣ检测方法，仪器为岛津ＬＣ－１０Ａ高效液相色谱仪；流动相为乙腈∶磷酸氢二钾水溶液＝５５∶４５；色谱柱为ＳＳＤ－ＭＧⅡ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ；样品浓度为２．５ｍｇ／ｍＬ；进样量为２０μＬ；柱温为３０℃；检测波长为２１０ｎｍ，结果如图６所示．图６　阿奇霉素杂质混合样的ＨＰＬＣ分析图Ｆｉｇ．６　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ　ｏｆ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ　ｍｉｘｅｄ　ｓａｍｐｌｅｓ由图６可见，６种杂质在该条件下分离效果良好．实际生产中可以根据出峰时间来确定杂质的种９０１第１期刘聪等：阿奇霉素相关物的制备类，根据峰面积确定该杂质的含量，超过药典限量的杂质即采用对应的手段进行控制，由此达到提高阿奇霉素产品质量的目的．４　结束语制备了红霉素Ａ　６，９－亚胺醚，红霉素Ａ　９，１１－亚胺醚，３－去克拉定糖阿奇霉素，３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素，３′－Ｎ－去甲基－３′－Ｎ－对－乙酰胺基苯磺酰基阿奇霉素和阿奇霉素Ｂ的纯品，详细分析了各杂质的可能来源，提出了可行的控制方法．相关物纯品的制备为阿奇霉素相关物数据库的建立提供了基础，也为我国阿奇霉素的质量控制和用药安全性提供了重要依据．参考文献：［１］Ｖａｎ　Ｂａｍｂｅｋｅ　Ｆ，Ｔｕｌｋｅｎｓ　Ｐ　Ｍ．Ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ：ｐｈａｒｍａｃｏ－ｋｉｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒ－ｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ，２００１，１８（１）：１７－２３．［２］Ｔｒｅａｄｗａｙ　Ｇｌｅｎｄａ，Ｐｏｎｔａｎｉ　Ｄｅｎｎｉｓ，Ｒｅｉｓｍａｎ　Ａｒｌｅｎｅ．Ｔｈｅ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｄｕｌｔｓｗｉｔｈ　ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ－ａｃｑｕｉｒｅｄ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｔｒａｃｔ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ，２００２，１９（３）：１８９－１９４．［３］Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ　Ｔ，Ｙｅａｔｅｓ　Ｒ　Ａ，Ｌａｕｆｅｎ　Ｈ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎｆｌｕ－ｅｎｃｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ａｎｄ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｏｎｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ　ｏｆ　ｍｉｄａｚｏ－ｌａｍ［Ｊ］．Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ－Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，１９９６，４６（２）：２１３－２１７．［４］Ｈｅｇｇｉｅ　Ｗｉｌｌｉａｍ　Ｄｒ，Ｄｅ　Ｍｏｕｒｏ　Ｖａｚ　Ａｚｅｖｅｄｏ　Ｍｅｎｄｅｓ，Ｚｉｔａ　Ｍ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ：ＥＰ，０８７９８２３［Ｐ］．１９９８－１１－２５．［５］邓志华，梁建华，孙京国，等．红霉素Ａ肟的新合成方法［Ｊ］．中国药物化学杂志，２００３，１３（２）：８９－９２．Ｄｅｎｇ　Ｚｈｉｈｕａ，Ｌｉａｎｇ　Ｊｉａｎｈｕａ，Ｓｕｎ　Ｊｉｎｇｇｕｏ，ｅｔ　ａｌ．Ｎｏｖｅｌｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ａ　ｏｘｉｍｅ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，１３（２）：８９－９２．（ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ）［６］史颖，姚国伟，马敏，等．红霉素Ｅ肟贝克曼重排反应的研究［Ｊ］．现代化工，２００４，２４（５）：４１－４３．Ｓｈｉ　Ｙｉｎｇ，Ｙａｏ　Ｇｕｏｗｅｉ，Ｍａ　Ｍｉｎ，ｅｔ　ａｌ．Ｂｅｃｋｍａｎｎ　ｒｅａｒ－ｒａｎｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ａ（Ｅ）ｏｘｉｍｅ［Ｊ］．ＭｏｄｅｒｎＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，２００４，２４（５）：４１－４３．（ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ）［７］马敏，姚国伟，邓玉林．阿奇霉素合成中硼酸酯水解的研究［Ｊ］．精细化工，２００６，２３（６）：５５８－５６０，５８７．Ｍａ　Ｍｉｎ，Ｙａｏ　Ｇｕｏｗｅｉ，Ｄｅｎｇ　Ｙｕｌｉｎ．Ｃｏｍｐａｒａｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　１１，１２－ｈｙｄｒｏｇｅｎｂｏｒａｔｅ　ａｎｄ　９－ｄｅｏｘｏ－９ａ－ａｚａ－９ａ－ｈｏｍｏ　ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ａ　１１，１２－ｈｙｄｒｏｇｅｎｂｏｒａｔｅ［Ｊ］．Ｆｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，２００６，２３（６）：５５８－５６０，５８７．（ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ）［８］Ｙａｎｇ　Ｂ　Ｖ．Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ　ｆｏｒ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ：ＵＳ，５６８６５８７［Ｐ］．１９９７－１１－１１．［９］Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ　Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ．Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｐｈａｒｍａ－ｃｏｐｏｅｉａ［Ｍ］．Ｂｅｉｊｉｎｇ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ　Ｐｒｅｓｓ，２０１０：３９５．　［１０］Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｄｉｒｅｃｔｏｒａｔｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ　＆Ｈｅａｌｔｈｅ　Ｃａｒｅ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ　ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ　７．０［Ｍ］．［Ｓ．ｌ．］：Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｄｉｒｅｃｔｏｒａｔｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ＆Ｈｅａｌｔｈ　Ｃａｒｅ，２０１０：１４３４－１４３６．［１１］Ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ　Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ　Ｐｈａｒｍａ－ｃｏｐｏｅｉａ　３４［Ｍ］．［Ｓ．ｌ．］：Ｔｈｅ　Ｕｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　Ｐｈａｒｍａ－ｃｏｐｅｉａ，２０１１：１９６５－１９６９．［１２］张斗胜，王悦雯，李进，等．国产注射用阿奇霉素杂质谱及其与成盐工艺相关性的考察［Ｊ］．药物分析杂志，２０１１，３１（８）：１５２１－１５２６．Ｚｈａｎｇ　Ｄｏｕｓｈｅｎｇ，Ｗａｎｇ　Ｙｕｅｗｅｎ，Ｌｉ　Ｊｉｎ，ｅｔ　ａｌ．Ｔｈｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｉｍｐｕｒｉｔｙ　ｐｒｏｆｉｌｅ　ｏｆ　ｄｏｍｅｓｔｉｃ　ａｚ－ｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｆｏｒ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｔｓ　ｓａｌｉｆｉａｂｌｅｃｒａｆｔ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｎａｌｙｓｉｓ，２０１１，３１（８）：１５２１－１５２６．（ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ）［１３］Ｃｏｄｏｎｙ　Ａ，Ｄｉａｇｏ　Ｊ，Ｇａｒｃｉａ　Ｒ，ｅｔ　ａｌ．Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｏｆ　ａｚ－ｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ：ＷＯ　２００４０９２７３６Ａ２［Ｐ］．２００４－１０－２８．［１４］Ｆｒｅｉｂｅｒｄ　Ｌ　Ａ．Ｐｒｏｃｅｓｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　３－ａｍｉ－ｎｏ　ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ：ＵＳ，３７２５３８５［Ｐ］．１９７３－０４－０３．（责任编辑：孙竹凤）０１１北京理工大学学报第３４卷。