杂环化合物的反应
杂环的合成
NH2
X
N CH COR2 H R1 R3 N H R2
• 吲哚（苯并吡咯）及其衍生物的合成方法 • B、Bischler-Mohlau合成法 a-卤代酮和一个芳香胺一起加热，经过a-氨 基酮中间体后再环化 • 例：
+ COCH2Br H2N ?
N H
CH3
NH2 COCH3 O + Br C CH CH3 ? CH3
1-2-2六元杂环化合物的合成
• 吡啶及其衍生物的合成方法 • A、工业方法 • ——乙炔和氨反应
HC CH + NH3 H2C CH NH2 N
• ——用丁烯酸、甲醛、水蒸汽、空气和氨一 起在SiO2、Al2O3催化下，4000C气相反应得到
• 吡啶及其衍生物的合成方法 • B、Hantzsch反应及其类似合成法 • ——两分子的b-酮酸酯与一分子醛和一分子 氨进行缩合，得到二氢吡啶，还经氧化脱氢， 得到对称的产物。
小结
• 一、药物简介 • 二、药物中杂环化合物举例 • 三、杂环化合物的合成
H+ N N H
ClCH2CH2CH2N(CH3)2 NaOH
OCH2CH2CH2N(CH3)2 N N H
消痛静
• 苯并二唑及其衍生物的合成方法 • B、由取代苯发生分子内的亲核或亲电取代 环合反应 • 例：
NO2 CH=N NO2
NO2 CHO NO2 + H2NNHR
NO2 NHR NaOH CH=N NO2 N-R
2 2
N NH
CHOH CH2 CH2COOH
三、有机导体和超导材料 • ——已经发现的有机导体中，绝大多数都是 杂环化合物 • ——第一个有机导体是四硫代富瓦烯 • ——第一个有机超导材料是四硒化合物
第二部分-第五章-杂环的成环反应
N
OH
④ 乙炔与氨按第二种方式成环
CH3
3CH CH + NH3 ZnSO4-H3BO3-Al2O3
420℃
⑤ 乙炔与腈按第二种方式成环
N
2HC CH + RCN
⑥ 既有杂环旳转化
Co催 化 剂
加压，加热
R1
N
R
R1
RNH2
R2
O
R3
R2
N
R3
R
二、含二个杂原子旳六员杂环化合物
1、嘧啶及其衍生物
构成环状化合物旳反应
杂环旳基本概念
杂环旳定义：具有杂原子旳环状化合物 杂环旳合成措施: ❖ 环缩合反应:亲核取代或亲核加成 ❖ 环加成:1，3偶极加成，2+2环加成，2+4环加成 闭环方式：由开链化合物闭环形成杂环旳方式：
（1）C——Z键形成 （2）C——Z，C——C同步形成 （3）C——C形成
五员杂环化合物 一、含一种杂原子旳五员杂环化合物
OO
② 戊糖脱水
TsOH O
对甲苯磺酸
HO
OH
R
CHO
OH OH
R
CHO
O
③ 1，3-二羰基化合物与α-卤代酮按第二种 方式关环
O
EtOOC
CH3 吡啶
EtOOC
CH3
CH3
OHCH2Cl
CH3
O
④ 1，3-二羰基化合物与α-羟基酮按第二种方式 闭环
H3C
OH
C6H5
C
+
CO
CH
CH
HO
C6H5
C
❖ 亲核加成，碳负离子或含孤对电子旳氨基为 亲核试剂与羰基化合物加成
大学有机化学第十七章杂环
杂环化合物也可以发生还 原反应，如喹啉可以还原 为二氢喹啉。
还原反应通常涉及还原剂 对杂环的攻击，导致电子 转移和还原产物的生成。
杂环化合物在有机合成中的
06
应用
作为合成子构建复杂分子结构
01 杂环化合物作为合成子
杂环化合物具有丰富的反应性和多样的结构，可 以作为合成子用于构建更复杂的分子结构。
02 杂环合成策略
在天然产物的全合成中，杂环的合成是关键步骤 之一。通过设计合理的合成路线，可以实现杂环 的高效构建。
03 实例分析
以某些具有代表性的天然产物为例，阐述杂环化 合物在天然产物全合成中的应用。
