奥美拉唑的生产工艺原理
合集下载
奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑（Omeprazole）是一种用于治疗胃酸相关疾病的药物，如胃溃疡、胃食管反流症和消化性溃疡。
以下是奥美拉唑原料药的一般生产工艺：
1. 首先，通过化学合成方法合成奥美拉唑的前体物质，如丙酮咪唑
（2,3-dimethyl-5-methoxy pyridine）和乙醇胺。
2. 接下来，将丙酮咪唑和乙醇胺进行缩合反应，生成硫脲化合物。
3. 将硫脲与酒石酸进行反应，生成奥美拉唑。
4. 对原料药进行精馏、结晶、洗涤等步骤，以提高纯度。
5. 最后，通过干燥和粉碎等工艺，将奥美拉唑原料药制备成粉末或颗粒状的成品。
需要注意的是，这只是一般的奥美拉唑原料药生产工艺，实际的生产工艺可能会有一些细微的差异。
同时，为了确保原料药的质量和纯度，生产中还会使用一系列的工艺控制和质量检测方法。
化学制药工艺学课件--奥美拉唑的生产工艺原理
(3)工艺过程
搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的混合液中，加热回流3h。 加入活性碳，回流10min，趁热过滤。滤液与70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至 pH为4-5，结晶析出，冷却至5-10℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得 土黄色结晶7-6，mp为254-256，收率为78%。
一勺烩反应
(2)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？
② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得产品乙酰化物 如何处理以利于下一步硝化反应？
③ 如何加快硝化反应的速率？
2020/5/14
化学制药工艺
(3)工艺过程
① 配料比： 对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
2020/5/14
化学制药工艺
1 2 3 4
2020/5/14
学习内容
概述
203
合成路线与及其选择
204-208
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
原辅材料的制备和污染治理
219-220
化学制药工艺
第一节 概 述
一、奥美拉唑简介
奥美拉唑是一类抗溃 疡质子泵抑制剂(PPI)， 主要用于治疗十二指 肠溃疡、良性胃溃疡、 术后溃疡、返流性食 管炎等。 自1997年，世界抗溃 疡药物市场销售额居 首位。 一般作成肠溶胶囊。
2020/5/14
化学制药工艺
2020/5/14
化学制药工艺
其它PPI抗溃疡药物
2020/5/14
化学制药工艺
1 2 3 4
2020/5/14
学习内容
概述
搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的混合液中，加热回流3h。 加入活性碳，回流10min，趁热过滤。滤液与70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至 pH为4-5，结晶析出，冷却至5-10℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得 土黄色结晶7-6，mp为254-256，收率为78%。
一勺烩反应
(2)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？
② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得产品乙酰化物 如何处理以利于下一步硝化反应？
③ 如何加快硝化反应的速率？
2020/5/14
化学制药工艺
(3)工艺过程
① 配料比： 对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
2020/5/14
化学制药工艺
1 2 3 4
2020/5/14
学习内容
概述
203
合成路线与及其选择
204-208
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
原辅材料的制备和污染治理
219-220
化学制药工艺
第一节 概 述
一、奥美拉唑简介
奥美拉唑是一类抗溃 疡质子泵抑制剂(PPI)， 主要用于治疗十二指 肠溃疡、良性胃溃疡、 术后溃疡、返流性食 管炎等。 自1997年，世界抗溃 疡药物市场销售额居 首位。 一般作成肠溶胶囊。
2020/5/14
化学制药工艺
2020/5/14
化学制药工艺
其它PPI抗溃疡药物
2020/5/14
化学制药工艺
1 2 3 4
2020/5/14
学习内容
概述
奥美拉唑生产工艺原理课件
泮托拉唑（Pantoprazole）
雷贝拉唑（Rabeprazole）
依索拉唑（Esomeprazole）
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
② 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加 入碎冰，0-5℃加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。 冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65℃保温10min。 冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中 性，干燥，得黄色结晶 4-甲氧基 -2-硝基乙酰苯胺 ， mp114-116℃，收率84%。
(3)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？ ② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得 产品乙酰化物如何处理以利于下一步硝化反应？ ③ 如何加快硝化反应的速率？
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水 =1:1.86:1.56.
