最全药物杂质研究和分析方法开发
药物的杂质分析
第五章 药物的杂质分析（Analysis of Impurities in Drugs ）杂质(Impurity)是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害的物质。
进行药物的杂质分析就是为了控制药物纯度，保证药品质量，保证临床用药的安全性和有效性，同时也为生产、流通过程的药品质量管理提供依据。
中国SFDA 、ICH 和美国FDA 制订了进行药物中杂质控制的有关技术指南，包括对新化合物中杂质测定的要求、对不同制剂中的杂质测定要求和对溶剂残留量的限度的要求等。
第一节 药物中的杂质与杂质限量(Impurities and Their Limit)一、药物的纯度药物的纯度（purity of drug ）是指药物的纯净程度。
药物中的杂质是影响药物纯度的主要因素，如果药物中所含杂质超过质量标准规定的纯度要求，就有可能使药物的外观性状、物理常数发生变化，甚至影响药物的稳定性，使活性降低、毒副作用增加。
例如，对氨基酚是对乙酰氨基酚（acetaminophen ）在制备过程中的中间体或贮存过程中的水解产物，它可引起急性中毒性高铁血红蛋白血症；游离肼是异烟肼（armazide ）在制备时由原料引入的杂质，它对磷酸吡哆醛酶系统有抑制作用，能引起局部刺激，也可致敏和致癌。
人类对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来，随着分离检测技术的提高，能进一步发现药物中存在的新杂质，从而不断提高对药物的纯度要求。
例如在1848年发现阿片中的盐酸罂粟碱（papaverin hydrochloride），1981年采用合成法进行生产，ChP（1985）采用目视比色法检查盐酸罂粟碱中的吗啡（morphine）。
后来发现，在提取的盐酸罂粟碱的过程中除了混有吗啡外，还有其他生物碱如可待因等，采用TLC和IR进行分析后，发现还含有一个未知的碱性物质。
所以ChP（1990）将检查吗啡改为检查有关物质，检查方法改为TLC法。
药物的杂质分析及检查
药物的杂质分析及检查摘要：药物的纯度，即药物的纯净度，同时可以有效反映出药品的质量。
如果药品中杂质的含量过多就会对药品的纯度产生直接的影响，随着杂质的增加，药品的含量和活性会随之降低，毒副作用也会大大增加。
所以，药品杂质检测对于提升药品纯度具有重大意义，同时纯度检查是杂质检查的另一种名称。
关键词：药物；杂质分析；检查引言药物杂质的存在过多过少都会产生一定的影响，最为严重的就是影响人体健康，药物杂质不仅会拉低药品质量，同时也可以有效反应出药品在生产过程中存在一定的问题。
基于此，本文主要探讨了药物的杂质分析与检查，以此提升药物的安全性和有效性，从而为生产和经营管理提供一定的科学依据。
1药物的纯度与化学试剂纯度药物纯度和化学试剂的纯度两者均对种类和限量做出了明确规定，但是由于两者概念存在较大差异，这就导致两者的要求也会存在区别，在药物纯度中，生理作用对于药物的纯度具有至关重要的作用[1]。
如果采用化学试剂进行检测，就可以忽视杂质的生理作用，药用规格是药物的纯度的另一种说法，该试剂主要考虑用药安全性以及药物稳定性等因素，判定的标准是是否合格。
而化学试剂的纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响，以及试剂的使用范围加以规定的，对于生物体的生理作用以及毒副作用概不进行考虑。
化学试剂分为很多等级，主要包括基准试剂、分析纯、化学纯等。
2药物杂质的分类2.1有毒副作用的杂质如砷盐和重金属，这类物质的存在不仅会降低药物的治疗效果，甚至还会出现危害人类的生命安全的风险，因此，必须加大质量标准的控制力度，以此为人类的生命安全奠定良好基础。
2.2本身无毒副作用虽然杂质自身没有毒副作用，但是会导致药物不具备稳定性，同时也无法得到良好的治疗效果，如药物中的水分以及异构体这些都是导致药物有效性低的关键因素。
2.3本身无毒副作用本身无毒副作用的杂质，虽然会使得药物具有一定的稳定性以及治疗效果，但是其会对药物科学管理产生大幅影响[2]。
原料药有机杂质分析与研究流程
１ ３
原 料药有机杂质分 析与研 究流程
刘 敏 甫； 红霞 李晓宇 （ 华北制药 集团 河北 华日 药业 有限 公司 石家庄 ０ ５ ０ ０ ０ ０ ）
摘要 ： 药物杂质与药物 的临床使 用安全性 、 药品的稳定性 密切相 关。对药物的杂质进行 充分 的研 究和控制是确保 药品安全性 的 必要环节 ， 在 药品杂质 中有机杂质一直是研究的重点和难点。本 文描述 了仿制原料 药的分析研 究流程 ， 为原料 药生产企业进行 仿制 药有机杂质研 究和控制提供 了明确有效的途径 。 关键词 ： 原料 药 仿 制 药 有 机 杂 质 分析 控 制 中图分类号 ： Ｒ ９ ２ ７
