单基因遗传病
医学遗传学单基因病
医学遗传学单基因病
23/78
延迟显性
带有致病基因杂合子(Aa)个体在出生时未表现 出疾病状态，待到出生后一定年纪阶段才发病。
Ⅰ
45
100
1
2
80
Ⅱ 1
Ⅲ 1
32 23 21 2
40 4
42 3
60
40
5
20
0 0 10 20 30 40 50 60 70 80
Huntington舞蹈症系谱(MIM 143100)
34/78
近亲结婚
假如一个AR病携带者频率为0.01 假如一个AR病携带者频率为0.001
随机婚配 近亲婚配（三级亲属）
医学遗传学单基因病
35/78
近亲结婚
亲缘系数(coefficient of relationship)：指两个 有共同祖先个体在某一基因座上含有 相同等位基因概率。
结论：❖ 近亲婚配比随机婚配所生后代患AR 风险高。
共显性遗传
是指不一样等位基因之间没有显性和隐性 关系，在杂合子中这些等位基因所决定性状 都能充分完全表现出来。
ABO血型系统 (MIM 110300) MN血型系统 (MIM 111300)
医学遗传学单基因病
22/78
常染色体显性遗传病类型
❖ 完全显性遗传(complete dominance) ❖ 不完全显性遗传(incomplete dominance) ❖ 不规则显性遗传(irregular dominance) ❖ 共显性遗传(codominance) ❖ 延迟显性遗传(delayed dominance)
医学遗传学单基因病
32/78
近亲结婚
Ⅰ
1
2
Ⅱa
单基因遗传性疾病的分子诊断
23
分子诊断原理和技术·单基因遗传性疾病的分子诊断
（一）珠蛋白基因簇的结构
• α珠蛋白基因簇：16Pter -p13.3
24
分子诊断原理和技术·单基因遗传性疾病的分子诊断
• β珠蛋白基因簇：11p15.5
25
分子诊断原理和技术·单基因遗传性疾病的分子诊断
（二）镰状细胞贫血症的分子诊断
• 镰状细胞贫血是一种常染色体显性遗传血 红蛋白(Hb)病。临床表现为慢性溶血性贫血、 易感染和再发性疼痛危象以致慢性局部缺 血导致器官组织损害。也是严重危害母子 健康的疾病,可使胎儿死亡率达5%，孕妇死 亡率达4.62% 。
26
分子诊断原理和技术·单基因遗传性疾病的分子诊断
• 因β-肽链第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸所代 替，构成镰状血红蛋白(HbS)，取代了正常 Hb(HbA)。在氧分压下降时HbS分子间相互 作用，成为溶解度很低的螺旋形多聚体， 使红细胞扭曲成镰状细胞（镰变）。
8
分子诊断原理和技术·单基因遗传性疾病的分子诊断
Y连锁遗传病
• Y连锁遗传病的特点是男性传递给儿子，女 性不发病。
• 因Y染色体上主要有男性决定因子方面的基 因，其他基因很少，故Y连锁遗传病极少见。 目前已经知道的Y伴性遗传的性状或遗传病 比较少，肯定的有H－Y抗原基因、外耳道 多毛基因和睾丸决定因子基因等。
间接诊断策略和方法：
• 采用多态性连锁分析的方法，寻找具有基 因缺陷的染色体、相关基因的等位基因型 和单倍体型等，并判定被检者是否有这条 存在基因缺陷的染色体、相关基因的等位 基因型和单倍体型等。
15
分子诊断原理和技术·单基因遗传性疾病的分子诊断
《医疗机构临床检验项目目录（2013年版）》
单基因遗传病
单基因遗传病摘要遗传病是指由遗传物质发生改变而引起的或者是由致病基因所控制的疾病。
由于遗传物质的改变，包括染色体畸变以及在染色体水平上看不见的基因突变而导致的疾病，统称为遗传病。
遗传病可分为单基因病和多基因病。
其中，单基因病是遗传病中最主要的一个类型。
单基因遗传病是指一对同源染色体上单个基因或一对等位基因发生突变所引起的遗传病，又称孟德尔式遗传病。
目前已知的很多疾病都属于单基因病。
