奥美拉唑生产工艺
奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑（Omeprazole）是一种用于治疗胃酸相关疾病的药物，如胃溃疡、胃食管反流症和消化性溃疡。
以下是奥美拉唑原料药的一般生产工艺：
1. 首先，通过化学合成方法合成奥美拉唑的前体物质，如丙酮咪唑
（2,3-dimethyl-5-methoxy pyridine）和乙醇胺。
2. 接下来，将丙酮咪唑和乙醇胺进行缩合反应，生成硫脲化合物。
3. 将硫脲与酒石酸进行反应，生成奥美拉唑。
4. 对原料药进行精馏、结晶、洗涤等步骤，以提高纯度。
5. 最后，通过干燥和粉碎等工艺，将奥美拉唑原料药制备成粉末或颗粒状的成品。
需要注意的是，这只是一般的奥美拉唑原料药生产工艺，实际的生产工艺可能会有一些细微的差异。
同时，为了确保原料药的质量和纯度，生产中还会使用一系列的工艺控制和质量检测方法。
化学制药工艺学奥美拉唑生产工艺原理 -PPT课件
(二)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
1、4-甲氧基邻苯二胺的制备
(1)工艺原理
常用到的还原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合肼和硫化钠等 方法。
(2)反应条件与影响因素
① 产品如何纯化？ ② 产品如何保存？
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2：浓HCl= 1:4.57:7.45. ② 操作方法： 将SnCl2和浓HCl混合，搅拌溶解后，20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺， 搅拌3h。滴加40%氢氧化钠溶液至pH为14，温度不超过40℃.用乙酸 乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶 剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺，收率为72%。
重排反应收率低， 仅为40%。 被路线1已取代！
(二) 奥美拉唑的合成
所得产物为R和S异构体的混合物。
由7-8氧化到7-1，氧化剂可以是：间氯过氧苯甲酸（MCPBA）和高碘酸钠， 将硫醚氧化成亚砜。这个氧化反应的机理是怎样的？
氧化反应的机理：
过渡态
断开b处
二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基 -2-吡啶甲硫醇反应
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第一节 概 述
一、奥美拉唑简介
奥美拉唑是一类抗溃 疡质子泵抑制剂(PPI)， 主要用于治疗十二指 肠溃疡、良性胃溃疡、 术后溃疡、返流性食 管炎等。 自2019年，世界抗溃 疡药物市场销售额居 首位。 一般作成肠溶胶囊。
奥美拉唑生产工艺原理课件
泮托拉唑（Pantoprazole）
雷贝拉唑（Rabeprazole）
依索拉唑（Esomeprazole）
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
② 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加 入碎冰，0-5℃加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。 冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65℃保温10min。 冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中 性，干燥，得黄色结晶 4-甲氧基 -2-硝基乙酰苯胺 ， mp114-116℃，收率84%。
(3)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？ ② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得 产品乙酰化物如何处理以利于下一步硝化反应？ ③ 如何加快硝化反应的速率？
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水 =1:1.86:1.56.
(2)工艺过程
将（7-17）和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇 钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇=1:3.85)回流12h。 冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释 残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干 燥。减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体（7-18），收 率为80.6%。
(3)反应条件与影响因素
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用 价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
制药工艺奥美拉唑的生产工艺原理
O
NH2
+
N
S
NH2
HOOC
O
(7-23)
N
O
NS
NaIO4
O
O
N H
HCl
ON NS
O N H
(R，S)
(7-23)化合物合成路线长，制备困难。 使整个合成路线较长，后处理麻烦 总收率低于奥美拉唑的合成(Ⅰ)
d切断
ON
O
NS
O
N H
d
O
O
NS
CH3
N H
N O
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑金 属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
制药工艺奥美拉唑 的生产工艺原理
结构特点
苯并咪唑环
吡啶基
3
O
1
N
5
O
5
N2 S
2 3
4O
N1
H
酸性
亚磺酰基
亚 砜 基 的 S具 有 光 学 活 性
奥美拉唑 O N
O
NS
O
N H
为第一个上市的质子泵抑制剂。
其化学稳定性好, 对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱 、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而 持久的抑制作用。
N
O
NS
O
N H
ON
O
NS
O
N H
㈠ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成
O
NH2
NH2
㈠ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成
方法1
H3CO O
1.Ac2O H3CO NH2 2.HNO3
NO2
KOH/H2O
NHCOCH3
第十章-奥美拉唑生产工艺第一节 概述
2
★ 埃索美拉唑
埃索美拉唑（Esomeprazole，又称依索拉 唑）为奥美拉唑S-对映异构体，其适应症与奥 美拉唑基本相同，但作用效果更强，在控制 胃酸水平、减轻疼痛症状和促产工艺
第一节 概述 第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计 与评价 第三节 奥美拉唑的生产工艺原理及 其过程
1
第一节 概述
结构：
奥美拉唑
性状：白色或类白色结晶状粉末，无臭，遇光易变色，