Ｉ 有 机 杂 质 来 源
文献标识码 ： Ａ
文章编号 ： １ ６ ７ ２ — ８ ３ ５ １ （ ２ ０ １ ３） ０ ８ — ０ ０ １ ３ — ０ １
表 能会在产 品制造或存放 过程 中产生 或增加 ， 最大日剂量 报告阈值（ ％ ） 鉴定 阈值 界定 阈值 主要 包括 以下 几个方 面 ： ①起 始原料 （ 反 应物 ） ； ② 副产 品 ； ③ 中间体 ； ④降解物 ， 等。 ２ 仿 制原料药有机杂质分析研究流程 ２ ． Ｉ 有机杂质描述 ： 研发阶段应根据文献及专业知识 对原料药 原料及 中间体 质量 控制 、 反应条件控制 、 精制方法等进行 系统 在合成 、储存 过程 中最可能产生的杂质和潜在 的杂 质进行描 的优化改进 ， 降低 杂质含量至合理水平。 述。内容包括 ： ①根据起始原料 的结构及来源 阐述可能 由起始 ２ ． ６杂质 的定性 ： 凡含量达 到或超过 ０ ． １ ％的有机杂质均需 进行 原料 引入 的有关 物质 ； ②根据 起始原料 、 中间体 、 产物 的结构 定性鉴别 。 低于 ０ ． １ ％的杂质一般不需要定性 ， 但有毒性或其他 特点 ， 合成 中可能产生 的降解产物 ； ③根据产物及杂 质的结构 药效 的杂质应考虑定性 ， 杂质定性可依据以下程序进行 。 特点 ， 结合纯化精 制工艺 ， 阐述 去除杂质 的关键工艺 。 ２ ． ６ ． １ 根据与对照峰的相对保 留时间定性 ：在药典 中有规 定某 ２ ． ２有机杂质分 析方 法及 验证 ：①根据研 发杂质描述 中可能 杂质与对照峰 的相对保 留时间时 ，首 先按 照药典方法测定 杂 存在的杂质及药典资料 ， 确定杂质的检测方法 。分析方法必须 质 与对 照峰 的相对保 留时间是 否与药 典 中规定 的某 杂质 一 经过验 证或确认。②分析方法应有适 当的检测 限或定量 限， 以 致 ， 如一致则此杂质可定性。 测定微量杂质的存在 。③采用的杂质对 照品应得 到评估确定 ， ２ ． ６ ． ２根据杂质标准品对 照进行定性 ：根据保 留时间确认产 品 并 注明来源 、 纯度 、 用处等 。 中的杂质是否与杂质标准 品属于 同一种物质。 ２ ． ３产 品中有 机杂 质的检测 ： 在杂质描述 的基础上按照确定 的 ２ ． ６ ． ３根据杂质来源和产生条件 ， 结合母 核的质谱 裂解 规律 、 文 方 法进行产品 中实际存在 的杂质 的分析 。据检 测结果列 出实 献资料推 断杂质 的可能结构 。 际存 在的杂质列 表。 ２ ． ６ ． ４如以上研 究均无法 获得杂质结构 ， 则需要利用质谱 、 核磁 ２ ． ４有机杂质来 源的研 究 ： 此部分研究将 为杂质的结构定性 和 共振 、 紫外谱 、 红外谱等进行全面的分析来鉴定。 工艺控制提供依据 。 ２ ． ７有机杂质 的定量测定 ： 超过界定限值 的杂质应进 行定量测 ２ ． ４ ． Ｉ 原辅材料 中的杂质研究 ：依据产品检测方法对原辅材料 定。一般多采用 ＨＰ Ｌ Ｃ法 ， 有时也采用 Ｔ Ｌ Ｃ、 Ｇ Ｃ等方法。 进行杂质分析 ， 确定杂质是否是原辅材料带人 。 ２ ． ８有机杂质 限度确定 ： 一般杂质 限度确定可有以下几种方法 。 ２ ． ４ ． ２ 强制 降解实验研究 ： 参 照药典 中强制 降解实验指导 原则 ， ２ ． ８ ． １ 直接采用被仿 品质量标准 中的限度 ： 在研 品杂质种类 、 杂 分析产 品在 强酸破坏 、 强碱破坏 、 氧化 、 强光 、 高 温等条件下 的 质含量不超过被仿品 ， 可直接采用被仿品质量标 准中的限度 。 杂质情况 。强制降解实验应防止对样品的过度破坏 。 ２ ． ８ ． ２以被仿品质量标准 中方法及限度为基础 ， 增加 对单一杂 ２ ． ４ ． ３通过被仿药品质量标准进行分析 ：国家标准和 国外药典 质 的控制 。在研 品已知杂质水平不超过被仿 品 ， 但其 中存在含 中有 已知杂质检查项 的 ，据其质量标准可得到更多 的已知杂 量超过鉴定 限度 的新 杂质 ，经对工艺等研究后仍未 降至鉴定 质信息 。 限度 以下 ， 但 已确证结构 ， 有安全性数据支持 。这时可据 样品 ２ ． ５杂质对 比研究 ： 对原研 被仿 药品进行测定 ， 对其 杂质种类 、 实际 的杂质水平 、 安全性资料可支持 的杂质水平 ， 在被仿 品质 含量进行研究 。至少选择 连续 三批 大生产的样 品与被仿 制药 量标准基础上增订新 的单一 杂质 限度 。但 仿制药总 的杂 质水 品进行 同期对 比。