如：血友病、色盲、多指、并指、苯丙酮尿症、抗维生素D性佝偻病、假性肥大型肌营养不良等【1】。
关键字：遗传病单基因遗传病诊断预防与治疗1.单基因遗传病的种类及特点【2】根据决定某一性状或疾病的基因在常染色体上还是在性染色体上；是受显性基因决定，还是隐性基因决定【3】。
可将人类单基因遗传病分为五类：1.1常染色体显性遗传病及其常见病症致病基因显性并且位于常染色体上，等位基因之一突变，杂合状态下即可发病。
致病基因可以是生殖细胞发生突变而新产生，也可以是由双亲任何一方遗传而来的。
此种患者的子女发病的概率相同，均为1∕2。
此种患者的异常性状表达程度可不尽相同。
常见常染色体显性遗传病：多指（趾）、并指（趾）、珠蛋白生成障碍性贫血、多发性家族性结肠息肉、多囊肾、先天性软骨发育不全、多发性成骨发育不全、视网膜母细胞瘤。
1．2 常染色体隐性遗传病致病基因为隐性并且位于常染色体上，基因性状是隐性的，即只有纯合子时才显示病状。
此种遗传病父母双方均为致病基因携带者，故多见于近亲婚配者的子女。
1.3 X连锁性遗传病X连锁显性遗传病病种较少，有抗维生素D性佝偻病等。
这类病女性发病率高，这是由于女性有两条X染色体，获得这一显性致病基因的概率高之故，但病情较男性轻。
男性患者病情重，他们全部女儿都将患病。
常见X伴性显性遗传病：抗维生素D佝偻病、家族性遗传性肾炎。
1.4 X 连锁隐性遗传病致病基因在X染色体上，性状是隐性的，女性只是携带者，这类女性携带者与正常男性婚配，子代中的男性有1/2是概率患病，女性不发病，但有1/2的概率是携带者。
单基因遗传病和多基因遗传病
四、X连锁显性遗传病(XD)
显性致病基因（B）位于X染色体。
正常： 患者：
XbXb XbY XBXb XBXB XBY
XD例:抗维生素D佝偻病(Rickets)
症状：患儿于1岁左右发病，出现“O”形腿； 进行性骨骼发育畸形、多发性骨折、骨痛。
病理：患儿肾小管、肠道对磷、钙吸收不良而影响骨质 钙化，形成佝偻病。
3、子代发病风险：
亲代(Aa)(患者)
亲 代
Aa
a Aa aa
正 a Aa aa 常
(aa)( )
子代表型 正常(aa) 患者(Aa)
概率
1/2
1/2
百分比 50% 50%
其它常见AD遗传病
疾病中文名称 疾病英文名称
短指（趾）症
Brachydactyly
家族性高胆固醇血症 Family hypercholesterolemia
cc
BB bb
CC
1 基本概念
表型和基因型：可观察到的性状称为表型， 控制这个性状的基因（如Aa）称为基因型。
等位基因：同源染色体中相同位置上（基因 座位）的两个基因。
显性基因：能在杂合体（Aa）
中表现出性状的基因A。
A
隐性基因：在杂合体（Aa） B
中不表现出性状的基因a。
a等
b
位 基
因
亨廷顿氏舞蹈病
病因：
定位于式多达100多种，其中大部分为错 义突变，也包括移码突变、缺失突变等。
2、系谱特点
Ⅰ
Ⅰ
Ⅱ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅲ
Ⅳ
Ⅳ
• 系谱无连续传递，常散发 散发
• 疾病的发生与性别无关 平均
• 患者双亲是携带者
单基因遗传病与多基因遗传病的区别与联系
单基因遗传病与多基因遗传病的区别与联系基因是规定人类遗传信息的基本单位，人类在基因内保存着父母的基因信息。
遗传病是由上述信息编码错误，或者某些编码损坏引起的一系列疾病。
据统计，全球约有3500种不同的单基因遗传病，其中大都数为罕见病，而多基因遗传病则占据了人类遗传性疾病发病率的主流。
本文将就单基因遗传病与多基因遗传病的区别与联系进行探究，以便更好地认识和应对这些疾病。
单基因遗传病：单基因遗传病是由某一基因突变或缺失导致的疾病，其主要特点为存在单一致病基因遗传模式。
其中有一部分是隐性遗传方式，也有一部分是显性遗传方式。
