高血压所致HFpEF合并PH有关问题和处理策略(全文)

高血压所致HFpEF合并PH有关问题和处理策略（全文）
概论
虽然我国高血压的防治取得不小成绩，国家心血管病中心2015年科研统计初步分析提示，高血压的患病率为27％，知晓率、治疗率和控制率分别为51％、45％和17％[1]，然而，全方位防控任重而道远。

目前我国已进入老龄化社会，而老年人高血压和心力衰竭的发病率均较高，并且随年龄增加，严重影响老年人的健康和生活质量，加重我国社会的医疗经济负担。

当前老年高血压、心力衰竭防治形势相当严峻，高血压主要合并症之一是左心心力衰竭（心功能不全）。

2016年9 月ESC新公布的欧洲心力衰竭指南[4]确认心力衰竭分型为：
（1）射血分数下降的心衰（HFrEF, LVEF＜40％）；
（2）射血分数中间值的心衰（HFmrEF, LVEF40％－49％）；（3）射血分数保留的心衰（HFpEF, LVEF≧50％）。

国际和国内指南均认可射血分数是心力衰竭分类定义的主要指标，但对射血分数中间范围型心力衰竭（HFmrEF）仍存争议，从流行病学、病因、临床表现及并发疾病等方面接近HFpEF，ESC将HFmrEF归为这一部分，认为与HFpEF一起是舒张功能不全，但提出的问题值得研究。

已有研究表明，HFmrEF、HFpEF和射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的临床指标确实存在不同，但HFmrEF更多接近HFpEF。

HFmrEF是独立一组，或是HFpEF患者EF降低，收缩功能恶化；或是HFrEF患者收缩功能改善；也可以是二者重叠值得考虑。

HFmrEF合并肺动脉高压（PH）单独关注更少，目前，临床研究仍然归入HFpEF。

老年高血压相关心力衰竭主要指：老年高血压所致左心室射血分数正常的心力衰竭（heart failure with normal left ventricular ejection fraction, HFNEF）或左心室射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved left ventricular ejection fraction, HFPEF or HFpEF），其中也包括HFmrEF，即以舒张性心功能不全为主(DHF)[6.7]。

也可以产生左心室射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced left ventricular ejection fraction, HFREF or HFrEF），即以收缩性心功能不全为主(SHF)，这类患者多合并较大范围心肌梗死或扩张型心肌病。

部分或严重患者并发肺高血压(或译成肺动脉高压)，属于肺动脉高压2008年Dana Point分类的第2类[8]，即左心疾病相关性肺高血压（PH －LHD）（注：国内专家对分类的肺动脉高压中译名有不同意见，本人采用其中一种名称，不代表一定准确，但是此类型为第2类是明确的）
2018年第六届世界肺高血压会议（WSPH）上，第4专家组（Task Force 4）关于PH定义和诊断分类方面的更新，将毛细血管前性PH定义更新为：平均肺动脉压（mPAP）＞20 mm Hg，肺动脉楔压（PAWP）＜15 mm Hg，肺血管阻力（PVR）＞3WU，原右心导管标准mPAP＞25 mm Hg。

第9专家组对PH－LHD的血流动力学定义也根据临床研究的证据把mPAP从＞25 mm Hg前移到＞20 mm Hg，但既往研究标准仍然是＞25 mm Hg，关键点是心导管舒张压差（DPG）和PVR。

正常情况DPG 1~3 mm Hg，混合型肺动脉高压（CpcPH）时DPG ≥7 mm Hg，对预后影响尚不确定，有文献报告DPG≥7 mm Hg和预后不良有关。