一般对 比研究结果可能有 以下情况 。 平不应与被仿品有较大差距 。 ２ ． ５ ． １ 杂质水平不超 过被仿品 ：杂质谱与被仿 品一致 或杂 质种 ２ ． ８ ． ３对 比研究结果确 定限度 ： ａ ． 若在研 药 品杂质谱及 杂质 含 类 较被仿品少 ， 各 杂质含量不超过被仿 品 ， 无含量超过鉴定 限 量与 被仿 品有较 大差 异 ， 应根 据有 机 限度 控制 要求 、 样 品实 度 的新 杂质。这说 明试制 品的杂质控制达到 了预期 目标。 际 的杂 质水平 、安全性 资料 可支持 的杂质水平综 合考虑 ， 确 ２ ． ５ ． ２杂质 谱与被仿品一致或杂质种类较被仿 品少 ，但一个 或 定各特定杂质 、 其 他未 知杂质 、 总杂质 的限度 。ｂ ． 若无法得到 多个 已知杂质含量超过被仿 品： 这种情况下应 当改进工 艺 ， 降 被仿 品的质 量标 准 ， 在研 品杂 质种类 与仿 制 品相 同 ， 可 将在 低杂质 的含量 。 研产 品的 杂质 限度设定 为 已上市 的 同品种产 品 的杂质 实测 ２ ． ５ ． ３ 已知杂质水平 未超过被仿 品，但 出现含量超过鉴定 限度 值的两倍 以内。 的新 杂质 ： 首先鉴 定新杂质 的结构 ， 分 析产生新杂 质 的原 因 ， 杂质的研究是一个持续的过程 ，应定期进行 杂质的分析 通过改进 工艺降低其含量至鉴定 限度 以下 。若 改进工艺仍不 再确认 ， 以确保药品安 全。 能 降至鉴定 限度 以下 ， 则要进行 药理毒理等后续 的研究 ， 必要 参 考 文 献 时应提供杂 质安全性的试验研究资料 。通常提供 额外的安全 ［ Ｉ Ｉ Ｉ Ｃ Ｈ Ｑ ３ Ａ Ｉ ｍ ｐ ｕ ｒ ｉ ｔ ｉ ｅ ｓ Ｉ ｎ Ｎ ｅ ｗ Ｄ ｒ ｕ ｇ Ｓ ｕ ｂ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ ． 性论证 资料不 如通过改进工艺把杂质水平控制在 限度值 以下 【 ２ ］ Ｆ Ｄ Ａ ： Ｇ ｕ ｉ ｄ ａ ｎ ｃ ｅ ｆ ｏ ｒ Ｉ ｕ ｄ ｕ ｓ ｔ ￣Ｉ ｍｐ ｕ ｒ ｉ ｔ ｉ ｅ ｓ ｉ ｎ Ｎ ｅ ｗ Ｄ ｕｇ ｒ Ｓ ｕ ｂ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ 『 ３ ］ 吕 东． 仿 制 药品 质 量研 究 及 稳 定 性 研 究 的技 术 要 求 ［ Ｊ Ｊ ＇ 中国 更为简便 。关于杂质 限度的规定见表 １ 。 ２ ０ ０ ９ （ ４ ） ： ２ ９ ２ — ２ ９ ４ ． ２ ． ５ ． ４杂质谱与被仿品不一致 ， 且 已知杂质含量亦超 过被仿 品 ： 新药杂志， 说 明仿制 品的制 备工艺存 在较大缺陷 ， 需 要对工艺路线 、 起始 『 ４ １ 《 化 学药物 杂质研究技术指导原则》 —— 课题研 究组．
CDE培训课件杂质研究及案例分析课程
限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性
充分的方法验证
专属性研究
原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药及其制剂的强制破坏实验 制剂的辅料干扰实验 杂质加入实验 和药典方法或经论证的其它方法进行比较 峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）
前提：被仿品的杂质已得到充分研究，安全性已得到
论证
仿制药杂质研究的特点
杂质对比研究结果分析
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定 限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品
——试制品的杂质控制达到了研究目标 杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定
限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品 ——改进工艺，降低杂质含量
..\..\化学药品指导原则\化学药物杂质研究技术指导原则.pdf
例：盐酸帕罗西汀
F
O
O
N , HCl , 1/2H2O
O
EP、USP收载，列出7个已知杂质A-G
HPLC法：控制杂质A（去氟物）0.3％，其它单一杂 质0.1%，总杂质不得过0.5％
手性HPLC控制杂质D（对映异构体）不得过0.2％
以EP标准中的检验方法及限度为参考依据，进行必要的方法 验证
试制样品杂质检查结果符合EP标准要求，无超过鉴定限度的 其它杂质——达到研究目标