熔点为156 ℃。在二氯甲烷中易溶，在水、甲醇或乙 醇中微溶，几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯。
适应症：临床上用于治疗胃酸相关性疾病，如消化性
化学制药工艺--奥美拉唑
题目奥美拉唑的生产工艺原理一概述1 药物名称结构式【中文名称】奥美拉唑（omeprazole）,又名洛赛克（losec_）或亚砜咪唑（Moprial_）,安胃哌唑，奥美拉唑，甲氧磺唑，沃必唑，渥米哌唑等【英文名称】Antra、Aoxikang、Audazol、H-168/68、Logastric、Losec、Mepral、Miol、Mopral、Moprial、Norpramin、Omapren、Omepral、Omeprazen、Omeprazolum、Parizac、Prilosec、Zoltum【化学名称】5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑【结构式】2 理化性质纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔点为147~150℃[1]。
奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。
3 药理作用【药效学】本药为具有脂溶性的质子泵抑制药，呈弱碱性，易浓集于酸性环境中，能特异性地作用于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞质内的管状泡上(即胃壁细胞质子泵所在部位)，并转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与质子泵的巯基呈不可逆结合，生成亚磺酰胺与质子泵(H+-K+•ATP酶)的复合物，从而抑制该酶活性，使壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，阻断了胃酸分泌的最后步骤，使胃液中的胃酸量大为减少。
实验证明，本药对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素及刺激迷走神经引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用，对H2受体阻断药不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌亦有明显的抑制作用。
由于本药对质子泵的抑制作用具有不可逆性，故本药的抑酸作用时间长，只有待新的质子泵形成后，才能恢复其泌酸作用。
健康志愿者单次口服本药，其抗酸作用可维持24小时；多次口服(1周)可使基础胃酸和五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌抑制70%-80%。
奥美拉唑投产工艺规程
生产工艺规程扬子江药业集团有限公司一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。
目前消化道溃疡受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂治疗药主要有质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、H2（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。
目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂为奥美拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的首位。
奥美拉唑（Omeprazole，Omep）是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，与现有的抗消化性溃疡药相比，具有明显的优势。
奥美拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。
本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。
奥美拉唑肠溶胶囊口服后，经小肠吸收，1小时内起效，0.5～3.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。
通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%～96%，血浆半衰期为0.5～1小时，慢性肝病患者为3小时。
本品在体内经肝脏微粒体细胞色素P氧化酶系统代谢，代谢物的约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排450泄。
二、生产工艺操作要求和技术参数 1、工艺流程图一般区 三十万级2、岗位质量监控要点3、工艺过程和工艺参数3.1 领取合格的奥美拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、丙二醇、Eudragit（L30D-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。
3.2 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用适量水溶解后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。
奥美拉唑的合成工艺路线
H 3C O
1.Zn/H C l/C H 3O H
N H 2
2.C S2
N S H
N H
• 合成路线三
• 2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺与异硫氰酸丙脂反应，然后加热回流环合，生成5甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，两步反应总收率可达65%。但由于异硫氰酸丙 脂来源困难，大量制备受到限制。
H3CO
NH2 O
奥美拉唑 （Omeprazole），又名洛赛克（Losec）或亚枫咪唑 （Moprial）;
化学名称:5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚 磺酰基}-1H-苯并咪唑 化学式：
H3CO
O H3C
O CH3
N
HS
N
CH3
H
N
•
奥美拉唑具有独特的胃酸抑制作用，对基础胃酸分泌、夜间酸分泌
H 3C O H3CO
氧化
N N H
H3CO
H 3C
SH +
OCH3 CH3
N H
Cl
CH2Cl
N
H 3C
OCH3
S
N H
N
N
O
H 3C
CH3 OCH3
S
CH3
N
H
N
奥美拉唑由 5-甲氧基-1H-苯咪唑-2-硫醇的合成
•
Hale Waihona Puke 以对氨基苯甲醚为原料，经氨基保护和硝化反应生成4-甲
氧基-2-硝基乙酰苯胺，脱保护得到 4-甲氧基-2-硝基苯胺，在用 SnCl2 / HCl、Fe/HCl 法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基 邻苯二胺。形成咪唑环的有3种方法如下：
H3CO
RNCS
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4. 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ 硝化反应的温度不能过高，防止短时间内硝化反应释 放大量的热量而发生危险，同时防止多硝基化合物的产 生。
21
