透皮给药近况选述

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天津药学
２ ０ ０ １ 年 ６月
第 １ ３ 卷第 ３ 期
杂、 成本 较高等原 因， 故 国 内外 开 发 研 制 凝 腔 剂 的报 道 较 多 印度 ｌ Ｌ ａ ｎ ｇ ｏ等 制 作 了 消 炎镇 痛 的 尼 美 舒 利 凝 胶 ， 使 用 基 质 是 卡渡 姆 ９ ４ ０和 Ｈ Ｐ ＭＣ， 并 加 人 了 聚 山 梨酯 ８ ０和 ， Ｅ ｌ 桂 醇 硫 酸 钠 并 对 此 二 促 透 剂 进 行 比较 ， 测 定 了 凝 胶 对 炎 症 鼠模 型 的 药 动 学 参 数 结 果 在 基 质 方 面 ＨＰ ＭＣ 优 于 卡 渡 姆 ９ ４ ０ ； 在 促 透 剂 方 面 两者 作 用 同样 显著 ： 产 品 的物 理 稳 定 性 ＨＰ ＭＣ 不 如 卡
（ １ ８ ０ ． ８ ３ ￣２ ５ ． ５ ）ｂ Ｌ ｇ ／ ｃ ｍ ・ｈ一 。
２ 在 透 皮 给 药 的 剂 型 研 究 方 面
作 用 特 点 是来 得慢 （ 时滞为 ２ ～
２ ． １ 透 皮贴 片 （ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｄ ｅ ｒ ｍａ ｌ ｐ ａ ｔ ｃ ｈ ｅ ｓ ） 为 透 皮 给药 系统 的 传 统 剂 型 美 国 Ｆ Ｄ ： ａ ，ｌ ９ ８ １ 年 第 一 个批 准 的 透 皮 治 疗 系 统 东 茛 若碱贴 片上市 ． 而后硝 酸甘油 、 可乐定 、 硝异梨酯 、 雌 二醇、 炔 诺酮 、 芬太尼、 烟 碱 和罩 酮 贴 片相 继 上市 正在 研 制 的有 酮 咯 酸 氨基三丁醇 （ 镇 痛 、 前列腺素 Ｅ ． 【 抗 阳萎 ） 、 阿普 唑 仑 （ 佳 乐 安定． 抗 焦虑 ） 、 依他佐 辛 （ 镇痛） 、 特布他林 （ 抗 哮喘） 、 哌 唑 嗪 和 维 拉 帕米 （ 抗高血压） 等 ］ 。 通 过《 国际药学文摘 ￣ （ Ｉ Ｐ Ａ） ２ ０ ０ ０年 全 年 的 文 献 ， 有 关 透 皮 贴片共 ４ ｏ余 篇 ． 大 多 文 献 为 对 已 上 市 贴 片 的 多 方 面 研 究
透 皮 吸 收促 进 剂 （ 下简称促透剂 ） 是 一 类 能 促 使 药 物 透 过 表皮 吸 收 的 赋 形 剂 。 可 分 为 ： ｌ １ 溶剂类 为６ ０年代 提 出透 皮 吸 收后 最 早使 用 的 一 类 促 透剂 ， 其作用 原 理是溶 胀角 质层 中的类脂 ， 增 加 药 物 的 溶 解 度。 常用 的 有 乙 醇 ． 丁醇 、 丙 二醇、 聚乙 二 醇 、 二 甲亚 砜 ． 二 甲基 甲酰胺 （ Ｄ ＭＦ ） 和 二 甲基 己 酰 胺 （ Ｄ ＭＡ） 等 。缺 点 是 ： 用 量 大 （ ５ ～ｌ ０ 甚 至更多） 、 有 挥 发性 和 刺 激 性 。 我们 观 察 丙 二 醇 的促 透 作 用 不 如 乙 醇 和 尿 素 ； 二 甲亚 砜 有 特 臭 ， 长 期 使 用 对 视网膜有害 ， 故 美 国 已停 用 。 １ ． ２ 月桂 氮 革 酮 类 月 桂 氯 革 酮 （ ［ ａ ｕ ｒ ｏ ｃ ａ ｐ ｒ ａ ｍ． 简 称 氯酮 ． Ａ ｚ ｏ ｎ ｅ ） 是 目前 最 常 用 的 一 类 促 透 剂 ， 其 本 身 可 看 作 是 一 个 非 离子表面活性剂 。 作 用 原 理 是 改 变脂 质 双 分 子层 的 致 密 性 ． 