奥美拉唑生产工艺流程框图0612
化学制药工艺学课件--奥美拉唑的生产工艺原理-PPT课件
(二) 奥美拉唑的合成
所得产物为R和S异构体的混合物。 由7-8氧化到7-1，氧化剂可以是：间氯过氧苯甲酸（MCPBA）和高碘酸钠， 将硫醚氧化成亚砜。这个氧化反应的机理是怎样的？
氧化反应的机理： 过渡态
断开b处
二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基
3 工艺过程
将7-6、甲醇、氢氧化钠和水混合，搅拌溶解后，加入 7-7，回流状态下，滴加碱液(NaOH:H2O=1:4)，再回流 反应6h。减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取残留液三次， 用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得棕红色产物。丙酮和水为溶剂重结晶，得到白色固体硫醚7-8 收率为80.5%。
其它PPI抗溃疡药物
学习内容
1
概述
20308
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
(二)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
的制备
1、 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备
(1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应中醋酸酐的作用？ ② 重排反应要求无水操作，温度为110℃.
(3)工艺过程
将7-18和乙酸酐混合，搅拌下于110反应3h。减压浓缩回收乙酸酐。将残留液、 甲醇、氢氧化钠和水混合，加热回流3h。减压回收甲醇后，加水稀释，用氯仿 萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，得棕黄色产品 7-19，收率84.4%。
制药工艺-奥美拉唑的生产工艺原理PPT课件
二、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
O
O
NO2
SnCl2/HCl
NH2
NH2 NH2
O
CS2/KOH/C2H5OH
N SH N H
(一) 4-甲氧基邻苯二胺的制备
1、工艺原理
Ar-NO2
Ar-NH2
金属Zn、Sn和Fe (酸性条件下) 催化氢化 水合肼 硫化钠
机理
+O Ar N
O-
具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点
该药无严重的副作用, 耐受性良好,适用于治疗胃 及十二指肠溃疡、返流性食管炎等等，是目前已发 现的胃酸抑制剂中疗效最强者之一
奥美拉唑是由瑞典Astra 公司研究开发的, 于 1988 年上市
到1992 年已有65个国家批准使用。1998-2000 年, 按单一药品销售额计连续三年列全球畅销药 物的第一名
㈡ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的 制备
1、工艺原理
CS2 + KOH + C2H5OH
O
NH2
NH2
回流
S
H3C
O
S-K+
+
乙氧基黄原酸钾
O
N SH
N H
2、反应条件与影响因素
原料摩尔比 乙醇原料又为溶剂
生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇钠盐，加酸游离析出
产生硫化氢，需要碱性水溶液吸收尾气
3、工艺过程
① 配料比：重量配料比为4-甲氧基-2-硝基 乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56.
② 操作方法：将7-10加到已经配制好的碱 液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红 色固体的4-甲氧基-2-硝基苯胺(7-11)， mp122-123℃ ，收率88%。
化学制药工艺学课件--第7章奥美拉唑的生产工艺原理
2020/6/3
化学制药工艺
(二)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
1、4-甲氧基邻苯二胺的制备 (1)工艺原理
常用到的还原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合肼和硫化钠等 方法。
2020/6/3
化学制药工艺
(一)、4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备
1. 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备
(1)工艺原理
① 氨基乙酰化的方法有哪些？ ② 氨基进行乙酰化的原因？ ③ 硝酸进行硝化反应的机理？
2020/6/3
化学制药工艺
一勺烩反应
(2)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56.
