托氟沙星对甲苯磺酸盐的合成
左氟沙星(左氧氟沙星)制备技术(精)
一、虞心红教授 64252604左氟沙星（左氧氟沙星）制备技术●项目简介：左氟沙星(levofloxacin)，化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪)-7-氧代-7-氢吡啶骈[1,2,3-de][1,4]苯骈嗪-6-羧酸，是第三代氟喹诺酮抗菌药之一，最早由日本第一制药株式会社开发上市。
它的抗菌活性强，抗菌广谱，毒副作用小，临床上应用非常广泛。
●所属领域：医药●项目成熟度：小试●合作方式：技术合作、开发二、杨先金副研究员 64253530氟化试剂NFSI的低成本生产工艺●项目简介：在药物和农药分子中引入少氟原子往往能够改变其生理活性，很多药物和农药中都含有氟原子。
药物和农药中20%以上含有氟原子，将氟原子引入药物和农药中通常要用氟化试剂。
NFSI是一种亲电氟化试剂，氟化过程能够在羰基的邻位引入氟原子，反应收率高。
我们采用水为溶剂的方法合成氟化试剂NFSI，成本低，技术经中试，大试验证。
●所属领域：化工、医药●项目成熟度：产业化●应用前景：本项目在医药和农药中具有广泛的用途，具有广泛的应用前景。
●合作方式：技术转让或合作生产。
氟化试剂Selectfluor的低成本生产工艺●项目简介：在药物和农药分子中引入少氟原子往往能够改变其生理活性，很多药物和农药中都含有氟原子。
现存的化合物中有40%含有氟原子，药物和农药中20%以上含有氟原子，将氟原子引入药物和农药中通常要用氟化试剂。
Selectfluor是一种亲电氟化试剂，氟化过程能够在羰基的邻位引入氟原子，反应收率高。
我们采用水为溶剂的方法合成氟化试剂Selectfluor，成本低，技术经中试，大试验证。
●所属领域：化工、医药●项目成熟度：可产业化●应用前景：本项目在医药和农药中具有广泛的用途，具有广泛的应用前景。
●合作方式：技术转让或合作生产。
氟化石墨工业生产工艺●项目简介：氟化石墨是制备锂电池的原料，用其做添加剂制成的润滑剂、防水剂属高级产品，产品附加值极高。
诺氟沙星和水杨酸药物-药物盐的制备与表征
诺氟沙星和水杨酸药物-药物盐的制备与表征黄栋; 吴登庆; 苏佳雯; 钟央发; 蒋成君【期刊名称】《《浙江化工》》【年(卷),期】2019(050)011【总页数】6页(P10-15)【关键词】诺氟沙星; 盐; 水杨酸; 固态特性; 难溶性原料药【作者】黄栋; 吴登庆; 苏佳雯; 钟央发; 蒋成君【作者单位】浙江科技学院生物与化学工程学院浙江杭州 310023【正文语种】中文诺氟沙星（NFX）是有效的氟喹诺酮类抗菌化合物，广泛用于治疗由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的各种细菌感染[1]。
由于诺氟沙星的羧基与哌嗪环的N-H 形成两性离子物质，其水溶性强烈依赖于pH。
因此，NFX 在中性pH 下溶解度低，渗透性差，限制了化合物的生物利用度，属于生物药剂学分类系统Ⅳ（BCS class IV）类药物[2]。
这些缺点导致常规剂型配方存在重大挑战，特别是皮肤用药。
改善药物水溶性的常用方法之一是使用合适的抗衡离子形成盐。
盐的形成将NFX 分子的晶体形态从两性离子变为阳离子，有效地降低了晶格能并改善了水溶性[3]。
Basavoju 等[4]发现NFX 与琥珀酸、丙二酸和马来酸成盐后能提高溶解度；Reddy 等[5]研究表明氟喹诺酮类抗生素NFX和环丙沙星（CIP）与羧酸如柠檬酸、苯甲酸等成盐后在纯水和磷酸缓冲液中能更快溶解；Paluch等[6]发现不同化学计量的琥珀酸与CIP 形成的无定形盐结晶具有不同的药学相关性质；Surov 等[7-8]研究表明CIP 与马来酸、富马酸形成的盐在pH为6.8 时的溶解度和溶解速率与纯CIP 相比均有改善，由此可知，通过有机酸成盐的方式增加溶解度是一种常用的方法。
水杨酸类药物具有广泛的抗炎作用[9]，此外还有去除老化角质堆积，改善皮肤纹理，能渗透毛囊，有效地干燥面疱化脓部位的功效[10]，作为药物-药物的成分之一，逐渐受到广泛关注[11]。