若杂质谱与EP标准一致，但杂质量超过限度要求——完善工 艺（精制：优化工艺参数；控制起始原料及中间体质量）
出现超过鉴定限度（0.1％）的新杂质——鉴定结构，分析原 因，修改完善工艺，降低杂质量至0.1％以下。
HPLC法实验结果
杂质达7％以上
方法的比较研究显示，TLC法不适于本品的有关物质检查
药物(原料药和制剂)开发不同阶段杂质研究和控制策略
药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。
在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。
本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。
化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。
强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。
本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。
1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。
早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。
早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。
随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。
一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。
Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。
药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。
对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。
原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。
在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。
商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。
药物中基因毒性杂质分析方法的研究
药物中基因毒性杂质分析方法的研究2山东辰龙药业有限公司 272300摘要：遗传性的毒素会破坏DNA，使其具有致癌性，具有很大的危险性。
因为它的结构性较强，所以在服用药物时，会有吸收此类杂质的危险。
在一些国家，对有毒物质的限制已成为一种主要的药品进入市场。
本文介绍了遗传毒性杂质的基本概念、相关标准、部分杂质的检测限度，为检测基因毒性杂质提供了理论基础，保证了患者的使用安全。
关键词：药物；基因毒性；杂质检测方法引言药品的安全，并不是由其本身的毒性决定的，而是由其含有的杂质决定的。
有机杂质可引起遗传变异、染色体断裂、重组等。
因其来源广泛、有毒，已严重危害人类健康。
现有的方法已不能满足对微量基因毒性物质的检测需求，因此，如何对其进行高效的分析具有重要的现实意义。
本文介绍了近年来在检测方法、检测极限等方面的研究进展。
为药品中的基因毒性物质的检测与控制提供了基础和基础，确保了用药的安全性。
一基因毒性杂质研究现状1.1基因毒性杂质来源基因毒性杂质是一种常见的药物。
原料、中间体、副产物、助剂、残留剂、贮存不当等都会引起基因毒性。
目前，基因毒性杂质普遍存在，对人体健康构成极大威胁。
因此，要对其进行严格的科学检验，并对其进行定量检测。
Duane和Ambavaram提出，利用评估决策树来决定生产中含有或预期的有害物质的生产工艺。
Duane介绍了在加工过程中，如何使用评价决策树对遗传毒素的影响，从而为制药企业在生产过程中，不能识别出有毒物质的来源，提供了一个明确的思路。
1.2法规对基因毒性杂质的要求以及国内外药典规定现状为避免遗传毒素对患者的伤害，全球的监管机构一直在更新和改进遗传毒素。
美国食品及药物管理局和欧洲食品药品监督管理局的指南均推荐采用与“毒理学关注阈值”相关的限制标准，以控制基因毒性杂质进入制药公司。
TTC是指确定可被接受的化学物质的摄入量。
如果终生服药，TTC估算出每天可吸收的基因毒性杂质不能超过1.5μg。
对原料药中杂质的研究