在药物设计和合成中的应用
药物分子的结构特点
许多药物分子都含有杂环结构，这些结构对于药物与靶标 的相互作用具有重要影响。
咪唑
由两个氮原子和三个碳原子组成的五元杂环化合物，具有芳香性。咪唑及其衍生物在医药和农药等领域有重要应 用，如抗真菌药物克霉唑、抗寄生虫药物甲硝唑等。
噻唑
由一个硫原子、一个氮原子和三个碳原子组成的五元杂环化合物，具有芳香性。噻唑及其衍生物在染料、农药和 医药等领域有广泛应用，如杀菌剂稻瘟灵、抗癫痫药物卡马西平等。
大学有机化学第十七 章杂环
目录
• 杂环化合物概述 • 五元杂环化合物 • 六元杂环化合物 • 杂环化合物的合成方法 • 杂环化合物的反应与机理 • 杂环化合物在有机合成中的应用
01
杂环化合物概述
定义与分类
定义
杂环化合物是指分子中含有杂原子（非碳原子）的环状 有机化合物。
分类
根据杂原子的种类和数量，杂环化合物可分为单杂环和 多杂环两大类。其中，单杂环又分为含氮杂环、含氧杂 环和含硫杂环等。
呋喃
精细有机合成—构成环状化合物的反应
邻苯二甲酸二乙酯与脂肪族羧酸酯如乙酸乙酯在强碱下缩合生成 五元环化合物，得1,3-茚二酮。
1,4-二羰基化合物进行分子内羟醛加成和缩合反应，如1-苯基-1， 4-戊二酮与氢氧化钠水溶液加热回流15min，得3-苯基-2-环戊烯-1-酮：
3.1.4 环己烷和环已烯衍生物
有以下几种重要的合成方法：
O
O
3成 呋喃很容易由糠醛去羰基制得。糠醛可用农副产品稻糠、玉米
芯等以热酸处理得到。
1） 2） 3）
4） 5）
克诺尔(Knorr)合成法是合成吡咯环的重要方法，也是应用最广的 方法，原理是用一个α- 氨基酮与一个含活性亚甲基化台物缩合而得到 吡咯环。例如：
由于α-氨基酮容易自身缩合，因此采用一锅法生成α-氨基酮后立 即β-二羰基化合物进行反应的方法，可避免α-氨基酮的自身缩合。
由Knorr合成法得到的产物可水解脱羧，生成取代吡咯。许多其 他吡咯，尤其是用于卟啉合成中的吡咯，也是利用这一方法制备， 不过改变不同的取代基而已。为了方便地脱去烷氧羰基，在Knorr合 成中，用苯基和叔丁基酯取代了乙酯基。如原料中的氨苯上有烃基， 则可得到N-烃基吡咯。
(1) 1,3-消去反应
在强碱存在下，从γ-卤代酮、γ-卤代酸酯、γ—卤代脂、γ—卤代 硫醚和γ—卤代砜等具有活泼氢的化合物起γ—消去反应，脱去卤化氢 生成的。同时也可以用其他的离去基团合成三元环，例如用亚磺酸酯或 氧化三苯基膦（从环氧乙烷和磷叶立德合成环丙烷）。
用5-氯-2-戊酮可合成甲基环丙基酮：
α,β-不饱和羰基化合物是极活泼的亲二烯体系，并且代表了该合成方 法中最有价值的组分，其典型的例子有丙烯醛、丙烯酸及其酯、顺丁烯 二酸及其酸酐和丁炔二酸：
+ +
有机化学基础知识点杂环化合物的合成与反应
有机化学基础知识点杂环化合物的合成与反应有机化学是研究含碳的化合物以及其反应机理的学科。
杂环化合物是其中一类重要的有机化合物，由多个不同的原子构成的环状结构赋予其特殊的性质和活性。
本文将重点介绍杂环化合物的合成与反应。
一、杂环化合物的合成1. 环状结构的直接合成直接合成是指通过无需过多中间步骤，直接将杂环结构形成的方法。
最常见的有两种：环内缩合与环外缩合。
环内缩合是通过分子内的反应实现环状结构的形成。
例如，可以通过两个官能团的内部反应，如酰胺和酰胺之间的内酰胺化反应，形成含有杂环结构的化合物。
环外缩合是通过分子间的反应实现环状结构的形成。
例如，可以通过偶氮化物和亲电试剂的反应，形成含有杂环结构的化合物。
2. 环状结构的间接合成间接合成是指通过多步反应，将不同的官能团转化为杂环结构。
这种方法更加灵活，可以根据具体需求选择不同的反应路径。