因此，本文制备了水杨酸与诺氟沙星在甲醇、乙醇、正丙醇和乙腈四种溶剂中形成的盐，并对其进行表征分析。
3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成
由表 ５得 出 ， 试 剂摩 尔 比例 为 １： ＿ 在 １ ２：１６ ．
步反应 ， 叠氮还原成氨基 ， 氨基脱保护成盐， 实验得
出在 室温 下进 行 即可 。
３ ２ 展 开剂 比例 确 定 ．
时收率较高； 选用此 比例进行 甲基磺酰氯取代羟基
的反应较合适。
３ ４ ２ 叠 氮化 反应 ．．
是有机酸， 酸性较弱 ， 以用量要 比甲基磺酰氯多。 所
表 ４ 萃取剂种类对反应 的影 响
时间和反应收率的影 响
表 ５ 反应 试 剂 的 比例 对 反 应 收 率 的影 响
由表 ２ 知 ， 可 反应 温度 升高 ， 反应 速度 加快 。当 反 应 温度 在 ８ ℃ 以上 时 ， 应 速 度 虽 然 加 快 ， 反 ０ 反 但
＃
线 按照 合 成原料 的不 同可 以分 为六 种 ： 别 以丙 烯 分 酸 乙酯 、 ，一 氯 丁烯 、一 １４二 ２羟基 丁 二 酸 、 丙烯 腈 、 ， ， １ ２
４三溴丁烷、一 一 ２丁烯一 ，－ 醇为原料 。但 是这几种 １４－ － 工艺都有各 自的缺点， 如原料 昂贵不易得、 反应条件
业 化生 产 ， 医药 行业 实 验 所 用 的 ３氨基 吡 咯烷 主要 一 依 赖进 口 。据文 献 报 道 ３氨基 吡咯烷 的合 成 路 一
该步反应是亲电取代反应 ， 甲基磺 酰基 （ Ｍ ） 作为亲电试剂进攻被保护 的吡咯烷羟基氢 ， 甲基磺
酰氯 与氧 负离 子结合 ， 与氯离 子结 合生 成盐 酸 ， 氢 盐 酸 和三 乙胺 中和形成 固体 盐 ， 中和反应 剧烈 放热 ， 因 所 以此反 应在低 温下 进行 效果 较好 。
要求 高 、 步收 率不 高 ， 线 长 、 用原 料种类 多 、 各 路 所 步
甲苯磺酸妥舒沙星分散片工艺研究
甲苯磺酸妥舒沙星分散片工艺研究摘要】甲苯磺酸妥舒沙星属于难溶性药物，在制备成普通片剂时具有水溶性较差、药效产生慢、生物利用度低等缺点，制成分散片能使其快速发挥药效作用。
通过对甲苯磺酸妥舒沙星分散片的工艺研究改善药效发挥作用时间，服用方便、溶出迅速，吸收快，生物利用度高和降低不良反应。
通过正交试验设计方法对甲苯磺酸妥舒沙星分散片进行工艺优选，并对分散片中使用的原辅料的性能特点，用法用量等方面进行研究，筛选出最佳工艺处方。
【关键词】甲苯磺酸妥舒沙星分散片工艺研究甲苯磺酸妥舒沙星为第四代喹诺酮类广谱抗菌药，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。
甲苯磺酸妥舒沙星属于难溶性药物[1]，在制备成普通片剂时具有水溶性较差、药效产生慢、生物利用度低等缺点，将普通片剂更换成分散片后能使其快速发挥药效作用。
分散片又称水分散片，系指遇水迅速崩解形成均匀粘性悬液的非包衣片[2]。
由于它具有服用方便、分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高和不良反应小的独特性能，日益引起人们的关注。
对于甲苯磺酸妥舒沙星分散片本文就其原辅料性能特点、处方工艺等方面进行研究。
1 仪器与材料1.1仪器ZP-19旋转式压片机、YK-160 摇摆式颗粒机、CS1012型电热鼓风干燥箱、溶出度测试RC-6仪、智能崩解仪ZB-1D、YD-1型片剂硬度测试仪。
1.2材料甲苯磺酸妥舒沙星、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、甜菊素、聚维酮K30、硬脂酸镁、二氧化硅。
2 方法与结果2.1甲苯磺酸妥舒沙星分散片的处方中辅料的选择根据分散片处方设计的原则是：片剂遇水后在尽可能短的时间内成小颗粒并形成均匀混悬液，选择能提供快速崩解的适宜辅料的粒度大小是保证分散片质量的关键[3]。