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 1）工艺原理
碱性条件下水解脱去氨基的乙酰基保护。
22
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 2）工艺流程框图
3）工艺过程
将4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺加到已配制好的Claisen 碱液中，回流15分钟后，加水并继续回流15分钟，冷却 至0 ~ 5 ℃，抽滤，固体用冰水洗涤三次，得砖红色的4甲氧基-2-硝基苯胺。
3）工艺过程
将氯化亚锡和盐酸混合并搅拌溶解后，在20 ℃下加 入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3小时。然后，滴加40% 的氢氧化钠溶液至pH值为14，并控制体系温度不超过 40 ℃。用乙酸乙酯萃取反应混合物两次，所得有机相 合并后水洗，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后， 减压浓缩，得黄色油状物，冷冻后可得结晶状产物。
23
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ Claisen碱液的配制比例为：176 gKOH溶于126 mL水 中，再加甲醇至500 mL。
➢ 反应中加水稀释的目的是使水解反应完全。
24
3. 4-甲氧基邻苯二胺的制备 1）工艺原理 ★ 还原反应的过程
25
3. 4-甲氧基邻苯二胺的制备 2）工艺流程框图
第十章 奥美拉唑生产工艺
第一节 概述 第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计 与评价 第三节 奥美拉唑的生产工艺原理及 其过程
1
第一节 概述
结构：
奥美拉唑
性状：白色或类白色结晶状粉末，无臭，遇光易变色，
熔点为156 ℃。在二氯甲烷中易溶，在水、甲醇或乙 醇中微溶，几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯。
适应症：临床上用于治疗胃酸相关性疾病，如消化性
26
3. 4-甲氧基邻苯二胺的制备
4）工艺条件及影响因素
➢ 反应结束后，还原产物成盐酸盐溶于水中，故采用 40%氢氧化钠水溶液调节pH值至14，从而使产物的 氨基游离。在中和过程中，由于发生了强酸与强碱 的反应，溶液体系会释放热量。因此，应注意控制 中和速度，使体系温度不超过40 ℃，否则产物容易 被空气氧化；但温度也不要低于20 ℃，否则反应体 系中的无机盐容易析出，影响萃取效果。
总结：切断方式d的实用价值不大。
16
★ 最佳路线——切断方式a
17
第三节 奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
一、 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
18
1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 1）工艺原理
➢ 硝化反应前，对氨基苯甲醚的乙酰化保护既可以防 止氨基被氧化，也可避免氨基在酸性条件下成为铵盐。 ➢ 本反应采用了浓硝酸作为硝化剂。其硝化机理为： 硝酸中存在痕量的亚硝酸所分解的亚硝基正离子(NO+) 对芳环进行亲电进攻，生成的亚硝基化合物被硝酸氧 化成硝基化合物。
➢ 产物4-甲氧基邻苯二胺性质不稳定，遇空气容易氧化， 故不宜存放，应现制现用。
27
4. 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 1）工艺原理 2）工艺流程框图
28
4. 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 3）工艺过程
搅拌下，将二硫化碳和4-甲氧基邻苯二胺加到95% 乙醇和氢氧化钾的混合液中，加热回流3小时。加入活 性炭，回流10分钟。趁热过滤，滤液与70 ℃热水混合， 搅拌下滴加乙酸至pH值为4 ~ 5，此时有结晶析出。将 体系冷至5 ℃ ~ 10 ℃，使结晶完全析出，抽滤，用水 将固体洗至中性，干燥后的土黄色结晶状产物。
19
1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 2）工艺流程框图
3）工艺过程
将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水按照一定比例在反应 罐中混合，搅拌至溶解。加入碎冰，在0 ℃ ~ 5 ℃下加 入乙酸酐，搅拌下有结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝 酸，在60 ℃ ~ 65 ℃下保温10分钟。冷却至25 ℃后，结 晶完全析出，抽滤，用冰水将晶体洗至中性，干燥，得 黄色结晶状4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺。
总结：切断方式a的实用价值不大。
9
2. 切断方式b
10
1）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 ★ 途径一：
异硫氰酸酯来 源比较困难
11
1）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 ★ 途径二：
该方法条件温和、工艺成熟，是国内 厂家生产奥美拉唑的主要方法。
12
1）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备 ★ 以3,5-二甲基吡啶为原料
溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征（胃泌素瘤）。
2
★ 埃索美拉唑
埃索美拉唑（Esomeprazole，又称依索拉 唑）为奥美拉唑S-对映异构体，其适应症与奥 美拉唑基本相同，但作用效果更强，在控制 胃酸水平、减轻疼痛症状和促进愈合方面更 有效。
3
第二节 奥美拉唑的工艺路线的设计与评价
一、分子结构的逆合成分析
重排反应 收率较低
13
1）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备 ★ 以2,3,5-三甲基吡啶为原料
目前工业上采用的主要方法。
14
3. 切断方式c
缺点： ➢ 需使用丁基锂等危险的烷基金属试剂； ➢ 反应需在低温下进行。
总结：切断方式c的实用价值不大。
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4. 切断方式d
制备比较 困难
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1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 4）工艺条件及影响因素
➢ 芳伯胺的乙酰化反应很快，要严格控制反应温度为0 ℃ ~ 5 ℃。若温度过高，反应容易产生二乙酰化物。
➢ 乙酰化产物在乙酸和水的混合液中的溶解度较低，因 此会从反应液中析出。本步采用了“一锅法”方式，可 通过加热使析出的乙酰化物溶于反应液，再自然冷却析 出细小结晶，从而有利于硝化反应的进行。
4
★ 三种拆分方式的前体结构分析
5
★ 奥美拉唑的关环逆合成路线分析
6
二、合
1）2-氯-5-甲氧基苯并咪唑的制备
CDI关环的原 子利用率低
DBU的合成需 高压催化加氢
8
2）4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲硫醇的制备
缺点： ➢ 硫氢化钠属于危险化学品； ➢ 相对于切断方式b，此步反应多余。