显性遗传方式：是指患者只要有一颗患病基因，就可以患上这种病。
比如血友病、先天性多指、多趾等都是常见的显性遗传疾病，这些疾病的患病风险较高，并且患者的子女携带患病基因的概率也比较高。
隐性遗传方式：是指只有在两颗患病基因同时存在时，患者才会发病。
比如，出生时双侧肾缺失综合征、囊性纤维化等都是典型的隐性遗传疾病，携带一个变异基因是健康的，很多情况下，这些具有遗传性的疾病，父母可以是健康的但是他们是基因携带者，他们的子女也有可能成为基因携带者。
多基因遗传病：多基因遗传病是指由多个遗传因素（基因）和环境因素科学共同作用造成的疾病。
其中心血管疾病、糖尿病和癌症等常见病都属于多基因遗传病。
多基因疾病的发病率更高，而且疾病特征呈现非常复杂，难以有效地进行预防和治疗。
区别与联系单基因遗传病与多基因遗传病存在明显的区别，性质大不相同。
1. 遗传模式不同：单基因病是单一遗传模式，而多基因遗传病则可是单基因遗传，也可以是多基因遗传。
2. 发病率不同：单基因遗传病的发病率一般较为低，多基因病的发病率高于单基因遗传病。
3. 检测标记不同：单基因遗传病可根据已知基因定位进行基因检测，进行快速发现，而多基因病目前医学技术能力范围内只能通过检测多个基因相关性进行发现。
4. 治疗方法差异：单基因病可以通过基因修复或全基因重组技术进行治疗；而多基因遗传病则需要采用复杂的手段，如基因编辑技术等来治疗。
单基因遗传病分子诊断的主要应用
单基因遗传病分子诊断的主要应用
单基因遗传病分子诊断的主要应用
单基因遗传病是指由单个基因突变引起的疾病，包括遗传性疾病和非遗传性疾病。
单基因遗传病的分子诊断是指，通过对患者的基因特征进行诊断，以确定患者是否患有单基因遗传病。
单基因遗传病分子诊断可以用于诊断遗传性疾病，如血友病、类风湿性关节炎和其他疾病。
它还可以用于检测同时携带多种遗传疾病的基因突变，以及用于早期诊断初发症状尚未显现的遗传病。
此外，分子诊断还可以用于诊断非遗传性疾病，如癌症、心血管疾病、神经系统疾病等。
它可以帮助医生确定病人的特定基因突变，以识别发生癌症的原因，并有助于开发针对特定类型癌症的有效治疗策略。
单基因遗传病分子诊断技术也可以用于孕妇的早期筛查，以检测妊娠期间携带的遗传疾病，有助于预防或治疗未来可能发生的疾病。
由于单基因遗传病的分子诊断技术可以提供准确的遗传病诊断
结果，因此在临床上得到了广泛应用。
它可以帮助患者采取有效的治疗和康复计划，有助于改善患者的生活质量。
- 1 -。
第十六章单基因遗传病ppt课件
(二)外显率和表现度
1、外显率(penetrance) 是指一群具有某种致病基因的人中， 出现相应病理表现型的人数百分率。
例如:单纯性尺侧多指(趾)畸形(AD)，共调 查了115个家庭，子代中均有此种多指(趾) 畸形，理论上115家中亲代应有115个患者， 但实际上这115个家庭中，91对的婚配类型 为受累者x正常；24对为正常x正常，他(她) 们是不外显者，占20.87%。其外显率为 91/115=0.79或79%。
（3）XhX x XhY 女性(携) 男性患者
正常亲代(携带者) XhX
子代基因: XhX
患者亲代 XhY
Xh
XhY
XhXhY
Xh X XhXh XhX
XXhYY XY
表现型:女性(携) 男性患者 女性患者 正常男性
概率: 1/4
1/4
1/4
1/4
概率比: 1 : 1 : 1 : 1
每胎出生患者的机会是1/2,男、女机会均等。
返回
1、典型婚配类型
患者亲代
（1）Dd x dd
Dd
患者 正常
Dd
正常亲代 dd
d
Dd
dd
d Dd dd
子代基因型：Dd dd
表现型：患者 正常
概率： 1/2 1/2
概率比： 1 ： 1
返回
概率与概率比之间的关系：
可以相互转换，分母相同时，分 子之比即为概率比；分母不相同 时，则通分后的分子之比则为概 率比
139
2
0
2023