凡适合口服的药物都可用于制成分散片，而对于难溶性药物则更加适宜。
首先是根据药物的物理性质来选择的辅料如崩解剂、填充剂、润湿剂、粘合剂、矫味剂等，这些辅料的作用是促使固体粉末粘结成型，具有良好的流动性和可压性，促进崩解和溶出，改善某些药物的苦味与异臭，从而达到其制备、质控及临床用药的要求。
很好的诺氟沙星的合成工艺
10 诺氟沙星的合成工艺概述诺氟沙星(Norfloxacin，氟哌酸)，化学名1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihrdro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3- quinolinecarboxylic acid)。
诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，可吸湿，见光颜色渐深。
易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中。
熔点218~224℃。
本品为喹诺酮类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌、金黄葡萄球菌、绿脓杆菌和大肠杆菌等引起的急性感染有显着疗效。
对一些耐青霉素、头孢菌素和庆大霉素的菌株也有效。
适用于膀胱炎、肾盂炎等尿路感染。
诺氟沙星的合成路线诺氟沙星结构中1位和7位的C-N键是切断的首选，乙基和哌嗪基可以在成环之后引入。
按成环时是否已引入哌嗪基，诺氟沙星的合成路线有以下两种。
先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线6-氟-7-氯喹诺-4-酮-3-羧酸及其酯的合成是实现本法的关键。
(1) 以3-氯-4-氟苯胺为原料①3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME, diethyl 2-(ethoxymethylene) malonate)反应，再经Gould Jacobs反应合成喹诺酮酸酯。
此法的优点在于原料易得，收率较高，成本较低。
是我国目前采用的主要方法。
但存在环合反应温度高，哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物，EMME制备条件苛刻等缺点。
改进：在哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合收率提高到90%以上。
② 3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。
此法避免了使用EMME，但也有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。
而且环合时需要250~260℃的高温，能耗较大。
③3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯反应，使用三乙降低了成本，减少了能耗。
④3-氯-4-氟苯胺与烷氧基丙烯酸乙酯反应，再经溴化、氰解和水解引入羧基。
诺氟沙星金属盐的合成及体外抑菌实验
诺氟沙星金属盐的合成及体外抑菌实验
贺全山;杨昌云;陈维中;杨湘越;戎姜凯
【期刊名称】《药学实践杂志》
【年(卷),期】2007(25)5
【摘要】目的:制备诺氟沙星金属盐类新化学单体及观察其体外抑菌活性.方法:以
诺氟沙星及数种金属盐为原料进行化学合成,以固体培养基平板药敏试验方法对合
成品作体外抑菌试验观察其活性.结果:完成诺氟沙星银、诺氟沙星锌、诺氟沙星铈、诺氟沙星钴、诺氟沙星铋5种金属盐的合成及其初步质量标准考察.结论:体外抑菌实验表明,诺氟沙星银、诺氟沙星锌、诺氟沙星铈、诺氟沙星钴、诺氟沙星铋对金
黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓假单胞菌的抑制作用明显高于磺胺嘧啶银.