增 加 脂 质 的流 动 性 ． 对 细 胞 内 的 蛋 白质 无 作 用 ， 故 毒性小 、 刺 激 性也较小， 用量 为 ｌ ～６ 会 减 弱其 促 透 作 用 ＝ １ ． ３ 吡 咯 酮 类 衍 生 物 ｔ 毗咯酮类包括 ： ａ毗 咯 酮 （ ＮＰ ） 、 Ｎ 甲基 吡 咯 酮 （ １ － ＮＭＰ） 、 ５ 一 甲 基 吡 咯酮 （ ｊ — Ｎ ＭＰ ） 、 １ ， ５ 一 二 甲基 吡 咯酮 （ １ ， ５ － Ｎ ＭＰ ） 、 Ｎ一 乙基 吡 咯酮 （ １ － ＮＥ Ｐ） 和 ５ 一 羧 基 毗 咯 酮 （ ５ 一 ＮＣ Ｐ） 。 它们 的 特点 是 促 透 作 用 广 泛 ， 作 用 原 理 同溶 剂 娄 。
姆 ９ ｌ ０ 。
药物 、 卵磷脂 、 油 酸加 至 大 豆 油 中 ， 油相 加 热 后 加 至 古水 和 甘 油的水相中 ． 高速 搅 拌 ， 用 氢 氧化 钠 谓 ｐ Ｈ， 再 经 高 压 乳 匀机 处 理， 使 粒 径 符 台要 求 ． 通氮气灌装 ， 密 封 后热 压 灭 菌 即 得 。 扬 对 成 等 即 以 高 压 乳 匀 机 制 备 了喜 树 碱 固 体 脂 质 纳 米 粒 ． 陈 高 压乳 匀法外 ， 还 有 多 种 方 法 可 以 制 备 脂 质 蚋 米 粒 － 如 薄 膜 超声分散法 、 乳化 分 散 法 、 溶 剂乳 化 法 等 马 利 敏 等 用 超 声 双乳化溶剂蒸发法 ， 制备了可生物降解的胰岛素聚脂纳米粒 ， 并 进 行 了药 效 学 研 究 。Ｍａ ｉ ａ等 用 脂 质 纳 米 粒 作 载 体 ， 用 于 泼尼格酯的局部给药 ， 提高了皮肤对药物的耐受性 ， 穿透 力 比 喷雾剂提高 ３ ０ 。化 妆 品工 业 在 制备 亲 水 凝 胶 和 Ｏ／ Ｗ 乳 膏 时， 采 用 了蚋 米 技 术 ， 提高 了营养成分 （ 如 维 生 素 Ａ、 Ｅ等 ） 的 吸收 ， 也增 加 了制 品 的 稳 定 性 。 ３ 在 用物 理 方 法 提 高 进 皮 吸 收 方 面 ３ ． １ 离 子导 ＾法 离子 导 ＾ （ ｉ ｏ ｎ ｔ ｏ ｐ ｈ ｏ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ １ 是 促 进 药 物 透 皮 吸 收 的一 个 有 效 的物 理 方 法 川 ， 也 有 人 称 作 离 子 电 渗 法 。。 它是 在 ０ １ ｍＡ 左 右 的 电流 密 度 下 使 药 物 离 子 化 ， 主 要 通 过 汗 腺 和 毛 囊 的 孔 隙 进 人皮 肤 由 于皮 肤 角 质 层 在 连 续 电 流作用 下 ． 产生 极化 对抗 电场 ， 故 离 子 导 人 多 采 用 脉 冲 直 流 电 这 样 在 通 电时 带 电 离 子 进 ＾ 皮 肤 ， 断 电时 电荷 从 皮 肤 上 移 去， 即去 授 化 。 国外 对 低 聚棱 苷 酸 、 两性 霉 素 、 酮 咯 芬 等采 用 离
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２ ０ ０ １ 年 ８ 月
第 ｌ ３ 卷第 ３ 期
专 论 与 综 述
透皮 给药 近 况 选 述
叶 咏 年
