第14章-奥美拉唑生产工艺0615
奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑（Omeprazole）是一种用于治疗胃酸相关疾病的药物，如胃溃疡、胃食管反流症和消化性溃疡。
以下是奥美拉唑原料药的一般生产工艺：
1. 首先，通过化学合成方法合成奥美拉唑的前体物质，如丙酮咪唑
（2,3-dimethyl-5-methoxy pyridine）和乙醇胺。
2. 接下来，将丙酮咪唑和乙醇胺进行缩合反应，生成硫脲化合物。
3. 将硫脲与酒石酸进行反应，生成奥美拉唑。
4. 对原料药进行精馏、结晶、洗涤等步骤，以提高纯度。
5. 最后，通过干燥和粉碎等工艺，将奥美拉唑原料药制备成粉末或颗粒状的成品。
需要注意的是，这只是一般的奥美拉唑原料药生产工艺，实际的生产工艺可能会有一些细微的差异。
同时，为了确保原料药的质量和纯度，生产中还会使用一系列的工艺控制和质量检测方法。
奥美拉唑生产工艺原理课件
泮托拉唑（Pantoprazole）
雷贝拉唑（Rabeprazole）
依索拉唑（Esomeprazole）
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
② 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加 入碎冰，0-5℃加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。 冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65℃保温10min。 冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中 性，干燥，得黄色结晶 4-甲氧基 -2-硝基乙酰苯胺 ， mp114-116℃，收率84%。
(3)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？ ② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得 产品乙酰化物如何处理以利于下一步硝化反应？ ③ 如何加快硝化反应的速率？
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水 =1:1.86:1.56.
(2)工艺过程
将（7-17）和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇 钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇=1:3.85)回流12h。 冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释 残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干 燥。减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体（7-18），收 率为80.6%。
(3)反应条件与影响因素
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用 价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
制药工艺奥美拉唑的生产工艺原理
O
NH2
+
N
S
NH2
HOOC
O
(7-23)
N
O
NS
NaIO4
O
O
N H
HCl
ON NS
O N H
(R，S)
(7-23)化合物合成路线长，制备困难。 使整个合成路线较长，后处理麻烦 总收率低于奥美拉唑的合成(Ⅰ)
d切断
ON
O
NS
O
N H
d
O
O
NS
CH3
N H
N O
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑金 属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
制药工艺奥美拉唑 的生产工艺原理
结构特点
苯并咪唑环
吡啶基
3
O
1
N
5
O
5
N2 S
2 3
4O
N1
H
酸性
亚磺酰基
亚 砜 基 的 S具 有 光 学 活 性
奥美拉唑 O N
O
NS
O
N H
为第一个上市的质子泵抑制剂。
其化学稳定性好, 对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱 、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而 持久的抑制作用。
N
O
NS
O
N H
ON
O
NS
O
N H
㈠ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成
O
NH2
NH2
㈠ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成
方法1
H3CO O
1.Ac2O H3CO NH2 2.HNO3
NO2
KOH/H2O
NHCOCH3
奥美拉唑投产工艺规程
生产工艺规程扬子江药业集团有限公司一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。
目前消化道溃疡受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂治疗药主要有质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、H2（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。
目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂为奥美拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的首位。
奥美拉唑（Omeprazole，Omep）是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，与现有的抗消化性溃疡药相比，具有明显的优势。
奥美拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。
本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。
奥美拉唑肠溶胶囊口服后，经小肠吸收，1小时内起效，0.5～3.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。
通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%～96%，血浆半衰期为0.5～1小时，慢性肝病患者为3小时。
本品在体内经肝脏微粒体细胞色素P氧化酶系统代谢，代谢物的约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排450泄。
二、生产工艺操作要求和技术参数 1、工艺流程图一般区 三十万级2、岗位质量监控要点3、工艺过程和工艺参数3.1 领取合格的奥美拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、丙二醇、Eudragit（L30D-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。
3.2 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用适量水溶解后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。