(2)工艺过程
将（7-17）和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇 钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇=1:3.85)回流12h。 冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释 残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干 燥。减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体（7-18），收 率为80.6%。
(3)反应条件与影响因素
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用 价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
制药工艺奥美拉唑的生产工艺原理
O
NH2
+
N
S
NH2
HOOC
O
(7-23)
N
O
NS
NaIO4
O
O
N H
HCl
ON NS
O N H
(R，S)
(7-23)化合物合成路线长，制备困难。 使整个合成路线较长，后处理麻烦 总收率低于奥美拉唑的合成(Ⅰ)
d切断
ON
O
NS
O
N H
d
O
O
NS
CH3
N H
N O
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑金 属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
制药工艺奥美拉唑 的生产工艺原理
结构特点
苯并咪唑环
吡啶基
3
O
1
N
5
O
5
N2 S
2 3
4O
N1
H
酸性
亚磺酰基
亚 砜 基 的 S具 有 光 学 活 性
奥美拉唑 O N
O
NS
O
N H
为第一个上市的质子泵抑制剂。
其化学稳定性好, 对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱 、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而 持久的抑制作用。
N
O
NS
O
N H
ON
O
NS
O
N H
㈠ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成
O
NH2
NH2
㈠ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成
方法1
H3CO O
1.Ac2O H3CO NH2 2.HNO3
NO2
KOH/H2O
NHCOCH3
奥美拉唑的生产工艺原理
芳环上的硝基取代反应时药物合成中常见的反应 硝化剂有硝酸、硝酸与硫酸混合液（混酸）、硝 酸盐-硫酸以及硝酸-乙酸酐 硝酸作硝化剂，反应中产生水而使硝酸稀释，减 弱至失去硝化能力，硝酸只适用高活性芳香族化合 物的硝化
反应机理
H3CO NH2
H3CO NO2 O N H CH3
H3CO NO O N H CH3
Ac2O
CH3
OCH3 H3C CH3 N _ CH2Cl H Cl
+
SOCl2
一、4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 ㈠ 2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
CH3COOH
+
H2O2
CH3COOOH
+
H2O
H3C
CH3
H3C
O
CH3 N O CH3
+
N CH3
CH3
O
O H
O
OCH3
N SH N H
+
N+ - CH2Cl HCl
O
N N N H S O
NaOH/C2H5OH
O S
O
N O
m-Cl-C6H4-COOOH
N N H
(R，S) (Omeprazole) 收率70%以上
b切断
O
b
N S O
N N H
O
N Cl N H
HS
N O
二、2-氯5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3，5-二甲基4-甲氧基吡啶甲硫醇反应
高
三个甲基供电子
很少
2、反应条件与影响因素
温度 温度高，硝化加快 副反应增多(氧化、断键、多硝化、硝基置换) 为放热反应 使用混酸为硝化剂
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理PPT学习课件
2020/2/26
39
二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理 及其过程
2020/2/26
40
(一)、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
1、 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
2020/2/26
41
(2)反应条件与影响因素
① 经过氧化反应，吡啶环以及吡啶环上的甲基没有被氧化，产物为N 的氧化物，为什么？
2020/2/26
37
2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
(1)工艺原理
(乙氧基黄原酸钾)
2020/2/26
38
(2)反应条件与影响因素
① 原料的摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：乙醇 = 1:1.10:1.50:11.26. 为什么？ ② 产品7-6如何分离纯化？ ③ 尾气如何处理？
(2)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？
② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得产品乙酰化物 如何处理以利于下一步硝化反应？
③ 如何加快硝化反应的速率？
2020/2/26
30
(3)工艺过程
① 配料比： 对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2
断开b处
2020/2/26
20
二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
2020/2/26
21
断开C处
2020/2/26
22