② 操作方法： 将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。
2020/6/3
化学制药工艺
2020/6/3
化学制药工艺
反应机理： 是Pyridine的Minsci reaction，自由基历 程。先生成Nmethoxypyridiniu m，然后经过如图反 应历程！
重排反应收率低， 仅为40%。 被路线1已取代！
(二) 奥美拉唑的合成
所得产物为R和S异构体的混合物。
(二) 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7) 的合成
氧化
硝化
醚化
2020/6/3
？
氯化
重排
这是目前工业上采用的生产路线！
合成化路学制药线工艺1
第14章-奥美拉唑生产工艺0615
第十四章奥美拉唑生产工艺学习目标:掌握采用追溯求源法进行奥美拉唑化学合成工艺路线设计的思路，了解各条工艺路线的优缺点。
掌握奥美拉唑及主要中间体的生产工艺原理、工艺条件的选择及控制，熟悉奥美拉唑及主要中间体的生产工艺过程，了解奥美拉唑的三废处理方法。
奥美拉唑在临床上被广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡等，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。
从不同起始原料出发，可设计出多条奥美拉唑的化学合成工艺路线。
本章以国内广泛采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程。
14.1 概述奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP 酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。
其作用特异性高，作用强大且时间长，临床广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征等。
14.1.1 奥美拉唑的理化性质奥美拉唑（Omeprazole），化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，英文化学名称为：5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole。
化学结构式如图14-1所示。
结构中亚磺酰基（亚砜基）的S原子所连的两个取代基不同，S原子具有手性，亚砜具有光学活性。
最初上市的药物奥美拉唑是外消旋体。
图14-1 奥美拉唑的结构(1)奥美拉唑为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。
在二氯甲烷中易溶，在水、甲醇或乙醇中微溶；在0.lmol/L氢氧化钠溶液中溶解。
几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为156℃。
奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。
14.1.2 奥美拉唑的临床应用奥美拉唑为苯并咪唑类质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。
奥美拉唑的生产工艺流程框图
图14-4 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的合成工艺流程框图原图：文字描述：对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌溶解。
加入碎冰，0～5℃加入乙酐，搅拌至结晶析出。
冰浴冷却下加入浓硝酸，60～65℃保温10min，冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗至中性，干燥，得黄色晶体状产物，mp114～116℃，收率约84%。
修改图：图14-5 4-甲氧基-2-硝基苯胺的合成工艺流程框图原图：文字描述：将4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺原料加入Claisen碱液中，加热回流15min，加水，再回流15min，冷却至0～5℃结晶，抽滤，冰水洗3次，得砖红色固体产物，mp122～123℃，收率约88%。
修改图：图14-6 4-甲氧基邻苯二胺的合成工艺流程框图原图：文字描述：SnCl2与浓盐酸混合溶解，20℃下加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌反应3h。
滴加40%NaOH液至pH＝14，控温不超过40℃。
用乙酸乙酯萃取2次，水洗有机相，无水Na2SO4干燥。
减压脱出溶剂，黄色油状物冷冻结晶，得产物4-甲氧基邻苯二胺，收率约72%。
修改图：图14-7 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制备工艺流程框图原图：文字描述：搅拌下将4-甲氧基邻苯二胺和CS2加到95%EtOH和KOH的混合液中，加热回流3h。
加入活性炭回流，趁热过滤。
滤液搅拌下滴加乙酸至pH＝4～5析出结晶，冷却至4～5℃使析出完全。
抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色产物结晶，mp254～256℃，收率约78%。
修改图：图14-8 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备工艺流程框图原图：文字描述：将2,3,5-三甲基吡啶与H2O2、HAc混合，搅拌下缓缓升温至80～90℃，反应24h。
减压蒸除溶剂，冷却，用40%的NaOH调节pH ＝14，用CHCl3萃取3次，无水Na2SO4干燥。
减压浓缩，50～60℃真空干燥，得黄色固体产物，收率80.3%。
修改图：图14-9 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物制备的工艺流程框图原图：文字描述：搅拌、控温<90℃，将硫酸滴加到三甲基吡啶氧化物中，缓慢滴加混酸(硫硝比＝1∶1.10)，90℃保温反应20h。
奥美拉唑投产工艺规程
生产工艺规程扬子江药业集团有限公司一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。
目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、H2受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。
目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂为奥美拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的首位。
奥美拉唑（Omeprazole，Omep）是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，与现有的抗消化性溃疡药相比，具有明显的优势。
奥美拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。
本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。
奥美拉唑肠溶胶囊口服后，经小肠吸收，1小时内起效，0.5～3.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。
通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%～96%，血浆半衰期为0.5～1小时，慢性肝病患者为3小时。
本品在体内经肝脏微粒体细胞色素P450氧化酶系统代谢，代谢物的约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排泄。
二、生产工艺操作要求和技术参数 1、工艺流程图一般区 三十万级2、岗位质量监控要点3、工艺过程和工艺参数3.1 领取合格的奥美拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、丙二醇、Eudragit（L30D-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。
3.2 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用适量水溶解后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。
奥美拉唑的生产工艺原理
奥美拉唑的生产工艺原理班级制药10-4学号201004021021姓名赵成刚一、概述：【中文名称】：奥美拉唑【别名】：安胃哌唑;奥美拉唑;奥咪拉唑;甲氧磺唑;沃必唑;渥米哌唑;亚枫咪唑,洛赛克【外文名】：Omeprazole、Losec【化学名称】：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑【结构式】：H3CONN H SONCH3OCH3H3C【理化性质】：为白色至类白色结晶性粉末，熔点156℃。
溶于二氯甲烷，微溶于水，乙醇和甲醇，易溶于氢氧化钠和氢氧化钾稀水溶液。
在276nm和305nm 的波长处有最大吸收（0.1mol/L氢氧化钠溶液，20ug/mL）。
奥美拉唑与华法林相互作用，可诱发细胞色素P450活性增强，而使血清胃泌素水平增高。
同时有研究证实本品不影响血浆阿司匹林和水杨酸浓度，20mg/d，在人体中不干扰阿司匹林对血小板的生物活性。
【药理作用】：选择性性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+,K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。
这种H+,K+-ATP酶抑制剂又名质子泵抑制剂。
由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。
它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。
本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。
二、研究进展：目前质子泵抑制剂主要有ATP-拮抗剂和K+-拮抗剂两类，ATP-拮抗剂为不可逆PPI, K+-拮抗剂为可逆PPI。
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
(二)、奥美拉唑的制备 1 工艺原理
常用的氧化剂有：30%H2O2、NaIO4或叔丁基氯酸酯(t-BuOCl)
2 反应条件与影响因素
① MCPBA与7-8的摩尔比为1:1.