奥美拉唑的生产工艺流程框图
图14-4 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的合成工艺流程框图原图：文字描述：对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌溶解。
加入碎冰，0～5℃加入乙酐，搅拌至结晶析出。
冰浴冷却下加入浓硝酸，60～65℃保温10min，冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗至中性，干燥，得黄色晶体状产物，mp114～116℃，收率约84%。
修改图：图14-5 4-甲氧基-2-硝基苯胺的合成工艺流程框图原图：文字描述：将4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺原料加入Claisen碱液中，加热回流15min，加水，再回流15min，冷却至0～5℃结晶，抽滤，冰水洗3次，得砖红色固体产物，mp122～123℃，收率约88%。
修改图：图14-6 4-甲氧基邻苯二胺的合成工艺流程框图原图：文字描述：SnCl2与浓盐酸混合溶解，20℃下加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌反应3h。
滴加40%NaOH液至pH＝14，控温不超过40℃。
用乙酸乙酯萃取2次，水洗有机相，无水Na2SO4干燥。
减压脱出溶剂，黄色油状物冷冻结晶，得产物4-甲氧基邻苯二胺，收率约72%。
修改图：图14-7 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制备工艺流程框图原图：文字描述：搅拌下将4-甲氧基邻苯二胺和CS2加到95%EtOH和KOH的混合液中，加热回流3h。
加入活性炭回流，趁热过滤。
滤液搅拌下滴加乙酸至pH＝4～5析出结晶，冷却至4～5℃使析出完全。
抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色产物结晶，mp254～256℃，收率约78%。
修改图：图14-8 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备工艺流程框图原图：文字描述：将2,3,5-三甲基吡啶与H2O2、HAc混合，搅拌下缓缓升温至80～90℃，反应24h。
减压蒸除溶剂，冷却，用40%的NaOH调节pH ＝14，用CHCl3萃取3次，无水Na2SO4干燥。
减压浓缩，50～60℃真空干燥，得黄色固体产物，收率80.3%。
修改图：图14-9 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物制备的工艺流程框图原图：文字描述：搅拌、控温<90℃，将硫酸滴加到三甲基吡啶氧化物中，缓慢滴加混酸(硫硝比＝1∶1.10)，90℃保温反应20h。
奥美拉唑的合成工艺路线
H 3C O
1.Zn/H C l/C H 3O H
N H 2
2.C S2
N S H
N H
• 合成路线三
• 2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺与异硫氰酸丙脂反应，然后加热回流环合，生成5甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，两步反应总收率可达65%。但由于异硫氰酸丙 脂来源困难，大量制备受到限制。
H3CO
NH2 O
奥美拉唑 （Omeprazole），又名洛赛克（Losec）或亚枫咪唑 （Moprial）;
化学名称:5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚 磺酰基}-1H-苯并咪唑 化学式：
H3CO
O H3C
O CH3
N
HS
N
CH3
H
N
•
奥美拉唑具有独特的胃酸抑制作用，对基础胃酸分泌、夜间酸分泌
H 3C O H3CO
氧化
N N H
H3CO
H 3C
SH +
OCH3 CH3
N H
Cl
CH2Cl
N
H 3C
OCH3
S
N H
N
N
O
H 3C
CH3 OCH3
S
CH3
N
H
N
奥美拉唑由 5-甲氧基-1H-苯咪唑-2-硫醇的合成
•
Hale Waihona Puke 以对氨基苯甲醚为原料，经氨基保护和硝化反应生成4-甲
氧基-2-硝基乙酰苯胺，脱保护得到 4-甲氧基-2-硝基苯胺，在用 SnCl2 / HCl、Fe/HCl 法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基 邻苯二胺。形成咪唑环的有3种方法如下：
H3CO
RNCS
奥美拉唑投产工艺规程
生产工艺规程扬子江药业集团有限公司一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。
目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、H2受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。
目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂为奥美拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的首位。
奥美拉唑（Omeprazole，Omep）是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，与现有的抗消化性溃疡药相比，具有明显的优势。
奥美拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。
本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。
奥美拉唑肠溶胶囊口服后，经小肠吸收，1小时内起效，0.5～3.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。
通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%～96%，血浆半衰期为0.5～1小时，慢性肝病患者为3小时。
本品在体内经肝脏微粒体细胞色素P450氧化酶系统代谢，代谢物的约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排泄。
二、生产工艺操作要求和技术参数 1、工艺流程图一般区 三十万级2、岗位质量监控要点3、工艺过程和工艺参数3.1 领取合格的奥美拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、丙二醇、Eudragit（L30D-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。
3.2 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用适量水溶解后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。
奥美拉唑-微丸投产工艺规程精品文档32页
生产工艺规程扬子江药业集团有限公司一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。
目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、H2受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。
目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂为奥美拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的首位。