（ 天 津 医科 大学 药 学 院 天 津 ３ ０ ０ ２ ０ ３ ） 摘 要 目的 ： 介 绍 近 年 来 国 内外 透 皮 给 药 的研 究进 展 ， 以 促 进 透 皮 给 药 系统 的开 发 。 方法 ： 查 阅《 国际药学文摘 》 （ Ｉ Ｐ Ａ） ２ ０ ０ ０年 文 摘 及 重 要 文 章 ． 结台 国 内 近 年 发 表 的 文 章 进 行 综 述 。 结果 ： 在透皮吸收促进剂 、 透 皮给 药 剂 型研 究 和用 物 理 方 法 提 高透 皮 吸 收 效果 等 方 面 进 展 较 快 。 结 论 ： 透 皮 给药 仍 然 是 一个 方 兴 未 艾 的 研 究 领 域 。 关键 词 透 皮 给 药 透 皮 吸 收 促 进 剂 剂 型 离 子 导 入 法 文献标识码 ： Ａ 超 声 波法 电致 Ｌ 法 中 图 分 类号 ： Ｒ ９ ４ ４ ９ 文章编 号 ： ｌ ０ ０ ６ —５ ６ ８ ７ （ ２ ０ ０ １ ） ０ ３ ０ ０ ０ １ —０ ３ 的皮肤 刺激性 和促透作用 ， 作 用 原 理 为 改 变 角 质 层 细 胞 类 脂 双 分 子 层 结构 ， 增 加 其 流 动 性 。刺 激 皮 下 毛 细血 管 的 血 液 循 环 。近 年 来 ， 我 国 学 者 充 分 利 用 中药 作 促 透 剂 ， 王 立 新 为 此 进 行 了综 述 。 已经 使 用 的 中药 促 透 剂 包 括 ： 薄荷脑 、 薄荷醇 、 薄
ｌ ５ 挥 发 油 类 人 们 早 已 发 现 一 些 古 萜 类 的 挥 发 油 有 较 强
ｎ 咏 年 － 男， １ ９ ３ ４年 生 一 天 津 医 科 大 学 药 学 院 教授 ． 主任 药 师 ． 中国药学会理事 一 天 津 药学 会 理 事长 主要从事临床药学、 药 荆 学研 究
（ 如疗效 、 稳定性 、 处 方 和适 应 证 的改 变 、 不 良反应、 微 生 物 学
ｌ ０小 时 不 等 ） ， 去得慢 （ 停 药 后 仍 可维 持几 十个 小 时 。 凡 士 林
１ ． ４ 表 面 活 性 剂 和 脂 肪 酸 类 化 台 物
剂。
在 表 面 活 性 剂 中阴
离 子 表 面 活 性ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ剂 的 促 透 作 用 强 于 阳离 子 和 非 离 子表 面 活 性
１ 在 进 皮 吸 收 促 进 荆 方 面
荷油． 龙 脑＜ 冰片 ） 、 』 Ｉ 『 芎、 小豆蔻 ． 肉桂 醇等 。Ｊ ｒ ： 其将 ２种或 ２
种 以上 的促 透 剂 按 一 定 比例 混 台 使 用 （ 如５ 丙二醇 Ｉ ３ 氨 酮； ｌ ｊ 丙二 醇＋ｊ 油酸 ＋ｌ ５ 氯 酮； ２ 枝 叶 油 与 丙 二 醇
检查 、 药 物经 济 学 等 ） ｛ 新 的药 物 贴 片研 究 只有 避 孕 药 孕 二 烯 酮（ 即 烯 甲炔 诺 酮 ） 、 皮 质 激 素类 曲 安 紊德 、 抗 巴金 森 症 药 物 司 立 吉兰 （ 即 丙炔苯 丙 胺 Ｓ ｅ ［ ｅ ｇ ｉ ［ ｉ ｎ ｅ） 和过 氧钡 （ ｐ ｅ ｒ ｏ ｘ ｏ ｖ ａ ｎ ａ ｄ ｉ ｕ ｍ） 。后 者用 于 鼠 降 血 糖 口服 无 效 ， 但 透 支 给药 可在 １ ６ 小时降血糖达 ７ ３ Ｊ 。 ２ ． ２ 凝胶 剂 （ ｇ ｅ 【 ） 和 脂 质 体 凝 胶 剂 由 于 透 皮 贴 片 工 艺 复
缺点是有刺激性 ， 一般用量 ２ ～ 。
按 ｌ ｌ比例混台） 均有较好 的促透 效果 。但也 并非台用均 比
单用好 ， 要根据试验确定 ． 目前 尚未 找 到规 律 近 年 来 国 外 报 道 使 用 肉 豆 蔻 醇 ． 薄 荷 脑 和油 酸 对 尼 莫