另外，有文献报告与PVR＞3 WU有关。

显然，DPG和PVR 二者都高更反映病情严重程度。

HFpEF合并PH（PH－HFpEF）的发病及危险因素与其它PH－LHD 不同，女性、老年人、高血压、代谢综合征与心脏共存疾病非常常见。

美国统计概率5.1亿心力衰竭患者，50％为HFpEF，其中，50％发生不同类型PH－HFpEF约1.3亿。

5年病死率为50％。

高龄、女性、合并代谢综合征、肺部疾病、房性心律失常、二尖瓣关闭不全以及LVEDP ≥25 mm Hg的人群，存在更多PH－HFpEF风险。

HFpEF合并PH的处理近况
被动或单纯毛细血管后肺动脉高压（Ipc－PH）尤其是舒张功能衰竭为主，仍然治疗HFmrEF和HFpEF，是PH的上游治疗。

主要研究在肺血管病中心应针对的靶向药物是已存在肺小动脉重构或不可逆病理改变的
患者，即混合型肺动脉高压（Cpc－PH）。

已存在或发展到右心心力衰竭，进一步强化有关治疗，包括非药物治疗－心脏辅助装置及心肺移植。

PH－HFpEF常规处理主要是引发舒张功能不全的上游治疗，包括血压、血糖、血脂和体重控制等。

适度利尿，合适的容量管理，心房颤动患者心率或节律控制，应用盐皮质激素拮抗剂－螺内酯等。

所以高血压患者首先是高血压规范治疗（本文从略）。

既往改善HFrEF或收缩功能衰竭的药物，在HFpEF目前临床试验不能达到一级终点，这里不再赘述。

值得关注的是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂－－沙库巴曲/缬沙坦（诺欣妥）对HFrEF临床试验PARADIGM －HF和ESC大会发表的TRANSITION取得阳性结果。

延展到HFpEF研究的PARAMOUNT也完成12周一级终点－－沙库巴曲/缬沙坦
（LCZ696）与缬沙坦比较NT－proBNP基线值明显下降等结果。

包括中国在内诺欣妥与缬沙坦比较的长期疗效和安全性的随机、双盲大规模Ⅲ期临床研究正在进行。

为HFpEF及HFpEF相关的PH上游治疗带来曙光
2015 ESC/ERS关于PH诊断治疗指南PH－LHD处理推荐
包括以下几个方面：最优化处理是治疗基础疾病（I B）；考虑PH－LHD前鉴别和治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺栓塞（PE）、睡眠呼吸暂停综合征（SAS）、慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）等情况（I C）；在有创检查基础上评估PH，进行最佳容量管理（I C）；DPG和/或PVR升高应到肺血管病中心，明确诊断和个体化治疗（II a，C）；除候选心脏移植和/或埋藏左心室（LV）辅助装置不推荐进行血管反应性试验（III C）；不推荐批准用于PAH靶向药物在PH－LHD使用（III C）。

今年第六届WSPH对PH－LHD的治疗仍然维持目前推荐，指出，没有证据支持对PAH有作用的药物用于PH－LHD，虽然PDE5抑制剂对PH－LHD亚组可能有益，不能用PAH治疗对PH－LHD患者开放应用，正在进行或完成的研究应包括在随机临床试验中。

已经完成的中小规模临床研究，多数简单、单中心，缺少精心设计长期临床结果，是中间血流动力学终点，其中有磷酸二酯酶－5抑制剂西地那非；鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱－－riociguat（DILATE－1）；内皮素受体拮抗剂马昔腾坦（Macitentan）MELODY－1 研究等。

非全部统一应用右心导管方法做出诊断，标准不一致，病理生理学和血流动力学改善和临床效果多不相关，特别是没有试验专门评价Cpc－PH。

结果除了Guazzi等完成的西地那非试验，主要是病情比较重的Cpc－PH患者取得阳性结果（mPAP和PAWP
下降，心脏指数升高，右室功能改善），包括应用西地那非的RELAX研究都没有得到一级终点。

可喜的是国内上海仁济医院沈节艳教授团队关于Rho激酶抑制剂法舒第尔在PH－HFpEF患者前瞻性研究，比较HFpEF 合并PPH（即Ipc－PH）与HFpEF合并RPH（即Cpc－PH）法舒地尔治疗前后SpO2、NT－pro－BNP、6MWD和NYHA功能分级的变化，初步结论法舒地尔对反应性肺高血压－－RPH－HFpEF（即Cpc－PH）比被动性肺高血压—PPH更有效的精准治疗。

现在还在继续进行的Ⅱ期临床研究包括口服利奥西呱的DYNAMIC 研究、口服treprostinil—曲前列地尔（瑞莫杜林）的SOUTHDAW设计等多项观察，结果拭目以待。

另外，还要根据HFpEF及合并PH复杂的易感和临床表型结合的个体化进行精准医学治疗策略。

结语
高血压所致左心心力衰竭相关PH，特别是HFpEF主要是上游治疗，除原有控制有关疾病和危险因素治疗方法外，包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂PARAMOUNT研究已获初步效果。

大规模临床试验PARAGON －HF正在进行。

HFpEF相关PH，现有靶向药物疗效及对预后影响不理想，主要是针对混合型PH（Cpc－PH）应用西地那非、利奥西呱等已经完成和正在进行的多中心试验研究。

我国对Rho激酶抑制剂法舒地尔观察
显现有治疗价值。

需要进行个体化精准治疗，包括这方面的研究临床试验还在继续进行。