奥美拉唑（Omeprazole，Omep）是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，与现有的抗消化性溃疡药相比，具有明显的优势。
奥美拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。
本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。
奥美拉唑肠溶胶囊口服后，经小肠吸收，1小时内起效，0.5～3.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。
通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%～96%，血浆半衰期为0.5～1小时，慢性肝病患者为3小时。
本品在体内经肝脏微粒体细胞色素P450氧化酶系统代谢，代谢物的约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排泄。
二、生产工艺操作要求和技术参数 1、工艺流程图2、岗位质量监控要点3、工艺过程和工艺参数3.1 领取合格的奥美拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、丙二醇、Eudragit（L30D-55）、聚乙二醇6000、滑石粉。
3.2 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用适量水溶解后，加入处方量的奥美拉唑，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。
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第十四章奥美拉唑生产工艺学习目标:掌握采用追溯求源法进行奥美拉唑化学合成工艺路线设计的思路，了解各条工艺路线的优缺点。
掌握奥美拉唑及主要中间体的生产工艺原理、工艺条件的选择及控制，熟悉奥美拉唑及主要中间体的生产工艺过程，了解奥美拉唑的三废处理方法。
奥美拉唑在临床上被广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡等，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。
从不同起始原料出发，可设计出多条奥美拉唑的化学合成工艺路线。
本章以国内广泛采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程。
14.1 概述奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP 酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。
其作用特异性高，作用强大且时间长，临床广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征等。
14.1.1 奥美拉唑的理化性质奥美拉唑（Omeprazole），化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，英文化学名称为：5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole。
化学结构式如图14-1所示。
结构中亚磺酰基（亚砜基）的S原子所连的两个取代基不同，S原子具有手性，亚砜具有光学活性。
最初上市的药物奥美拉唑是外消旋体。
图14-1 奥美拉唑的结构(1)奥美拉唑为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。
在二氯甲烷中易溶，在水、甲醇或乙醇中微溶；在0.lmol/L氢氧化钠溶液中溶解。
几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为156℃。
奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。
14.1.2 奥美拉唑的临床应用奥美拉唑为苯并咪唑类质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。
奥美拉唑是一种无活性的前药，是非竞争性酶抑制剂。
口服后，由于其为弱碱性化合物，在pH值为7的环境中不易解离，为非活性状态。
通过细胞膜进入胃壁细胞分泌小管的高酸性环境中，在H+的影响下，依次转化为螺环中间体，次磺酸和次磺酰胺。
次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，其结构中的硫原子可与H+/K+-ATP酶α-亚单位上的半胱酸残基(cys)中的巯基共价结合形成二硫键，不可逆地使H+/K+-ATP酶失活，导致胃壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，阻断了胃酸分泌的最后步骤，使胃液中的胃酸量大为减少。
临床用于治疗胃酸相关性的疾病,如消化性溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征（胃泌素瘤）。
14.1.3 奥美拉唑的研发历史奥美拉唑是瑞典ASTRA 公司研制开发的第一代苯并咪唑类质子泵拮抗剂,商品名为洛赛克（Losec ），于1988年首次上市。
到目前已有60多个国家和地区批准和使用, 1998-2000年连续三年列全球畅销药物的第一名，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。
2000年10月奥美拉唑的专利期满，ASTRA 公司推出了奥美拉唑的S-对映异构体（图14-1）埃索美拉唑（esomeprazole ）或依索拉唑，商品名为耐信（Nexium ），适用症范围和奥美拉唑基本相同。
但比洛赛克作用更强，在控制胃酸水平减轻疼痛症状和促进愈合方面更有效。
耐信的全球销售额逐年增长，年销售额达37亿美元，是近年来最热销的抗溃疡药品。
14.2 奥美拉唑合成工艺路线的设计与选择从奥美拉唑的结构出发，采用追溯求源法对其进行化学合成工艺路线的设计，采用不同的切断方式，可得到三条合成路线。
对各路线进行分析和比较，筛选得到一条适合工业生产的最佳路线。
本节对奥美拉唑的合成工艺路线进行设计和分析。
14.2.1 奥美拉唑的结构拆分从奥美拉唑的结构出发，首先要确定其基本骨架和官能团以及二者的结合情况，找出易拆键部位。
采用追溯求源法对其结构进行逆向切断，考虑其前体可能是什么以及经什么反应可以构建该连接键。
反复追溯求源直到最简单的化合物，即起始原料为止，便可设计出奥美拉唑的化学合成路线。
图14-2 奥美拉唑结构的拆分如图14-2所示，奥美拉唑为苯并咪唑类化合物，结构上可以分为苯并咪唑和取代吡啶两部分。
亚磺酰基可由硫醚氧化而成，在最后一步反应中进行。
根据连接苯并咪唑和取代吡啶两部分的甲硫基构建方式的不同，可有四种不同的切断方式，分别以图14-2中的a, b, c, d 来表示。
其中a,b 两种切断方式比较类似，硫醚键的生成可由不同的硫醇和氯代化合物经缩合反应而得，称为缩合反应路线；从c 处切断，由4-甲氧基邻苯二胺和连有吡啶取代基的甲硫基甲酸发生环合反应，生成咪唑环，称为环合反应路线；而从d 处切断的话，则可由苯并咪唑亚磺酰基的碱金属盐与吡啶鎓盐发生反应，将吡啶环与亚磺酰基相连，称为鎓盐反应路线。
相应地，可设计出如下三条合成路线。
14.2.2 缩合反应工艺路线a 和b 两种切断方式均属于缩合反应路线。
从a 处切断，5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）与 2-氯甲基—3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）缩合形成硫醚（4），再经氧化反应生成亚磺酰基，得到奥美拉唑（1）。
