奥美拉唑生产工艺规程完整
奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑（Omeprazole）是一种用于治疗胃酸相关疾病的药物，如胃溃疡、胃食管反流症和消化性溃疡。
以下是奥美拉唑原料药的一般生产工艺：
1. 首先，通过化学合成方法合成奥美拉唑的前体物质，如丙酮咪唑
（2,3-dimethyl-5-methoxy pyridine）和乙醇胺。
2. 接下来，将丙酮咪唑和乙醇胺进行缩合反应，生成硫脲化合物。
3. 将硫脲与酒石酸进行反应，生成奥美拉唑。
4. 对原料药进行精馏、结晶、洗涤等步骤，以提高纯度。
5. 最后，通过干燥和粉碎等工艺，将奥美拉唑原料药制备成粉末或颗粒状的成品。
需要注意的是，这只是一般的奥美拉唑原料药生产工艺，实际的生产工艺可能会有一些细微的差异。
同时，为了确保原料药的质量和纯度，生产中还会使用一系列的工艺控制和质量检测方法。
奥美拉唑的合成工艺路线
H 3C O
1.Zn/H C l/C H 3O H
N H 2
2.C S2
N S H
N H
• 合成路线三
• 2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺与异硫氰酸丙脂反应，然后加热回流环合，生成5甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，两步反应总收率可达65%。但由于异硫氰酸丙 脂来源困难，大量制备受到限制。
H3CO
NH2 O
奥美拉唑 （Omeprazole），又名洛赛克（Losec）或亚枫咪唑 （Moprial）;
化学名称:5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚 磺酰基}-1H-苯并咪唑 化学式：
H3CO
O H3C
O CH3
N
HS
N
CH3
H
N
•
奥美拉唑具有独特的胃酸抑制作用，对基础胃酸分泌、夜间酸分泌
H 3C O H3CO
氧化
N N H
H3CO
H 3C
SH +
OCH3 CH3
N H
Cl
CH2Cl
N
H 3C
OCH3
S
N H
N
N
O
H 3C
CH3 OCH3
S
CH3
N
H
N
奥美拉唑由 5-甲氧基-1H-苯咪唑-2-硫醇的合成
•
Hale Waihona Puke 以对氨基苯甲醚为原料，经氨基保护和硝化反应生成4-甲
氧基-2-硝基乙酰苯胺，脱保护得到 4-甲氧基-2-硝基苯胺，在用 SnCl2 / HCl、Fe/HCl 法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基 邻苯二胺。形成咪唑环的有3种方法如下：
H3CO
RNCS
奥美拉唑投产工艺规程
生产工艺规程扬子江药业集团有限公司一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。
目前消化道溃疡受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂治疗药主要有质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、H2（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。
目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂为奥美拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的首位。
奥美拉唑（Omeprazole，Omep）是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，与现有的抗消化性溃疡药相比，具有明显的优势。
奥美拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。
本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。
奥美拉唑肠溶胶囊口服后，经小肠吸收，1小时内起效，0.5～3.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。
通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%～96%，血浆半衰期为0.5～1小时，慢性肝病患者为3小时。
本品在体内经肝脏微粒体细胞色素P氧化酶系统代谢，代谢物的约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排450泄。
二、生产工艺操作要求和技术参数 1、工艺流程图一般区 三十万级2、岗位质量监控要点3、工艺过程和工艺参数3.1 领取合格的奥美拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、丙二醇、Eudragit（L30D-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。
3.2 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用适量水溶解后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。
第七章奥美拉唑的生产工艺原理最终
3. 工艺过程
将7-6、甲醇、氢氧化钠和水混合，搅拌溶解后，加入7-7， 回流状态下，滴加碱液（NaOH:H2O=1:4），再回流反应6h。 减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取残留液三次，用饱和碳酸氢 钠水溶液和水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩 得棕红色产物。丙酮和水为溶剂重结晶，得到白色固体硫醚 7-8，收率为80.5%。
常用到的还原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合肼 和硫化钠等方法。
（2）反应条件与影响因素
① 产品如何纯化？ ② 产品如何保存？
（3）工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2: 浓HCl= 1 : 4.57 : 7.45.