对原料药中杂质的研究在新药研究过程中，对杂质的研究愈发引起国内外的高度重视。
ICH及国家食品药品监督管理局均颁布了相应的指导原则，国内外的药典也从专业角度对杂质进行界定。
故杂质研究在药物药品研究中所占的比例日益增大。
文章在概述了原料药中杂质的基础上，重点阐述了杂质的分类及其合理的限度、分析方法与建立标准，旨在阐述其在原料药质量控制中的重要性。
标签：原料药；杂质；分类；限度药物杂质关乎药物在临床使用的安全性以及药品特性的稳定性。
为确保其安全，必须对药物中所存在的杂质进行充分的分析和研究，并加以控制。
1 杂质概述原料药（化学药物）中所含的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质，是药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质，从其化学结构来分析是与新原料药存在差异的某种成分。
简言之，它是存在于某一新原料药中任何影响药品纯度的物质。
药品在其生产和储存过程中都会产生杂质，主要有工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，一定要对这些杂质进行量的控制和质的研究。
同时，理应具体问题具体分析，结合实际分析厘定出能如实反映新药品中所含杂质的检查控制条目，以保证药品的安全有效。
一般来讲，普通的原料药检查项目通常应从其安全性、有效性和纯度三个方面来考虑。
对药物所含杂质进行检查既可保证用药的安全、有效，同时也为生产、流通过程的质量保证和企业管理的考核提供依据。
2 杂质的分类2.1 无机杂质无机杂质主要来源于原料药制备的过程中，具有已知性和确定性。
具体包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质。
2.2 有机杂质有机杂质，也叫做有关物质。
它主要涉及生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，试剂、配位体、催化剂以及贮藏过程中的降解产物等。
这是药品质量研究中至关重要的一项，其中它的含量是直接体现药品纯净度的衡量指标。
基于药品本身安全性及后期药品生产实际情况的考虑，必须对药品的纯度进行高规格的要求，在药品研制过程中允许可控范围内的无害的或低毒的共存物，但有毒杂质必须有个严格的控制。
药物分析 第三章 药物杂质检查
药物分析教研室
1
第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法
2
第一节 药物的杂质与限量
▪ 药物的杂质与纯度 ▪ 药物杂质的来源 ▪ 药物杂质的分类 ▪ 杂质的限量
3
一、药物的杂质与纯度
▪ 药物的纯度 指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣。
16
特殊杂质 指在某一个或某一类药物的生产或贮存过程中， 根据药物的性质、生产方法和工艺条件，有可能引 入的杂质
如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、 甾体激素中的其他甾体。
特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。
17
2.按结构可分为：无机杂质和有机杂质 无机杂质 ——Cl-、S2-、SO42- 、CN-、As、重金属 有机杂质 ——如有机药物中引入的原料，中间体、副产物、 分解物、异构体、残留溶剂。 有机杂质可分为特定杂质和非特定杂质。
差异 药物纯度又称为药用规 是从杂质可能引起的化学变
格，主要从用药安全、 化对使用的影响以及试剂的
有效和对药物稳定性等 方面考虑杂质的生理作 用及毒副作用。
使用范围和使用目的加以规 定，它不考虑杂质对生物体 的生理作用及毒副作用。
分类 合格品和不合格品
基准试剂、优级纯、分析纯、 化学纯、色谱纯、光谱纯
46
(4) 对照药物法：无合适的杂质对照品，或杂质 斑点颜色与主药成分斑点颜色有差异，可用所 含待检杂质符合限量要求的该药品作为对照品 进行比较。
▪ 供试品与其相同药物对照品 分别点样于同一薄层板上，展开显色， 供试品杂质斑点≯对照药物中杂质斑点数，颜色不得 更深。
▪ 对照品与供试品相同，克服 2 法中对照品与杂质斑点 有时的不可比性。
仿制药研发中杂质研究与控制专题
3) 必要时针对自身特点，拟定个性化的注册标准更好地控
制产品质量。所谓“仿品种而不是仿标准”原则。
4) 也绝非将自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自断后
路”!!!