常见的方法有：(1) 拉曼反应：通过烷基金属物与芳香酮之间的反应，将芳香酮上的羰基还原成羟基，形成杂环结构。
(2) 脱水环化反应：通过脱水反应形成环状结构。
最常见的是使用酸催化剂将醇或酸上的羟基与相邻的官能团上的氢原子进行消除反应，形成杂环结构。
(3) 杂环化合物的可溶性和稳定性增大，可使用催化剂或光催化反应进行合成。
二、杂环化合物的反应1. 变性反应杂环化合物可以通过一系列的变性反应进行官能团的转换。
例如，通过酸催化或碱催化的酯水解反应，将酯转化为醇或酸；通过羟胺或胺与酸酐或酰氯的反应，形成酰胺或酰脲。
2. 变位反应变位反应是杂环化合物中常见的反应之一，通过杂环结构上的元素进行位置的变化。
例如，通过环内亲电试剂的攻击，实现环内碳-氧的位置变化，形成环内醇或环内醚。
3. 开环反应通过开环反应，可以将杂环化合物打开，形成更加简单的化合物。
其中最常见的是酸性水解和碱性水解反应，将杂环结构上的官能团裂解成独立的官能团。
综上所述，杂环化合物的合成与反应是有机化学中重要的研究领域。
常见杂环化合物的部分性质
常见五元杂环化合物的部分性质一，五元杂环：1.单杂环的电子效应：有两个影响的因素：“吸电子诱导效应”和“给电子共轭效应”但无论怎样，杂环上的π电子密度都上升了。
杂环的反应性都大于苯（不能直接硝化），又因为此，杂环的α位电子密度要高于β位。
从中我们能够得出，稳定性（芳香性）顺序：苯<噻吩<吡啶<呋喃。
2.单杂五元单杂环的反应性质：加成反应：苯<噻吩<吡啶<呋喃亲电取代：苯<噻吩<呋喃<吡啶（取代考虑的具体因素应该是α位的电子云密度问题，而不是整个环的稳定性。
）·呋喃太容易实行加成，在溴水/甲醇中得到只有用二氧六环溴合物才能得到正常的溴代产物，当然，钝化基团的加入能够使反应变得较为温和。
·与苯炔反应时，呋喃生成D-A产物，而吡咯生成苯炔的加成产物（1-苯基吡咯），噻吩则不能反应。
3.双杂五元单杂环的反应性质：咪唑能够互变，通常4,5位混杂，不过在有基团时并不相等，例如“4（5）-硝基咪唑”绝绝绝大部分都为4位。
咪唑分子间有氢键（20个分子左右），沸点异常地高。
相比之下吡唑一般二聚。
唑环的电子云密度比相对应的单杂环要低，其亲电取代的顺序为：苯>氮杂>硫杂>氧杂其反应时，取代位通常为三级氮的间位。
机理上先是氮的质子化（噻唑能够在较弱条件下硝化，而噻吩不能够）。
弱的亲电试剂不能够和唑环反应，例如F-C。
虽然唑环硝化和磺化时反应活性比苯环低，但是卤化时却比苯环高。
因为存有三级氮，唑环还能够发生亲核取代（在其邻对位）。
4.单杂五元苯并杂环：5.吲哚吲哚合成法：1>Fischer：苯腙+酮其机理如下：2>Reisset：邻硝基甲苯+草酸二乙酯3>Nenitzescu：对苯醌+β-氨基巴豆酸乙酯And more。
吲哚和苯并噻吩亲电取代在3位，而苯并呋喃在二位。
在酸性下吲哚发生质子化，杂环的密度将小于苯环，取代在苯环上实行（硝化则在5位实行）。
有机化学第十六章杂环
按照英文字母顺序排列取代基，并按照取代基的数目和位置进行编 号。
编号顺序
按照取代基的编号顺序进行编号，取代基的编号越小，优先级越高。
分类方法
1
根据杂环母核的环状结构分类：分为单环、双环 和多环杂环化合物。
2
根据杂环母核中杂原子的种类分类：分为含氧、 含氮、含硫和含磷等杂环化合物。
3
根据杂环母核中碳原子和杂原子的成键情况分类： 分为碳-碳键和碳-杂原子键杂环化合物。
杂环化合物的特点
01
02
03
稳定性
杂环化合物通常比相应的 碳环化合物更加稳定，因 为杂原子可以提供额外的 电子，增加环的稳定性。
芳香性
有些杂环化合物具有芳香 性，其特点是具有特殊的 电子分布和化学性质。