② 操作方法：
将SnCl2和浓HCl混合，搅拌溶解后，20℃加入4-甲氧基-2-硝 基苯胺，搅拌3h。滴加40%氢氧化钠溶液至pH为14，温度不 超过40℃。用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水 硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶剂，得黄色油状物，冷冻后结 晶为4-甲氧基邻苯二胺，收率为72%。
2. 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 （1）工艺原理
（乙氧基黄原酸钾）
（2）反应条件与影响因素
① 原料的摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳： 氢氧化钾：乙醇= 1:1.10:1.50:11.26。为什么？ ② 产品7-6如何分离纯化？ ③ 尾气如何处理？
（3）工艺过程
搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的 混合液中，加热回流3h。加入活性碳，回流10min，趁热过 滤。滤液与70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH为4-5，结 晶析出，冷却至5-10 ℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性， 干燥，得土黄色结晶7-6，mp 254-256，收率为78%。
奥美拉唑的工艺规程1
奥美拉唑生产工艺规程编号：SOP-MF-301-19起草：日期：审阅：日期：审核：日期：审批：日期：执行日期：分发部门：生产部，设备部、办公室、质检部目录1.产品概述 (1)1.1通用名称 (1)1.2化学名 (1)1.3中文别名 (1)1.4汉语拼音 (1)1.5英文名称 (1)1.6常见的商品名 (1)1.7英文别称 (1)1.8分子式 (1)1.9分子量 (1)1.10结构式 (1)1.11理化性质 (1)1.12执行的标准 (1)1.13临床用途 (1)2.产品包装及规格 (1)2.1包装 (1)2.2包装规格 (1)2.3规格 (1)2.4储存 (1)3.原辅料、包装材料质量标准 (1)3.1原辅料、成品质量标准 (2)3.2包装材料 (4)3.3说明书 (4)4．化学反应式与工艺流程图 (4)4.1化反应式 (4)4.2生产流程图 (6)4.2.1工艺流程方框图 (6)4.4.2设备流程图 (9)5．工艺过程 (9)5.1配料比 (9)5.2操作工艺过程 (10)5.3重点工艺控制点 (11)5.4异常情况处理 (11)5.5注意事项 (11)6．中间体、半成品质量标准 (12)6.1中间体的质量标准 (12)6.2半成品布洛芬的质量标准 (12)7．技术安全与防火 (12)7.1技术安全 (12)7.2劳动保护与卫生安全 (13)7.3洁净区环境监测要求 (13)7.3危险化学品一览表 (13)8．综合利用与三废治理 (18)8.1.综合利用 (18)8.2三废治理 (18)9．操作工时与生产周期 (18)10．劳动组织与岗位定员 (19)11．设备一览表及主要设备生产能力 (19)11.1设备一览表 (19)11.2主要设备生产能力 (20)12．原材料、能源消耗定额和技术经济指标 (20)12.1能源消耗定额 (20)12.2技术经济指标 (20)13．物料平衡 (20)14．附录 (22)14.1物料平衡计算公式 (23)14.2换算表 (23)15．附页 (23)1.1 产品名称：【中文名称】：奥美拉唑【简写拼音】： AMLZ【外文名】Omeprazole、Losec【化学名称】5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑1.2产品【结构式】【分子式】C17H19N3O3S【分子式量】345.421.3理化性质：本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。
奥美拉唑-微丸投产工艺规程精品文档32页
生产工艺规程扬子江药业集团有限公司一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。
目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、H2受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。
目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂为奥美拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的首位。
奥美拉唑（Omeprazole，Omep）是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，与现有的抗消化性溃疡药相比，具有明显的优势。
奥美拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。
本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。
奥美拉唑肠溶胶囊口服后，经小肠吸收，1小时内起效，0.5～3.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。
