第7章 药物制剂分析

第7章药物制剂分析学习目标1.掌握药物制剂分析的特点及片剂和注射剂的质量分析方法；2.熟悉片剂与注射剂的检查项目及附加剂的干扰和排除；3.了解药物及其制剂的稳定性试验。

第1节概述药物在临床应用时，必须制成各种剂型，如片剂、注射剂、胶囊剂、栓剂等，目的是保证药物用法和用量的准确，使药物更好的发挥疗效，增加药物稳定性，便于服用、储存和运输。

因此制剂分析是药物分析的重要组成部分，而片剂和注射剂是应用最广泛的两种剂型，其分析方法最具代表性，本章主要介绍这两种制剂的质量分析。

互动：我们日常服用的药物是原料药还是制剂？有哪些剂型？原料药与制剂的组成有何区别？一、制剂分析的特点药物制剂除原料药外，含有各种附加剂（辅料）：如淀粉、硬脂酸镁、蔗糖、乳糖等，往往影响制剂分析，所以制剂分析一般与原料药的分析有所不同，主要体现在以下几个方面：1.分析方法不同由于制剂的组成比较复杂，在选用分析方法时，应根据药物的性质、含量的多少以及辅料对测定是否有干扰来确定。

测定方法除应满足准确度和精密度的要求外，还应注意专属性和灵敏度，所以原料药的测定方法不能照搬到制剂中。

如附加剂对主药的测定有干扰时，应对样品进行预处理，或选择专属性更高的方法。

2.分析项目和要求不同由于制剂是用符合要求的原料药和辅料制备而成，因此制剂的杂质检查一般不需要重复原料药的检查项目，制剂主要是检查在制备和储藏过程中可能产生的杂质。

除杂质检查外，《中国药典》中规定制剂还需做一些常规的检查项目，如重量差异、崩解时限、卫生学检查等；有些制剂还需做一些特殊的检查，如小剂量的片剂需做含量均匀度检查、水溶性较差的药物片剂需做溶出度检查、缓释剂或控释剂需做释放度检查等。

3.含量测定结果的表示方法及限度要求不同制剂的含量限度范围，是根据主药含量、测定方法、可能产生的偏差制订的，其表示方法与原料药不同。

原料药的含量限度是以百分含量表示的，一般表示为含原料药不得少于百分之多少。

有时原料药也规定上限：如呋喃妥英规定按干燥品计算含量应为98.0%～102.0%，其上限是指用最新质量标准规定的分析方法测定时可能达到的数值，为标准规定的限度或允许偏差，并非真实含量。

如未规定上限，系指不超过101.0%。

制剂的含量测定是以标示量的百分比表示。

标示量是指单位药品中所含主药的理论值（制剂的规定值），如异烟肼片的规格为50mg 、100mg 、300mg ，表示每片异烟肼中含纯异烟肼的理论值分别为50mg 、100mg 、300mg ，即标示量分别为50mg 、100mg 、300mg 。

标示百分含量即单位药品的实际含量与标示量的比值。

标示量%=%100⨯标示量实际含量 以片剂为例，标示量%=%100⨯标示量每片实际含量=%100⨯⨯标示量平均片重称样量测得量W W当制剂中主药含量与标示量相等时，其标示百分含量为100.0%。

若计算结果在规定范围内，即可判定含量符合标准。

二、药物及其制剂的稳定性考察（一）概述1.稳定性试验的目的 是考察原料药或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

2. 稳定性试验的基本要求 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。

（1）影响因素试验用1批原料药进行;加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。

（2）原料药与制剂供试品的处方与生产工艺应与大生产一致,特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。

（3）供试品的质量标准应与临床试验和规模生产所使用的质量标准一致。

（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。

（5）研究药物稳定性，应采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。

（二）稳定性试验方法1. 影响因素试验 此项试验适用于原料药，是在比加速试验更激烈的条件下进行。

包括高温试验（60℃温度下放置10天）、高湿度试验（25℃分别于相对湿度90％±5％、75％±5％的条件下放置10天）、强光照射试验（在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天），分别于第5天和第10天取样检测。

2.加速试验此项试验是在超常的条件下进行的。

供试品要求在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。

于第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。

设备可采用隔水式电热恒温培养箱(20～60℃)、恒湿恒温箱等。

对温度特别敏感的药物及制剂，预计只能在冰箱中(4～8℃)保存的，加速试验可在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下进行，时间为6个月。

3.长期试验是在接近药物及制剂的实际贮存条件下进行，其目的为制订药物及制剂的有效期提供依据。

供试品要求在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，每3个月取样一次，按稳定性重点考察项目进行检测。

12个月以后仍需要继续考察，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测。

将结果与0月比较，以确定药物的有效期。

对温度特别敏感的药物，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。

第2节片剂的质量分析片剂指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂。

一、检查项目和方法《中国药典》2005版制剂通则的片剂项下，规定片剂的常规检查项目为“重量差异”、“崩解时限”、“微生物限度”的检查；对于某些片剂，有时还需做“溶出度”、“含量均匀度”和释放度的检查。