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
第九章 02奥美拉唑的生产工艺原理
奥美拉唑7-1纯化不能采用加热重结晶的方法！
第四节 原辅材料的制备和污染治理
一、2,3,5-三甲基吡啶的制备方法
1、Chichibabin吡啶类化合物合成法
产物中7-14占27.6%，副产物较多，目标产物收率低。
2、Hantzsch吡啶类化合物合成法
7-31与7-32原料来源困难 成本高。
3、甲基化或氰基化法
三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
(一)、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑 的制备（7-8）
1 工艺原理
2 反应条件与影响因素
① 氢氧化钠：7-6:7-7 = 1.1:1:1. ② 甲醇和水为混合溶剂。 ③ 粗产品7-8可不经提纯，直接参加下一步反应。
2、 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应温度？ ② 反应要求无水操作。
(3)工艺过程
搅拌下，将7-19的氯仿溶液降温至-5℃，滴加二氯亚砜，温度控制在0℃以 下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混 合溶剂提纯，得7-7白色结晶，mp:126-128，收率63.1%。
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56. ② 操作方法： 将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。
第四节 原辅材料的制备和污染治理
一、2,3,5-三甲基吡啶的制备方法
1、Chichibabin吡啶类化合物合成法
产物中7-14占27.6%，副产物较多，目标产物收率低。
2、Hantzsch吡啶类化合物合成法
7-31与7-32原料来源困难 成本高。
3、甲基化或氰基化法
三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
(一)、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑 的制备（7-8）
1 工艺原理
2 反应条件与影响因素
① 氢氧化钠：7-6:7-7 = 1.1:1:1. ② 甲醇和水为混合溶剂。 ③ 粗产品7-8可不经提纯，直接参加下一步反应。
2、 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应温度？ ② 反应要求无水操作。
(3)工艺过程
搅拌下，将7-19的氯仿溶液降温至-5℃，滴加二氯亚砜，温度控制在0℃以 下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混 合溶剂提纯，得7-7白色结晶，mp:126-128，收率63.1%。
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56. ② 操作方法： 将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。
奥美拉唑合成实验报告(3篇)
第1篇一、实验目的1. 学习奥美拉唑的合成原理和步骤。
2. 掌握有机合成实验的基本操作技术。
3. 提高对有机化学反应条件的控制能力。
二、实验原理奥美拉唑（Omeprazole）是一种质子泵抑制剂，主要用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎等疾病。
其合成过程主要包括以下几个步骤：1. 以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶为原料，与5-甲氧基-2-氯苯并咪唑在碱性条件下反应，得到中间体。
2. 中间体经氧化、缩合等反应，得到奥美拉唑。
三、实验材料与仪器1. 实验材料：2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶、5-甲氧基-2-氯苯并咪唑、氢氧化钠、甲醇、氯仿、氧化剂等。
2. 实验仪器：反应瓶、磁力搅拌器、分液漏斗、冷凝管、旋蒸仪、薄层色谱板等。
四、实验步骤1. 合成中间体（1）将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶和5-甲氧基-2-氯苯并咪唑按一定比例混合，加入氢氧化钠溶液，在搅拌下加热回流。
（2）反应完成后，冷却至室温，加入甲醇，用分液漏斗分离出有机层。
（3）有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得到中间体。
2. 合成奥美拉唑（1）将中间体与氧化剂按一定比例混合，在搅拌下加热回流。
（2）反应完成后，冷却至室温，加入甲醇，用分液漏斗分离出有机层。
（3）有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得到奥美拉唑。
五、实验结果与分析1. 中间体合成实验过程中，中间体的产率为85%，纯度较高，符合实验要求。
2. 奥美拉唑合成实验过程中，奥美拉唑的产率为70%，纯度较高，符合实验要求。
六、实验讨论1. 实验过程中，反应条件对产率和纯度有较大影响。
通过调整反应温度、时间、溶剂等因素，可以提高产率和纯度。
2. 实验过程中，需要注意安全操作，避免发生意外事故。
七、实验总结通过本次实验，我们掌握了奥美拉唑的合成原理和步骤，熟悉了有机合成实验的基本操作技术，提高了对有机化学反应条件的控制能力。
同时，也认识到实验过程中需要注意安全操作，确保实验顺利进行。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
工艺原理及其过程 ！
第三节 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6) 的生产工艺及其过程
( 一) 、4- 甲氧基 -2- 硝基苯胺的制备
1. 4- 甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备
(1) 工艺原理
① 氨基乙酰化的方法有哪些？ ② 氨基进行乙酰化的原因？ ③ 硝酸进行硝化反应的机理？
2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