通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%～96%，血浆半衰期为0.5～1小时，慢性肝病患者为3小时。
本品在体内经肝脏微粒体细胞色素P450氧化酶系统代谢，代谢物的约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排泄。
二、生产工艺操作要求和技术参数 1、工艺流程图2、岗位质量监控要点3、工艺过程和工艺参数3.1 领取合格的奥美拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、丙二醇、Eudragit（L30D-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。
3.2 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用适量水溶解后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。
奥美拉唑的合成
9、知识产权保护：对于涉及到的专有技术或专利技术，需要在生产过程中 注意知识产权保护。采取适当的保密措施和技术转让协议可以保护企业的商业机 密和合法权益。
10、产品质量标准：为了保证奥美拉唑的质量和安全性，需要遵循相关的国 际和国内质量标准进行生产和检验。例如，中国药典对奥美拉唑的质量标准有明 确规定，包括性状、鉴别、检查、含量测定等方面的要求。同时还需要进行稳定 性测试和有效期验证等程序来确定产品的质量和安全性符合规定要求。
针对以上不足和挑战，我们提出以下建议和展望：
1、加强新工艺的工业化研究：对于仍处于实验室阶段的新合成工艺，需要 进一步研究和优化，提高其适应工业化生产的能力。可以探索新的反应条件、改 进设备等方面的研究，以降低生产成本和提高生产效率。
2、探索绿色合成方法：为了降低对环境的影响，需要研究和开发更加环保 的合成方法。可以探索生物催化、光催化、电化学等绿色化学技术在水溶性苯并 咪唑类化合物的合成中的应用。
参考内容
引言
奥美拉唑是一种常见的质子泵抑制剂，广泛应用于消化系统疾病的治疗。作 为一种关键的有机合成药物，奥美拉唑的合成工艺研究历来受到重视。本次演示 将围绕奥美拉唑的合成工艺研究展开讨论，探讨相关的实验设计、反应机理、工 艺优化等内容，以期为未来的研究提供参考和启示。
关键词
奥美拉唑、合成工艺、研究、反应机理、工艺优化、质子泵抑制剂
催化氢化法是以苯并咪唑为原料，在催化剂的作用下进行氢化反应得到醇， 再经过成盐得到奥美拉唑。该方法的优点是反应条件温和、收率高、成本低，但 需要使用催化剂，且对于某些特殊杂质的处理较为困难。
除了以上两种方法外，还有一些新的合成工艺正在研究阶段，如光催化法、 电化学法等。这些新工艺的研究为奥美拉唑的合成提供了更多的选择，有望在未 来实现工业化生产。
奥美拉挫生产工艺流程
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④4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:氯仿:甲酸酐:异丙醇 =43:2.13:67:0.54
⑤甲磺酸(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲酯:2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑: 无水甲醇:工业甲醇钠:丙酮=29.4:21.6:0.46:0.125:0.052
黏膜损伤； ③亦常用于预防重症疾病（如 脑出血 、严重创伤等）胃手术后预防再
出血等； ④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺
炎。 （三）药理作用
本品是近年来研究开发的作用机制不同于 H2 受体拮抗作用的全新抗消化性 溃疡药。它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾 ATP 酶的活 性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氢钾 ATP 酶又称做"质子泵 "，故本类药物又称为"质子泵抑制剂"。 （四）包装规格要求及储藏 包装规格：胶囊剂：每个胶囊 20ｍｇ。 注射液：每支 40ｍｇ。 储 藏：密闭，在凉暗，干燥处保存。
附录 附页
奥美拉唑的生产工艺规程 一：产品概述
（一）产品名称 1、 中文名称：奥美拉唑 ，别名洛赛克
2、 英文名称：Omeprazole、Losec 3、 化学名称：5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲
基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑 4、 分子式：C17H19N3O3S 5、 分子式量：345.42 6、 化学结构：
二、原辅料、包装材料质量标准及规格
物料名称 编号
2，3,5- B-01 三甲基吡 啶
规格 ≥99.5%
标准 编号
质量指标 特殊要求 项目 指标
包装 规格 桶装
无水硫酸 B-02 镁
7487- 性状 88-9
外观白色粉末 含量：98% 熔点(℃)： 1124(分解)；
相对密度(水 =1)：2.66；