反应性
杂环化合物的反应性取决 于其结构和取代基的性质， 有些杂环化合物容易进行 亲电或亲核反应。
THANKS
感谢观看
随着科学技术的发展，杂环化合物在 未来的应用将更加广泛和深入。
同时，随着人们对环境保护和可持续 发展的重视，开发环境友好型的杂环 化合物合成方法和技术也将成为未来 的重要研究方向。
未来发展的方向包括开发新的杂环化 合物合成方法、研究杂环化合物的生 物活性与作用机制、探索杂环化合物 在其他领域的应用等。
杂环化合物的取代反应机理通常涉及亲核和亲电取代反应。
详细描述
杂环化合物的取代反应机理通常涉及亲核和亲电取代反应。在亲核取代反应中，亲核试剂进攻杂环上 的碳原子，形成负离子中间体；在亲电取代反应中，亲电试剂进攻杂环上的碳原子，形成正离子中间 体。这些中间体可以进一步发生重排或水解，最终形成取代产物。
05
在材料科学中的应用
杂环化合物在材料科学中也有广泛的应用，如高分子材料、功能材料和复合材料等。
药物有机化学——杂环
注：五元杂环亲电取代反应的定位效应
Diels-Alder反应即狄尔斯－阿尔德反应直接用吡咯可发生Diels-Alder 反应
氮上孤电子对参与环内共轭，减弱了对H+吸引能力。
氮上电子云少，H 易离解，显一定的酸性。
吡咯表面上是个仲胺，但实际上吡咯是一个很弱的碱，碱性比苯胺弱得多，它只能慢慢地溶解在冷的稀酸溶液中。
三五元杂环化合物
1呋喃、噻吩、吡咯的结构与芳香性
呋喃、噻吩、吡咯都是平面结构，环上所有原子都是SP2 杂化，各原子均以SP2 杂化轨道重叠形成σ键。
碳未杂化的P 轨道中有一个电子，杂原子的P 轨道中有一对电子，P 轨道互相平行重叠，形成闭合的共轭体系。
二几个常
见的杂环
1．吡咯`呋喃`
噻吩均具有
芳香性
②硝化反应
五元杂环化合物与硝酸（强氧化剂）反应，得不到预期产物，而是芳环被破坏。
呋喃, 噻吩和吡咯易氧化, 一
般不用硝酸直接硝化; 通常用比较温和的非质子硝化试剂，如：乙酰基硝酸酯，反应在低温下进行。
③磺化反应
吡咯、呋喃不能直接用硫酸磺化，因为它们在浓硫酸中不稳定，会发生聚合，通常用一种温和的磺化剂——吡。
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第一节. 氧化还原 第二节. 亲电反应 第三节. 亲和反应 第四节. 重排反应 第五节. 其它反应
第一节. 氧化还原
1.氧化
杂环化合物的氧化
N-氧化 C-氧化
1) N-氧化
杂环化合物的N-氧化主要体现在吡啶等六员杂环上. 由于这类杂环 化合物的N原子上含有孤对电子，这对孤电子可以与O的空位P轨道产生 配位，从而形成N-氧化物。
O
O
-40℃
O
O O 稀释
Br (86 %) O
+ ( CH3CO)2O
O
SnCl4
30 o C
+ (CH3CO)2O
S
SnCl4 30 o C
+ ( CH3CO )2O
100 - 200 o C
N H
COCH3 O
S
COCH3
COCH3 N H
唑的活性低于单杂五元环。1,2-唑反应发生在C-4位; 1,3-唑主要发生在C4位。
t-BuOK, 室温
N
COOH N
CH3
COOH
N [O]
N
H3C
N
KMnO4 HOOC N
CH3
N
CH3 N
N H 4- 甲 基 吡 唑
KMnO4
KMnO4 OH
COOH
N
HOOC
N N
H 吡 唑 -4-甲 酸
烟碱
烟酸
烟酰胺
B）环氧化 没有侧链取代基的稠环杂环化合物其氧化一般发生在电子云密度大的环上：
ii ii
_
N+ AlCl3
N ii, AlCl3, RCOCl
N
O R
N
How can we nitrate pyridine?