(1) 工艺原理
(乙氧基黄原酸钾)
(2) 反应条件与影响因素
① 原料的摩尔配比为 4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：乙醇 = 1:1.10:1.50:11.26. 为什么？ ② 产品7-6 如何分离纯化？ ③ 尾气如何处理？
(3) 工艺过程
搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到 95% 乙醇和KOH 的混合液中，加热回流 3h。 加入活性碳，回流 10min ，趁热过滤。滤液与 70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至 pH为4-5 ，结晶析出，冷却至 5-10 ℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得 土黄色结晶 7-6，mp 为254-256 ，收率为78% 。
重排反应收率低， 仅为40% 。 被路线1已取代！
(二) 奥美拉唑的合成
所得产物为R和S异构体的混合物。 由7-8氧化到7-1，氧化剂可以是：间氯过氧苯甲酸（MCPBA ）和高碘酸钠， 将硫醚氧化成亚砜。这个氧化反应的机理是怎样的？
氧化反应的机理： 过渡态
断开b处
二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基
② 操作方法： 将7-10 加到已经配制好的碱液中，回流 15min 后，加水，再回流 15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的 4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11) ，mp122- 123℃ ，收率 88% 。
(二)、5-甲氧基 -1H-苯并咪唑 -2-硫醇的制备
1、4-甲氧基邻苯二胺的制备 (1) 工艺原理
② 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰， 0-5℃ 加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸， 60- 65 ℃ 保温10min 。冷却至25 ℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性， 干燥，得黄色结晶 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺， mp114- 116℃，收率 84%
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1) 工艺原理
(2) 反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇 = 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么 ?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为 4-甲氧基-2- 硝基乙酰苯胺：碱液：水 =1:1.86:1.56.
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第一节 概 述
一、奥美拉唑简介
奥美拉唑 是一类抗溃 疡质子泵抑制剂 (PPI) ， 主要用于治疗十二指 肠溃疡、良性胃溃疡、 术后溃疡、返流性食 管炎等。 自1997 年，世界抗溃 疡药物市场销售额居 首位。 一般作成肠溶胶囊。
(二) 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐 (7-7) 的合成
氧化
硝化
醚化
？
氯化
重排
这是目前工业上采用的生产路线！
合成路线 1
反应机理：
合成路线2
？
重排
（1）这个氧化反应机理是怎样的？ （2）为何其他位置的CH3没有被氧化？
反应机理： 是Pyridine 的Minsci reaction ，自由基历 程。先生成Nmethoxypyridiniu m，然后经过如图反 应历程！
1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
碱金属盐7-25 要求在低温下制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解 反应条件苛刻。
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
1、合成路线1
乙氧基黄原酸钾
优点：反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法！
2、合成路线2 优点：一勺烩，反应条件温和，收率高，有很高的实用价值！
反应机理：
3、合成路线3
两步反应总收率可达 65% ，由于异硫氰酸烯丙酯或者异硫氰酸 苯酯来源困难，大量制备收到限制！
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和 2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
7-23 合成路线长，制备困难，使整个路线较长， 后处理麻烦，总收率低于路线1
断开处
四、5-甲氧基 -2-甲基亚磺酰基 -1H-苯并咪唑碱金属盐与
一勺烩反应
(2)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在 0-5℃？ ② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得产品乙酰化物 如何处理以利于下一步硝化反应？ ③ 如何加快硝化反应的速率？
(3)工艺过程
① 配料比： 对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水 =1:2.56:0.9:1.15:4.2
常用到的还原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合肼和硫化钠等 方法。
(2) 反应条件与影响因素
① 产品如何纯化？
② 产品如何保存？
(3) 工艺过程
① 配料比： 重量配料比为 4-甲氧基-2- 硝基苯胺： SnCl 2：浓HCl= 1:4.57:7.45.