7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点 156℃。本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水 中不溶；在 0.1mol/L 氢氧化钠溶液中溶解。
（二）临床用途 ①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。 ②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃
的合成
⑥ 奥美拉唑的合成
四、生产流程图
（一）工艺流程图简图 物料 过程 流向 （二）工艺流程图
2,3,5-三甲基吡啶
磷钨酸
30％H2O2
加热搅拌 保温 90℃
二氯甲烷 萃取
水合肼
H2O2
浓硫酸
减压蒸馏
搅拌加热
冷却
乙酸乙酯
萃取
干燥浓缩
甲醇钠
加热搅拌 减压蒸馏
干燥
无水硫酸镁
二氯甲烷
无水硫酸镁 氯仿
甲磺酸酐 异丙醇 异丙醇
目录
1、 产品概述 2、 原辅料、包装材料质量标准及规格 3、 化学反应过程 4、 生产流程图 5、 工艺过程 6、 中间体、半成品的质量标准和检验方法 7、 技术安全与防火 8、 综合利用与三废治理 9、 操作工时与生产周期 10、 劳动组织与岗位定员 11、 设备一览表及主要设备生产能力 12、 原材料、能源消耗定额和技术经济指标 13、 物料平衡
（3）、2-甲氧基-2，，,,5-三甲基吡啶-N-氧化物（4）
将化合物（3）（49.2g，0.27mol）和 105ml 28％的工业甲醇钠溶液加到 500ml 无水甲醇中，搅拌加热至回流，反应 3h，减压蒸馏回收溶剂至干，冷却 至室温，加入 5％碳酸钠水溶液，调节 PH 至 8，用 100ml×2 的二氯甲烷萃取， 合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩回收溶剂至干，得 13g 黄色油状物（1）， 无需精制可直接用于下一步反应。
⑥5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5 二甲基-2-吡啶基）-亚甲基】—1H—苯并咪唑: 二氯甲苯:碳酸钠:水:乙腈=16.5:1.19:10.6:0.64:0.18
（二）工艺操作过程
（1）、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（2）
将 2,3,5-三甲基吡啶（87.2g，0.72mol），磷钨酸（7.2g,3.15mol）加到 250mol 三口烧瓶中，搅拌加热至 90℃，缓慢滴加 30％H2O2（92.2g， 0.81mol），约 2h 滴加完毕，继续保温反应 16h，反应完毕，加入少量水合肼使 用过量的过氧化氢分解，然后减压蒸馏，将水分竟可能除去，剩余物可直接用 于硝化反应，如有必要，可以不进行减压蒸馏，而是加入适量的二氯甲烷萃 取，无水硫酸镁干燥，浓缩得 96.6g 白色固体产物（2）收入 97.8％
冷却 萃取 干燥 搅拌加热
氯仿
浓缩 冷冻
2-硫基-5-甲氧基苯并咪唑
抽滤
回流
冷冻抽滤
甲醇钠
丙酮
抽滤
冷冻
干燥
乙腈 无水硫酸铜
洗涤 保温、搅拌
水 碳酸钠
水
冷却
二氯甲苯
五、工艺规程
（一）质量比：
①2,3,5-三甲基吡啶：磷钨酸：30%过氧化氢：水合肼：过氧化氢
=109:9:115：少量：过量
②2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物:浓硫酸:65%浓硝酸:=54.8:0.21:0.23
×××药业现行文件
奥美拉唑的生产工艺规程
文件编号：SOP-MF-301-00
起草人：技术员
起草日期： 年 月 日
审阅人：车间主任
审阅日期： 年 月 日
审核人：质保经理
审核日期： 年 月 日
批准人：总经理
审批日期： 年 月 日
执行日期： 年 月 日
分发部门：质量保证部 2 份 生产技术部 2 份 设备部 1 份
（2）、2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物
将化合物（2）（54.8g，0.4mol）加到 500ml 三口烧瓶中，缓慢倒入 48ml 浓硫酸，搅拌加热至 90℃，滴加 70ml 浓硫酸与 82.6ml65%浓硝酸的混合 液，1.5h 滴加完毕，保温反应 5h 反应完毕，冷却至 0℃，分出下层混酸层回 用，上层物倒入冰水中，用 5%碳酸钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，分出有 机相，无水硫酸镁干燥，溶剂浓缩至干，得 68.5g 淡黄色固体（30），收率 94.1%，mp：69~71℃
溶于水、乙 醇、甘油
折光率：1.56 比重：2.66
三、化学反应过程
主反应、副反应、辅助反应
① 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成
② 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成
③ 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成
④ 磺酸（4-3,5-二甲基-2-吡啶基）-甲酯的合成 ⑤ 5-甲氧基-2-【（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-亚甲基硫-1H-苯并咪唑