suspected
mendelian basis
Total
18443 1112
59
63
19677
单基因遗传病简介及基因检测
B
A基因和B基因位于同源染色体上相同基因 座位的一对基因，互为等位基因，控制同
一性状，位于一对染色体的同一位置。
是指某种疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔分离律
单基因遗传病
危害性：
致畸、致残、致死，无有效治疗方法
特点：
先天性、终身性、遗传性、临床表型 和遗传异质性
发病率：
单一发病率低，但种类多，总发病率达2.5%。
3. X连锁显性遗传病
• 决定某疾病的基因位于X染色体上，并且此基因对其相应的等位基因来说是显性的，这种遗传病的遗 传方式称为X连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance，XD)。
• 男性只有一条X染色体，其X染色体上的的基因在Y染色体上缺少与之对应的等位基因，因此男性只有 成对基因中的一个成员，故称半合子（hemizygote），其X染色体上有此基因就表现出相应性状或疾 病。
1.常染色体显性遗传病
• 遗传病有关的基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传 （autosomal dominant inheritance,AD）。由这种致病基因导致的疾病称为常染色体显性遗传病。
常染色体显性遗传病—特征:
• 发病与性别无关，男女患病几率均等； • 一个致病等位基因即可致病； • 患者双亲之一为患者，同胞中有1/2的可能为患者； • 正常者的后代无患者； • 疾病常存在连续传递现象； • 散在病例源于新产生的突变。
诊断方法
常见基因检测技术：
Lench Nicholas., Barrett Angela., Fielding Sarah., McKay Fiona., Hill Melissa., Jenkins Lucy., White Helen., Chitty Lyn S.(2013). The clinical implementation of noninvasive prenatal diagnosis for single-gene disorders: challenges and progress made. Prenat. Diagn., 33(6), 555-62. doi:10.1002/pd.4124
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Ψ α ，这些基因紧密连锁。
基因簇（gene cluster）：也称串联重复基因，是指由一个基 因产生的多次拷贝，具有几乎相同的序列，成簇地排列于同一 条染色体的特定区域。
17
人类珠蛋白基因簇
类α 珠蛋白基因簇
19
类β珠蛋白基因簇
（β-like globin gene cluster）
人类类β 珠蛋白基因簇分布于11p15，每条11号
家系调查：父母均为非洲裔人，非近亲结婚，家系中无类 似病人。经检查，患儿父母均有轻度的红细胞镰变。
诊断：镰状细胞贫血。
（2）血红蛋白M病（高铁血红蛋白症）
遗传方式：呈AD遗传。 由于基因突变使某个氨基酸发生替代，导致部
分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子 （Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力，
Xu, et al. J Clin Pathol 2004, 57:517-22. 地中海贫血是我国南方各省最常见、危害最大的遗传病。 Cai, et al. Chi J Epidemiol 2002,23:281-5.