NO2
H2O2, AcOH
HNO3, H2SO4
N Mechanism
N O
+_
ON +_
Pyridine N-oxide
85%
ONO +
We now have_an activating and protecting group +O
六员杂环化合物不易发生亲电取代反应，且反应一般发生在β位。
进攻 α 位
+ E+
N
进攻β 位
+
E NH
+
N
E
E
H
+
N
H
不稳定极限结构
E H
+
N
E H
+N
+E H
N
Attempted Electrophilic Aromatic Substitution
i
i
NO2
N+
N
H
i, HNO3, H2SO4
Unreactive, Stable
进攻 2 位
+ E+
+E XH
E
+
XHEຫໍສະໝຸດ +XH
X
E
E
H
X=O,S,NH
进攻 3 位
H
+
X
+
X
亲电取代反应活性顺序： 吡咯>呋喃>噻吩>苯。 -位比-位活泼，亲电取代主要发生在-位。
N
N Cl
H
H 80%
Cl
Cl
N
Cl N Cl
H
H 80%
作为比较，实际操作中：
Cl
Cl +
Cl
Cl2
Br2, 0℃
ON H
N O
+_
N+ O
NO2
N O
+_
PPh3
NO2
+ O PPh3
N 75%
Br Br
Br
+
N
N
H3C N CH3
HNO3 H2SO4
NO2 H3C N CH3
81%
Direct Reactions with Electrophiles: Additions, Substitutions
Some examples (c.f. react. with ArLi)
no catalyst 75%
第三节. 亲核反应
杂环化合物的亲核反应
SNAr反应 苯炔过渡态反应 芳香C-H键反应
1.SNAr反应
KMnO4
COOH
N
N COOH
N [O] HOOC N KMnO4 HOOC
N N
C）芳香C-H键氧化
O2 ( 空 气 ）
N H
OH
N H
2.还原
杂环化合物的还原相对较易：
2H2,Pd
O 150℃
O
2H2,Pd
N 200℃
N
H
H
2H2,MoS2
S
S
H2, Pt, 25℃, 3atm
or Na + C2H5OH
N
N
H
稠合杂环的还原与氧化不同，可以渐次展开，且还原优先发生在杂环上：
H2,Ni
H2,Ni
N
N
H
N H
1,2-二氢 喹 啉
1， 2， 3， 4-四 氢 喹 啉
H2,Pt CH3COOH, 40 O C N
N
H
十 氢喹啉
因此，喹啉的氧化还原如下：
第二节. 亲电反应
一般而言，五员杂环化合物的杂原子具有+C效应，能活化杂环，故此它们容 易发生亲电取代反应。
再如用过氧化氢在三氟乙酸的存在下室温氧化5-亚硝基-2,4,6-三氨 基嘧啶4h得到5-亚硝基-2,4,6-三氨基嘧啶-1,3-二氧化物,收率超过50%.
2) C-氧化
杂环化合物的C-氧化
侧链氧化 环氧化 芳香C-H键氧化
A）侧链氧化
杂环化合物含有侧链烷基时，其氧化一般发生在侧链：
CH3
O2, DMF
由这种N-氧化所得到的杂环N-氧化物在某些领域十分有用。
A）4-硝基吡啶的制备
直接硝化 X
N O
NO2
N NO2
mixed acid
N
N
O
O
实际操作如下：
H2O2/H+
HNO3
N
N
H2SO4
O
N-氧化吡啶
NO2 POCl3
N
O
NO2 N
B）含能材料的制备
连有氨基和硝基的吡嗪在更低浓度过氧化氢和三氟乙酸(TFA) 下氧 化2,6-二氨基-3,5-二硝基吡嗪得到的ANPZ，密度高达1.93g/cm3，显著 地提高了产物的能量。
SnR3
N
R3SnX
SiR3 R3SiX N
ZnX2 ZnX
N
HO R R'
N 1)O R R' 2) H+/H2O
DMF
Li N
1) ArCN 2) H+/H2O
Br I2
O N
O Ar
N
N I N
SO3H
40 oC H2SO4
160 oC
85%
SO3H
85% Br
Br2, CCl4 (solvent)
Pyridine is less active, than benzene toward electrophilic agents, because nitrogen is more electronegative, than carbon and acts like an electron withdrawing substituent, including the meta-directing effect.
杂环化合物的N-氧化一般是在酸性条件下用过氧化氢等过氧化物进 行反应. 除了过氧化氢外, 间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、单过氧邻苯二甲 酸、过硼酸钠(SPB)等都可以完成N-氧化且具有较高的收率.
如 Coperet等采用低浓度过氧化氢和催化剂甲基三氧化铼(MTO)配 合使用, 在室温下对各种简单取代吡啶进行氧化6h, 效果甚好, 收率多 在80%以上.