a b c d N NO SN O H这条路线的核心是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）两个关键中间体。
14.2.2.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）的合成以对氨基苯甲醚(5)为原料，经氨基保护和硝化反应生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（6），脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺(7)，再用SnCl2/HCl、Fe/HCl法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基邻苯二胺(8)。
形成咪唑环有三种方法，分别以中间体(6)、(7)、(8)为原料。
4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（6）的硝基还原，制备得到2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺（9），然后与异硫氰酸苯酯或异硫氰酸烯丙酯反应，加热回流环合，生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）。
由2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺（9）到中间体（2），两步反应的收率可达65％。
但由于异硫氰酸苯酯或异硫氰酸烯丙酯来源困难，大量制备受到限制。
4-甲氧基-2-硝基苯胺（7）与Zn/HCl/CS2作用，在50~55℃条件下反应4h，硝基还原和环化“一勺烩”得到5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2），收率为94％。
反应条件温和，收率高，有很高的实用价值。
4-甲氧基邻苯二胺（8）在CS2/KOH/C2H5OH条件下成咪唑环，或者4-甲氧基邻苯二胺（8）不经分离，直接与乙氧基黄原酸钾作用制得5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）。
该工艺反应条件温和，工艺成熟，是国内厂家生产奥美拉唑采用的方法。
14.2.2.2 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）的合成现有两条路线合成2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3），分别以3,5-二甲基吡啶（10）和2,3,5-三甲基吡啶（13）为起始原料。
以3,5-二甲基吡啶（10）为起始原料：3,5-二甲基吡啶经氧化、硝化和醚化，生成3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物（11），在硫酸二甲酯和连二硫酸铵的作用下，发生重排反应，得到2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶（12）。
最后经氯化反应，生成盐酸盐（3）。
这条路线曾是工业采用的方法，但由3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物（11）生成（12）这步反应收率低，仅为40%，这是此路线的不足之处。
在2,3,5-三甲基吡啶（13）的来源得到解决后，该路线已逐渐被代替。
以2,3,5-三甲基吡啶（13）为起始原料：与前面路线相似，2,3,5-三甲基吡啶（13）经氧化、硝化和醚化反应，生成2,3,5-三甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物（16），在乙酸酐的作用下，发生重排反应，得到2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶（12），最后经氯化反应，生成盐酸盐（3）。
工业上采用此路线生产奥美拉唑。
若是在图2中的b处切断，则是以2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑（17）与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇（18）为原料，缩合生成奥美拉唑。
反应条件与从a处切断相似，但是两种原料来源困难，合成难度大，实用价值不大。
14.2.3 环合反应路线在酸性条件下，4-甲氧基邻苯二胺（8）和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸（19）反应，环合生成咪唑环，在高碘酸钠作用下氧化成产物奥美拉唑，两步反应收率75%。
但2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸（19）的合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于缩合反应路线。
14.2.4 鎓盐反应路线5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑在丁基锂的作用下，-15℃反应生成碱金属盐（20），再与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐（21）作用，生成奥美拉唑。
这条路线的特点是不使用制备困难的2-卤代吡啶，但是碱金属盐要求在低温下进行制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。
14.2.5生产工艺路线的选择通过对以上三条合成路线的分析，可以得出结论: 缩合反应路线（a处切断）为最佳路线，即以对氨基苯甲醚（5）和2,3,5-三甲基吡啶（13）为起始原料，以5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）为关键中间体的合成工艺路线（图14-3）。
,图14-3 奥美拉唑的生产工艺路线14.3 奥美拉唑的生产工艺原理及其过程本节以缩合反应路线为例，以对氨基苯甲醚（5）和2,3,5-三甲基吡啶（13）为起始原料，以5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（3）为关键中间体，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程。
14.3.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(2)的生产工艺原理及过程14.3.1.1 合成工艺路线以对氨基苯甲醚（5）为起始原料，经乙酰化保护、硝化、脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺（7），SnCl2/HCl法还原硝基，生成的4-甲氧基邻苯二胺（8），在CS2/KOH/C2H5OH条件下成咪唑环，或者4-甲氧基邻苯二胺不经分离，直接与乙氧基黄原酸钾作用，生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（2）。
14.3.1.2 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（6）的合成工艺以对氨基苯甲醚（5）为起始原料，经乙酰化保护和硝化一勺烩反应，再经结晶、抽滤、干燥等单元操作制备4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（6）的工艺流程如图14-4所示。