对原研制剂有关物质的“剖析”
★ 综合分析既有质量标准，色谱条件可酌情改变，如：
(1) 尽可能使用25cm长色谱柱。
解决办法：从原料药合成路径和制剂工艺入手；或提取
原料药等手段。（交给制剂员或原料厂工作）
对比仿制制剂与原研制剂的要求
★ 针对原研制剂中不断增加的杂质
(1) 借鉴既有质量限度值（因是共有降解杂质）。
(2) 购买来对照品，验证校正因子。
(3)只要仿制制剂未超出质量标准中所规定限度值，即便超出原研制剂
量亦可（通过缩短有效期）。但现今仿制品效期不允许短于原研品，
超出该限度时，要么同原研制剂、要么通过动物的药
理毒理试验，确证出该杂质限度值】
18
对比仿制制剂与仿制原料药的要求
★ 针对原研制剂中不增加的未知杂质
(1) 杂质含量在鉴定限0.2%以上
仿制品中该杂质可以存在，含量不超出原研制剂即可，
且 6个月考核结果该杂质量无变化/不增加。
结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。
(2) 适当减少有机相比例，使各峰分离度增加。
(3) 主成分出峰时间至少12min以后（流速1.0ml/min时） (4) (4)梯度
洗脱流动相配制：
•最科学为“你中有我，我中有你”——A相为高比例水相-低比例 有
机相、B相为低比例水相-高比例有机相（建议至少为10%水相）
•其次是A 相为高比例水相-低比例有机相、B 相为纯有机相。
对比仿制制剂与原研制剂的要求
药物的杂质检查
谢谢观看
CE具有高分离效能、高灵敏度、低检测限等优点，尤其适用于复杂样品的分析。通过改 进进样技术、优化分离条件等手段，CE在药物杂质检查中的应用也得到了广泛推广。
核磁共振技术（NMR）
NMR具有无损、无污染、无辐射等优点，可以提供分子结构和化学环境的信息。通过与 计算机辅助技术相结合，NMR在药物杂质检查中可以更快速、准确地鉴定化合物的结构 和杂质成分。
测，以确保药物质量和患者用药安全。
06
药物杂质检查展望
新技术与新方法的应用
高效液相色谱法（HPLC）
HPLC具有高分离效能、高灵敏度、高分析速度等优点，是药物杂质检查中常用的方法之 一。随着技术的不断进步，HPLC的检测器、固定相和流动相等方面也在不断改进，提高 了杂质检测的准确性和可靠性。
毛细管电泳法（CE）
详细描述
高效液相色谱法具有分离效能高、分析速度快、检测灵敏度高等优点，是药物杂 质检查中应用最广泛的方法之一。该方法可对药物中的微量杂质进行定性和定量 分析，为药物的质量控制提供了有力支持。
气相色谱法
总结词
一种适用于挥发性物质和高温下稳定的物质的分析方法。
详细描述
气相色谱法具有分离效果好、分析速度快、灵敏度高等优点，适用于对药物中挥发性杂质的测定。该方法可对药 物中的微量杂质进行定性和定量分析，为药物的质量控制提供了重要依据。
杂质定量分析
容量分析法
通过滴定或称重的方法，测量杂质的 质量或浓度。
分光光度法
色谱法
利用不同物质在色谱柱上的吸附或溶 解性能差异，将杂质与其他成分分离， 并通过检测器测定杂质浓度。
利用杂质对光的吸收或发射特性，通 过测量光强度变化来计算杂质浓度。