地中海贫血的分子遗传基础
地中海贫血是一组具有高度遗传异质性的单基因
病。
根据珠蛋白基因缺陷的状况，可分为：
7
据世界卫生组织（WHO）估计，全世界约 有1.5亿人携带血红蛋白病的基因。约5%的
世界人口是潜在病理性血红蛋白基因携带者，
全世界每年约有30万婴儿在出生时患有镰状 细胞贫血（70%）或地中海贫血（30%）， 世界卫生组织已把血红蛋白异常的研究纳入慢 性病预防和控制总框架。
（一）血红蛋白分子的结构及发育变化 每个红细胞内含有约28000万个血红蛋白分子，每个分子 由四个亚单位构成，每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个 血红素辅基组成
案例1
患儿XXX，女，2岁4个月。因发热，寒颤，咳嗽，
气促而入院。患者平时精神状态不佳，不好玩耍。于
3天前因感冒而发烧，随后逐渐加重，出现咳嗽、气
促等症状。
体格检查：皮肤和脸色黄，有轻度黄疸；结膜苍白
，贫血貌；肝脾肿大，肺部啰音，伴有四肢关节和胸
腹疼痛。
案例1
实验室检查： X线摄片检查，发现两肺纹理增多，有小点 片状阴影等肺炎改变，心脏扩大，心胸比例＞0.55；四肢 长骨有轻度骨膜反应性增生。血液检查：Hb 45g/L，RBC 1.8×1012/L，WBC 32×109/L，镰化试验阳性。
→HbS聚合形成凝胶化的
棒状结构→红细胞变成镰 刀状→血粘性增加→栓塞 →痛性危象。同时，变形 能力降低→挤压时易破裂 →溶血性贫血
33
形成机制：β
6
GAG（谷）→GUG（缬）[HbS]
① 镰变的红细胞变形性降低， 当通过肝脾时在网状内皮系统被 破坏，从而引起慢性溶血性贫血。 ② 镰变的红细胞粘性增高，缺 乏可塑性，阻塞毛细血管、阻碍 血液流动，造成组织缺血缺氧→ 患者血液含氧量降低、血管堵塞 可导致慢性和急性疼痛综合征、 重度细菌感染和组织坏死。
α0
α＋
α珠蛋白异常基因型－缺失型
1 αA α＋ 2 α＋ α＋ αA α0
可合成75%α 链
3 α+ α0 4
可合成50%α 链
α0 α0
可合成25%α 链
完全不能合成α 链
体细胞中α基因缺陷基因型
临床分型
链合成
0Байду номын сангаас
25% 50%
名称
Barts胎儿水肿
HbH病 标准型
基因型
α0/α0
α+/α0 αA/α0 α+/α+
分类
类α珠蛋白链 类β 珠蛋白链
包括：α、δ 链
包括： β 、γ （G γ -A γ ） 、δ 、ε 链
人类血红蛋白的种类
由α 、ξ 、ε 、β 、γ 和δ 链 6种不同的珠蛋白链组合成 人类的6种不同的血红蛋白，即：
1.Hb Gower1（ξ 2ε 2）
2.Hb Gower2（α 2ε 2）
因β 基因缺陷引起的 常染色体隐性遗传病。
变异的血红蛋白四聚体，★号代 表分子外部β 6镰状突变的位置
镰状细胞贫血症的镰变细胞与异常血 红蛋白
31
发病机制
形成机制：β 6GAG（谷）→GUG（缬）[HbS]
GAG
GTG
→β6Glu→β6Val
临床表现
分子表面电荷改变→疏水 区域，导致溶解度下降
由于不能合成α 链，不能形成HbF，多余的γ 链
容易相互聚合成Hb Bartˊs（γ 4），γ 4对氧的亲
和力很高，在肺部结合O2后，O2不容易被释放到组
织细胞，导致组织缺氧。患病胎儿在母亲子宫内发
育到8～10个月就会出现严重的全身水肿，继而死
亡。尸检发现死胎浮肿苍白、肝脾肿大、腹水。
49
临床表现： 多于妊娠30～40周死亡或早产，且早产亦常在半小时内死亡。
缺失型
α 地贫多数是由 基因缺失引起
非缺失型
β 地贫多数是由 基因点突变引起
地 中 海 贫 血 的 类 型
42
（1）α 地中海贫血