② 反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯
③ 产物容易氧化分解，应避光于干燥阴凉处。
3 工艺过程
7-8溶于氯仿，将反应液冷却至-10℃以下，滴加MCPBA的氯仿溶液 (MCPBA:氯仿=1:15.11)，室温搅拌15min。用饱和碳酸氢钠水溶液 和水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥。减压浓缩至干，得棕黑 色产物。用已腈处理粗品，得白色或几乎白色粉末奥美拉唑7-1， mp:>154,收率67.4%。
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56. ② 操作方法： 将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的 4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。
两种原料来源困难，合成难度大，文献 资料少，实用价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
7-23合成路线长，制备困难，使整个路线较长， 后处理麻烦，总收率低于路线1
断开d处
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与 1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
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水、冰乙酸 乙酰化保护和硝化 一勺烩反应
结晶
抽滤
干燥
废酸液
图14-4 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的合成工艺流程框图
4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺
4-甲氧基-2-硝基 乙酰苯胺
Claisen碱液 水解反应
结晶
抽滤
干燥
4-甲氧基-2-硝基苯胺
废液
图14-5 4-甲氧基-2-硝基苯胺的合成工艺流程框图
4-甲氧基-2硝基苯胺
浓盐酸 二氯亚锡
还原 反应
NaOH
乙酸乙酯
油层
调节pH、萃取
水洗
干燥
减蒸
水层
废水
乙酸乙酯
图14-6 4-甲氧基邻苯二胺的合成工艺流程框图
结晶
4-甲氧基邻苯二胺
二硫化碳
4-甲氧基邻苯二胺
氢氧化钾
乙醇 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2硫醇合成
结晶
抽滤
废液
干燥
5-甲氧基-1H苯并咪唑-2-硫醇
洗涤
干燥
减压 浓缩
回收氯仿
图14-14 奥美拉唑的制备工艺流程框图
乙腈
重结晶
奥美拉唑成品
N-氧化物
NaOH
硝化反应
调节pH
氯仿
萃取
废水
干燥
减压浓缩
回收氯仿
固化
4-硝基-2,3,5三甲基吡啶-N-氧化 物
图14-9 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物制备的工艺流程框图
甲醇钠
4-硝基-2,3,5三甲基吡啶-N-氧化物
甲醇
取代反应
减蒸
氯仿
萃取 有机相 干燥
回收甲醇
废液
减压浓缩
4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物
3,5-二甲基-2回收氯仿 羟甲基-4-甲氧基
吡啶
3,5-二甲基-2-羟甲基4-甲氧基吡啶
二氯亚砜
氯仿
2-氯甲基-3,5-二甲基-2-羟基-
4-甲氧基吡啶盐酸盐合成
尾气吸收
异丙醇 无水乙醚
减蒸
重结晶
回收氯仿
2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
图14-12 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐制备工艺流程框图
氢氧化钠
5-甲氧基-1H-苯并 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-
咪唑-2-硫醇
甲氧基吡啶醇钠合成
甲醇
Williamson 反应
蒸馏
萃取
减压 浓缩
重结晶
硫醚
回收甲醇
废液
回收乙酸乙酯
图14-13 硫醚的制备工艺流程框图
硫醚
mCPBA的 氯仿溶液
饱和NaHCO3水溶液、水
氯仿
氧化反应
图14-7 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制备工艺流程框图
2,3,5-三甲基吡啶 H2O2
冰乙酸
氧化 反应
减蒸
NaOH 氯仿
有机相 减压
调节pH、萃取
浓缩
乙酸、水
废液
回收氯仿
图14-8 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备工艺流程框图
真空干燥
2,3,5-三甲基吡啶N-氧化物
浓硫酸 硝酸
2,3,5-三甲基吡啶-
回收氯仿
图14-10 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物制备工艺流程框图
4-甲氧基-2,3,5三甲基吡啶-N-氧化物
甲醇 水 NaOH
氯仿
乙酸酐 重排 反应
减蒸
水解 反应
减蒸
萃取 有机相 干燥
回收乙酸酐
回收甲醇
废液
图14-11 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶制备工艺流程框图
减压 浓缩