1.重量差异是指按规定称量方法测得每片的重量与平均片重之间的差异。

在生产中由于颗粒的均匀度、流动性及设备等原因，都可引起片重的差异。

片重的差异可引起各片间主药含量的差异，因此对于一般的片剂，检查重量差异可以判断片剂的均匀性，对于含量较小的片剂，则通过含量均匀度检查法来控制。

检查方法：取供试品20片，精密称定总重量，求出平均片重，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较（无含量测定的与标示片重比较），记录超过重量差异限度的药片数，按表7-1的规定，超出差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。

表7-1 片剂重量差异的限度糖衣片和肠溶衣片应在包衣前检查片芯的重量差异，包衣后不再检查；薄膜衣应在包衣后检查重量差异。

凡检查含量均匀度的片剂，一般不再进行重量差异的检查。

2.崩解时限是指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应全部通过筛网。

如有少量不能通过筛网，但已软化或轻质上浮且无硬心者，可判为合格。

凡规定检查溶出度、释放度的片剂，不再进行崩解时限检查。

检查时采用升降式智能崩解仪，主要结构为一能升降的金属支架与下端镶有筛网的吊篮，并附有挡板。

除另有规定外，取药片6片，分别置崩解仪吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，各片均应在规定时间内全部崩解。

如有1片崩解不完全，应另取6片复试，均应符合规定。

崩解时限要求：普通片剂（素片）应在15分钟内全部崩解；薄膜衣片应在30分钟内全部崩解；糖衣片应在1小时内全部崩解；含片应在30分钟内全部崩解；舌下片应在5分钟内全部崩解；肠溶衣片先在盐酸溶液(9→1000)中检查2小时，每片均不得有裂缝、崩解或软化现象，再在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中进行检查，1小时内应全部崩解；硬胶囊应在30分钟内全部崩解；软胶囊应在1小时内全部崩解。

3.溶出度片剂口服后，在胃肠道内需经过崩解、溶散、吸收等过程，才能发挥药效。

崩解是药物溶出的前提，因此检查溶出度的制剂不再检查崩解时限。

溶出度是指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速率和程度。

难溶性的药物一般需做溶出度的检查。

《中国药典》2005版收载的溶出度测定采用药物溶出仪，测定法有三种，即第一法（转篮法）、第二法（桨法）、第三法（小杯法），其中小杯法用于测定小剂量制剂的溶出度。

现以片剂为例介绍第一法：测定法 测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使转篮底部距溶出杯的内底部25 mm ±2mm 。

除另有规定外，分别量取经脱气处理的溶出介质900ml ，置各溶出杯内，加温，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后，调节电动机转速，使其稳定。

取供试品6片，分别投入6个转篮内，将转篮降入溶出杯中，立即计时，至规定的取样时间，在规定取样点吸取溶出液适量，立即用不大于0.8um 的微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。

取澄清滤液，照各品种项下规定的方法测定，计算每片的溶出量。

溶出度=%100 标示量溶出量 结果判断 符合下述条件之一者，可判为符合规定：（1）6片中，每片的溶出量按标示含量计算，均应不低于规定限度(Q)；（2）6片中，如有1～2片低于Q ，但不低于Q-10%，且其平均溶出量不低于Q ；（3）6片中，有1～2片低于Q ，其中仅有1片低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出度不低于Q 时，应另取6片复试；初、复试的12片中有1～3片低于Q ，其中仅有1片低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q 。

以上结果判断中所示的10%、20%是指相对于标示量的百分率（%）。

溶出条件和注意事项：（1）溶出度仪的校正:除仪器的各项机械性能应符合规定外，还应用校正片校正仪器，按照校正片说明书操作，试验结果应符合校正片的规定。

（2）溶出介质:应使用各品种项下规定的溶出介质，并应新鲜制备和经脱气处理[溶液中溶解的气体在试验中可能形成气泡，影响试验结果，因此溶解的气体应在试验之前除去。

脱气方法，取溶出介质，一般煮沸15分钟（约5000ml ）；或超声、抽滤等其他有效的除气方法]；如果溶出介质为缓冲液，调节pH 值至规定pH 值±0.05之内。

（3）取样时间:应按照品种各论中规定的取样时间取样，自6杯中完成取样的时间应在1分钟内。

（4）如胶囊壳对分析有干扰，应取不少于6粒胶囊，尽可能完全地除尽内容物，置同一溶出杯内，用该品种项下规定体积的溶出介质溶解空胶囊壳，并按该品种项下的分析方法测定每个空胶囊的空白值，作必要的校正。

如校正值大于标示量的25%，试验无效。

如校正值大于标示量的2%，可忽略不计。

（5）除另有规定外，取样时间为45分钟，取度（Q）为标示量的70%。

（6）测定时，微孔滤膜应预先浸泡。

4.释放度释放度系指口服药物从缓释制剂、控释制剂，肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速度和程度。

凡检查释放度的制剂，不再进行崩解时限的检查。

仪器装置除另有规定处，同溶出度测定法。