简称α 地贫，是由于α 珠蛋白基因的缺失或缺
陷使α 珠蛋白链（简称α 链）的合成受到抑制
而引起的溶血性贫血。
如果一条16号染色体缺失1个α 基因者称α ＋地
0
贫（亦称α 地贫2），缺失2个α 基因者称为α
地中海贫血： 由于基因缺陷 或缺失导致珠 蛋白多肽链合 成量异常所导 致的疾病。
1、异常血红蛋白病
（abnormal hemoglobinopathy）
珠蛋白基因突变
血红蛋白结构异常
血红蛋白功能异常 60%无临床症状 40%有临床症状
异常血红蛋白
异常血红蛋白病
（1）镰状细胞贫血（sickle cell anemia）
缺陷基因
－－/－－
α－/－－ αα/－－ α－/ α－
静止型
正常
αA/α+
αA/αA
αα/ α－
αα/ α α
75%
100%
临床分型
1）Hb Bart′s 胎儿水肿综合征 基因型：α 0地贫纯合子α
0
α 0（--/--）
发病机制：
由于不能合成α 链，γ 链聚合为四聚体形成Hb
Bart′s（γ4）。
Hb Bart′s 胎儿水肿综合征 如果父母为杂合子，后代的再发风险为1 / 4
男 αA α0
αA α0
女
×
αA αA
αA α0
α0 αA
α0 α0
1/4 正常
1/2 α0 地贫杂合子
1/4 胎儿水肿 综合征
2）HbH病
血红蛋白H病
基因型：α
0
/ α
+
；基因缺失：--/-α
高氧亲和力→组织缺氧
5
分子病的种类
血红蛋白病
血浆蛋白病
受体蛋白病 膜转运载体蛋白病
一、血红蛋白病（hemoglobinopathy）
血红蛋白病是指由于珠蛋白分子结构或合成量异 常所引起的疾病。
它是人类孟德尔遗传病中研究得最深入、最透彻 的分子病，是运输性蛋白病的代表。 包括：异常血红蛋白病 ——珠蛋白结构异常 地中海贫血 —— 珠蛋白合成速率改变 分子基础都是珠蛋白基因的突变或缺陷所致。
Gγ Aγ
ψβ
1
δ
δ
β
3’ β
C端
N端
δβ
Lepore
δ
βδ
β Anti Lepore
融合基因
形成原因： 由于减数分裂时同源染色体之间错位配
对引起不等交换导致。
δ
βδ β Anti Lepore
δβ
β基因减缺
Lepore
(三) 常见的血红蛋白病
血红蛋白病
异常血红蛋白 病： 基因缺陷导致 珠蛋白肽链的 结构和功能异 常所致疾病。
α 珠蛋白链合成减缺- α 地中海贫血 β 珠蛋白链合成减缺- β 地中海贫血 较为少见的δ地中海贫血、δβ地中海贫血
39
中国南方地中海贫血人群携带率
地区
α地贫
广东
8.53 14.95 1.92 4.20 5.02
携带率(%) β地贫
2.54 6.78 2.18 1.10 3.41
广西
四川 台湾 香港
红蛋白的合成呈现严格有规律的消长过程。
2、珠蛋白基因及其表达特点
类α 珠蛋白基因簇（α -like globin gene cluster）
人类α 珠蛋白基因簇位于16p13，每条染色体上有两个α 珠蛋
白基因，故二倍体细胞中共有4个α 基因，每个α 基因几乎产
生等量的α 珠蛋白链。
在类α 珠蛋白基因簇中包括一个ξ 基因和两个假基因Ψ ξ 和
课前提问
1.简述XXY综合征？
2.21三体综合征的核型有哪些？主要的临床表现 是什么？ 3.什么是脆性X染色体综合征？主要临床表现有哪 些？ 4.某女子的核型为45，XX，-14，-21，+t（ 14q21q）试问该女子的表型如何？她与正常男子 结婚后，其子女有可能出现几种类型的核型？
第十章 单基因遗传病
1、血红蛋白的分子结构 血红蛋白（hemoglobin,Hb）是由珠蛋白和血 红素构成的蛋白复合体。
一条珠蛋白多肽链和一 个血红素辅基构成一个 血红蛋白单体。 4个血红蛋白单体聚合 成珠蛋白四聚体(Hb)。