【总页数】4页(P303-306)
【作者】贺全山;杨昌云;陈维中;杨湘越;戎姜凯
【作者单位】南京军区福州总医院药学科,福建,福州,350025;中国人民解放军第180医院药械科,福建泉州,362000;南京军区福州总医院药学科,福建,福州,350025;南京军区福州总医院药学科,福建,福州,350025;第二军医大学药学院,上海,200433【正文语种】中文
【中图分类】R978.1+9
【相关文献】
1.三种诺氟沙星制剂体外抑菌实验的比较研究 [J], 陈志宝;吴海燕;邓旭明;李冬野;
梁唤春
2.不同方法制备黄芩苷及其镁盐体外抑菌实验 [J], 刘一鑫;薛禾菲;许海舰;刘喜纲;刘翠哲
3.诺氟沙星锌滴眼液的体外抗病毒及抑菌实验 [J], 杨旭;张平;赵新民;吴亦龙;盛维蓉;孙旭群
4.诺氟沙星金属盐的合成及体外抑菌实验 [J], 贺全山;戎姜凯
5.诺氟沙星制剂体外抑菌实验研究 [J], 王晓凤
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
妥舒沙星前药的合成及其体内抗菌活性
中国抗生素杂志 2004 年 10 月第 29 卷第 10 期 文章编号: 100128689 (2004) 1020590202
妥舒沙星前药的合成及其体内抗菌活性
刘明亮 郭慧元
(中国医学科学院 中国协和医科大学 医药生物技术研究所, 北京 100050)
摘要: 分别以 N 2叔丁氧羰基2L 2亮氨酸 (L 2缬氨酸) 和妥舒沙星盐酸盐为原料, 经缩合后在盐酸中水解 得到含有 L 2亮氨酰基或 L 2缬氨酰基的 2 种妥舒沙星前药的盐酸盐 (1a, b)。 测定了它们及对照药对小鼠腹腔 感染不同细菌的体内保护疗效, 结果表明, 1b 对肺炎链球菌 9798 和金葡球菌 15 的体内活性均弱于对甲苯磺 酸妥舒沙星 (T SFX ·To sO H ) ; 1a 对肺炎链球菌 9798、金葡球菌 15 和金葡球菌 01193 的体内活性均强于 T SFX ·To sO H。 1a 具有潜在的开发价值, 值得进一步深入评价。
盐酸去甲万古霉素的高效液相色谱和胶束电动毛细管色谱分析 刘浩等
·597·
ABSTRACT A n h igh p erfo rm ance liqu id ch rom a tog rap hy (H PL C ) m ethod and a m icella r elect rok inet ic cap illa ry ch rom a tog rap hy (M ECC ) m ethod fo r determ ina t ion of the con ten t of no rvancom ycin (NV ) , the p rim a ry com ponen t in NV hyd roch lo ride, w ere estab lished. T he ch rom a tog rap h ic cond it ion s w ere a s fo llow s: H PL C: K rom a sil C18 co lum n; m ob ile p ha se: A : 013m o l L amm on ium fo rm a te (pH 715) - w a ter (15∶85) , B: 013m o l L amm on ium fo rm a te (pH 715) - d ioxane ( 15 ∶ 85) ; g rad ien t elu t ion; co lum n tem p era tu re: 35℃; detect ion w aveleng th: 280nm ; M ECC: ba re fu sed2silica cap illa ry; backg round elect ro lyte: 0112 m o l L t ris ( hyd roxym ethyl) am inom ethane2p ho sp ha te buffer (pH 310 ) con ta in ing 0106m o l L cetylt rim ethylamm on ium b rom ide; app lied vo ltage: - 15kV ; cap illa ry tem p era tu re: 25℃; detect ion w aveleng th: 220nm. T he p ropo sed H PL C m ethod and M ECC m ethod a llow good sep a ra t ion of NV from it s rela ted sub stances, w h ich is m uch bet ter than tha t ob ta ined w ith the ex ist ing m ethod s. T he tw o m ethod s show ed bet ter select ivity and h igh effi2 ciency than the m ethod of cu rren t Ch inese Pha rm acopoeia (ChP ) , esp ecia lly tow a rd s a p rim a ry unknow n im p u rity w h ich w a s now ba seline sep a ra ted from NV. T here w a s good ag reem en t betw een the p ropo sed H PL C m ethod and the m ethod of ChP fo r determ ina t ion of the con ten t of NV in NV hyd roch lo ride and it s p ha rm aceu2 t ica l p rep a ra t ion s. Since the p rim a ry unknow n im p u rity w a s no t sep a ra ted under the cond it ion s of the m ethod of ChP du ring the p rep a ra t ion of the tem po ra ry na t iona l standa rd fifteen yea rs ago, and the resu lt s ind ica ted tha t the con ten t of NV in th is ba tch of standa rd d id no t com p lied w ith the requ irem en t of ChP. It is recom 2 m ended tha t a new na t iona l standa rd be p rep a red.
甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液的制备与稳定性考察
甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液的制备与稳定性考察张雪峰;胡燕【摘要】目的研究甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液的制备及质量控制方法,并考察其稳定性.方法以甲苯磺酸妥舒沙星为主药,加入氯化钠、羟苯乙酯等制备甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液.采用紫外分光光度法测定甲苯磺酸妥舒沙星含量.结果甲苯磺酸妥舒沙星在10～60 μg·mL-1范围内线性关系良好,r＝0.999 9.平均回收率为100.17%,RSD 为1.15%(n＝9).在40 ℃避光条件下放置90 d稳定,常温避光条件下放置180 d 稳定.结论该滴眼液处方工艺简单,质控方法可靠.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2011(030)007【总页数】2页(P934-935)【关键词】妥舒沙星,甲苯磺酸;滴眼液;分光光度法;制备;稳定性【作者】张雪峰;胡燕【作者单位】江苏省海门市人民医院药剂科,226100;江苏省海门市人民医院药剂科,226100【正文语种】中文【中图分类】R978;TQ460.6妥舒沙星(tosufloxacin)是日本富山化学工业公司综合研究所首先研制成功的氟喹诺酮类抗菌药［1］，对革兰阳性和阴性菌具强大的抗菌作用，对革兰阴性菌作用在喹诺酮类药物中最强。
抗金黄色葡萄球菌作用为诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星的4～8倍，抗支原体、衣原体和淋球菌的作用为环丙沙星和氧氟沙星的8 ～10倍［2］。
据报道［1］，日本61 家医院对 149 例眼科感染性病例进行了临床疗效的研究，有效率高。
目前，国内尚无该药的眼用制剂，因此，笔者研制了甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液，主要用于治疗临床常见的结膜炎、角膜炎、沙眼等。
1 仪器与试药1.1 仪器 UV2450紫外分光光度计(日本岛津)，MP220酸度计、AE240电子天平(梅特勒-托利多上海仪器有限公司)，QTH-1P恒温恒湿试验箱(上海奇珊电子科技有限公司)。
1.2 试药甲苯磺酸妥舒沙星(赤峰万泽制药有限责任公司，批号:20080915，纯度:99.6%)，氯化钠(江苏南通勤奋制药厂，批号:20090316)，羟苯乙酯(台山市新宁制药有限公司，批号:070802)，实验试剂均为分析纯。