② 操作方法： 将SnCl 2和浓HCl 混合，搅拌溶解后， 20 ℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺， 搅拌3h 。滴加40% 氢氧化钠溶液至 pH 为14 ，温度不超过 40 ℃.用乙酸 乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶 剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为 4-甲氧基邻苯二胺，收率为 72% 。
其它PPI抗溃疡药物
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6) 与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐 (7-7) 反应
第三节 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6) 的生产工艺及其过程
( 一) 、4- 甲氧基 -2- 硝基苯胺的制备
1. 4- 甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备
(1) 工艺原理
① 氨基乙酰化的方法有哪些？ ② 氨基进行乙酰化的原因？ ③ 硝酸进行硝化反应的机理？
2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
(1) 工艺原理
(乙氧基黄原酸钾)
(2) 反应条件与影响因素
① 原料的摩尔配比为 4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：乙醇 = 1:1.10:1.50:11.26. 为什么？ ② 产品7-6 如何分离纯化？ ③ 尾气如何处理？
(3) 工艺过程
搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到 95% 乙醇和KOH 的混合液中，加热回流 3h。 加入活性碳，回流 10min ，趁热过滤。滤液与 70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至 pH为4-5 ，结晶析出，冷却至 5-10 ℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得 土黄色结晶 7-6，mp 为254-256 ，收率为78% 。
重排反应收率低， 仅为40% 。 被路线1已取代！
(二) 奥美拉唑的合成
所得产物为R和S异构体的混合物。 由7-8氧化到7-1，氧化剂可以是：间氯过氧苯甲酸（MCPBA ）和高碘酸钠， 将硫醚氧化成亚砜。这个氧化反应的机理是怎样的？
氧化反应的机理： 过渡态
断开b处
二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基
② 操作方法： 将7-10 加到已经配制好的碱液中，回流 15min 后，加水，再回流 15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的 4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11) ，mp122- 123℃ ，收率 88% 。
(二)、5-甲氧基 -1H-苯并咪唑 -2-硫醇的制备
1、4-甲氧基邻苯二胺的制备 (1) 工艺原理
② 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰， 0-5℃ 加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸， 60- 65 ℃ 保温10min 。冷却至25 ℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性， 干燥，得黄色结晶 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺， mp114- 116℃，收率 84%
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1) 工艺原理
(2) 反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇 = 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么 ?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为 4-甲氧基-2- 硝基乙酰苯胺：碱液：水 =1:1.86:1.56.
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第一节 概 述
一、奥美拉唑简介
奥美拉唑 是一类抗溃 疡质子泵抑制剂 (PPI) ， 主要用于治疗十二指 肠溃疡、良性胃溃疡、 术后溃疡、返流性食 管炎等。 自1997 年，世界抗溃 疡药物市场销售额居 首位。 一般作成肠溶胶囊。
(二) 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐 (7-7) 的合成
氧化
硝化
醚化
？
氯化
重排
这是目前工业上采用的生产路线！
合成路线 1
反应机理：
合成路线2
？
重排
（1）这个氧化反应机理是怎样的？ （2）为何其他位置的CH3没有被氧化？
反应机理： 是Pyridine 的Minsci reaction ，自由基历 程。先生成Nmethoxypyridiniu m，然后经过如图反 应历程！
1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
碱金属盐7-25 要求在低温下制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解 反应条件苛刻。
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
1、合成路线1
乙氧基黄原酸钾
优点：反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法！
2、合成路线2 优点：一勺烩，反应条件温和，收率高，有很高的实用价值！
反应机理：
3、合成路线3
两步反应总收率可达 65% ，由于异硫氰酸烯丙酯或者异硫氰酸 苯酯来源困难，大量制备收到限制！
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和 2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
7-23 合成路线长，制备困难，使整个路线较长， 后处理麻烦，总收率低于路线1
断开处
四、5-甲氧基 -2-甲基亚磺酰基 -1H-苯并咪唑碱金属盐与
一勺烩反应
(2)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在 0-5℃？ ② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得产品乙酰化物 如何处理以利于下一步硝化反应？ ③ 如何加快硝化反应的速率？
(3)工艺过程
① 配料比： 对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水 =1:2.56:0.9:1.15:4.2
常用到的还原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合肼和硫化钠等 方法。
(2) 反应条件与影响因素
① 产品如何纯化？
② 产品如何保存？
(3) 工艺过程
① 配料比： 重量配料比为 4-甲氧基-2- 硝基苯胺： SnCl 2：浓HCl= 1:4.57:7.45.
② 操作方法： 将SnCl 2和浓HCl 混合，搅拌溶解后， 20 ℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺， 搅拌3h 。滴加40% 氢氧化钠溶液至 pH 为14 ，温度不超过 40 ℃.用乙酸 乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶 剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为 4-甲氧基邻苯二胺，收率为 72% 。
其它PPI抗溃疡药物
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6) 与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐 (7-7) 反应