抗偏头痛药阿莫曲坦的合成工艺研究
抗偏头痛药阿莫曲坦的合成工艺研究
抗偏头痛药阿莫曲坦的合成工艺研究一、前言选题的依据和意义阿莫曲坦是新型的第二代选择性5-HT1B/1D受体激动剂，是一种偏头痛急性发作的有效医治药，有很高的选择性，副作用小。
研究优化它的合成工艺，具有显著的社会意义和经济价值。
1．2国内外研究综述偏头痛是一种慢性多发病，通过对其发病机理的研究，已开发出5-HT受体激动剂（即曲坦类药物）作为偏头痛急性发作的有效医治药。
阿莫曲坦是经结构改造开发的新型第二代选择性5-HT1B/1D受体激动剂，对颅内血管的5-HT1B/1D受体的亲和力有很高的选择性，对冠状动脉的致痉作用较其他曲坦类药物小，克服了第一代曲坦类药物如舒马曲坦的某些不良反映，尤其是胸痛发作率明显减少，对人脑动脉作用比舒马曲坦强25倍，是对成年中重度急性发作偏头痛的最新型的有效医治药物。
制备阿莫曲坦的方式有多种，一些文献报导的合成线路如下：一、 US 5565447中描述了利用氧化铜催化剂并用喹啉作为溶剂，通过中间体1-[[2-羧基-3-(二甲氨基乙基)-5-吲哚]甲磺酰]吡咯烷的脱羧作用来制备3,5-二取代的吲哚衍生物，如阿莫曲坦。
该法影响产物的总产率及阿莫曲坦的质量。
二、Tetrahedron，2001，第57卷，第1041-1047页中报导了由Heck环化来制备吲哚环。
持续的方式包括多个步骤。
用溴处置1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷，然后用三氟乙酸处置，以便在2-位引入含溴部份和苯胺氮保护。
另外，利用LDA和4-溴代巴豆酸甲酯进行烯丙基化。
利用Pb(OAc)2实现了Heck环化。
所取得的吲哚-3-醋酸酯被水解为相应的酸，然后相应的酸被转化为酰氯，并通过在碱性介质中与二甲胺反映进一步转化为二甲基酰胺。
最后，酰胺羰基的还原产生了所需化合物。
此法阿莫曲坦总产率超级低。
3、 ES 2，084，560描述了基于Fischer吲哚合成制备阿莫曲坦的方式，其利用苯肼和4-氯-丁醛二乙基缩醛生成1-[[3-(2-氨基乙基)-5-吲哚] 甲磺酰]吡咯烷。
阿莫西林合成新工艺的研究
目录一、前言-------------------------------------------------------21、阿莫西林的简介----------------------------------------------2 （1）阿莫西林的药理与作用--------------------------------------3 （2）阿莫西林的临床应用（以阿莫西林胶囊为例）------------------42、阿莫西林的合成方法介绍--------------------------------------6二、实验部分---------------------------------------------------61、合成路线----------------------------------------------------6 （1）混酐制备反应----------------------------------------------7 （2）缩合反应--------------------------------------------------82、仪器及试剂--------------------------------------------------8 （1）仪器------------------------------------------------------8 （2）试剂------------------------------------------------------93、实验步骤----------------------------------------------------9 （1）混合酸酐的制备--------------------------------------------9 （2）6-APA盐液的制备-------------------------------------------10 （3）缩合反应--------------------------------------------------10 （4）水解反应--------------------------------------------------10 （5）结晶反应--------------------------------------------------104、结果与分析--------------------------------------------------10 （1）混酐时间的影响--------------------------------------------10 （2）混酐温度的影响--------------------------------------------11 （3）缩合时间的影响--------------------------------------------11 （4）缩合温度的影响--------------------------------------------12 （5）催化剂的影响----------------------------------------------12 （6）助溶剂的影响----------------------------------------------13 （7）保护剂的影响----------------------------------------------13 三、讨论-------------------------------------------------------14 参考文献-----------------------------------------------------14 致谢---------------------------------------------------------15阿莫西林合成新工艺的研究朱玲儿0802化学制药技术[摘要] 本文介绍了阿莫西林的新合成工艺，通过改变反应条件、催化剂、保护剂、助溶剂等，得到了阿莫西林的最佳工艺条件：混酐时间是100分钟；混酐温度是-30～-25℃；缩合时间控制点为120分钟；缩合温度为-30～-25℃；吡啶为催化剂；乙酰胺为助溶剂，在此工艺条件下产品质量和收率都明显提高。
抗偏头痛药阿莫曲坦(almotriptan)
偏头 痛相关性 头 痛发作初期服 用 １片 ，随水 吞 服 。如果 ２ 小时内症状重现 ，则再服 １ 。最小时间 ４ 片
间隔为 ２ 小时 ，最大日卉 ■为 ２片。
１ 制 卉 ０ Ｊ
１ ５ｍｇ白色 包衣片 ，３片 、６片和 ９片装 。 ２ Ｊ
（ 侥东 ） 丰
平与 ｃ — ｍ ｌｚ ｅ ｏ ａ ｉ ｉ 在控制高血压方面的有效性 ． ｏ ｄ 对 ２２ ４ 例受试者测试了颈动脉内膜层厚度的基础值和平 均 治疗 ４８个月后 的厚度。结 果发现服 用 ｃｏ—
吐、 恶心和胃不适。 所有的不 良反应均为轻中 ∞
８ 及或 药 消 。 度１ 项 间（停 后 失 ’事期 ） 注 意
肾功能受损者慎用。
９ 剂量 与 用 法
西 昌
翰
差异。对照研究中． 本品 舒马曲坦组为 ２ ％ ． ２２ 安
眩 晕晚饭 后 口服 。
２ 化 学 名
１ 【【一 ２ 一 ［３ （ 一＝甲基氨基） 乙基卜 １ Ｈ一吲哚 一 ５
基］ 甲基ｌ 磺酰吡略烷
人７药 一 ５％后 ０在２ ％给 ～ ０
４ 对照研究包括 ２ ０ ４ ０多例 组 为 ３ ％～ ２ ２ ４ ％。给药
３ 开发 与 上 市 厂 商
药后 ２ 小时疼痛完全消失
５ 药 理
也较安慰剂有效。在 ７ ２ ６ 效研究中， 本品对 ３ 次 ０
一
萱
的止痛 有效率。
本 品为选择性 ５ Ｈ ／ 受体激动剂 ．可替代其 一 Ｔ 。
品 改善疼 痛 的疗效 与
寿 ２小时 ，本 品组 ５ ％ 后 ７ 坦组 为 ６ ％ ，偏头痛发 ３
．
它曲坦类药物用于治疗中度或严重偏头痛发作。 本品选择性调节某些颅侧血管的收缩 ．并可能
一种治疗偏头痛的药物组合物的制作方法
一种治疗偏头痛的药物组合物的制作方法专利名称：一种治疗偏头痛的药物组合物的制作方法技术领域：本发明涉及中医药技术领域，特别是涉及一种用于治疗偏头痛的药物组合物。
技术背景偏头痛是一种与大脑神经血管功能失调有关的慢性神经系统性疾病，好发于中青年，以反复发作的中、重度头痛为特点。
多表现为剧烈的搏动性头痛，伴有恶心和呕吐。
偏头痛患者如果不及时治疗，往往会给患者带来心理和生理上的危害，甚至影响患者的工作和学习，具体表现为1)影响人心理健康这是因为人久患头痛疾病，性格发生变化，往往性情变得暴躁。
又因为久治不愈，生活受到重大影响，心理脆弱，丧失信心；2)影响人的生活工作最直接的就是影响睡眠，没有几个头痛患者睡眠是好的，轻者入睡困难，重者整宿难眠。
因为睡眠不足，白天就没精神，工作也大受影响。
而且有部分患者偏偏是工作就发作，十分耽误事；3)影响人体健康人无缘无故不会出现头痛，正常人在疲劳，紧张，感冒时也会头痛，但是只是一时的，很快应该恢复正常。
如果不但不恢复，还频繁发作，疼痛难忍，就是一种病。
时间长了必然对人的心脑血管产生不利影响，因为头痛后发作的脑血栓，高血压，脑出血，临床非常常见。
近年来，中、西医对偏头痛发病机理的研究都有很大进展。
西医认为偏头痛的治疗包括发作期治疗和间歇期治疗两个方面。
一旦出现发作表现，甚至先兆，就应及时服用止痛药物，如去痛片、百服宁或泰诺等。
这些药物适用于轻、中度偏头痛发作。
如上述药物效果不好或头痛较重时，可选用曲普坦类药物。
国内目前使用的有舒马曲坦和佐米曲坦，这是治疗偏头痛发作的特效药物。
但往往西药的副作用较大且易出现药物依赖性，给患者带来极大的不便。
偏头痛在中医理论上认为其属于“头痛”、“头风”、“厥头痛”等范畴。
李东垣《东垣十书·内外伤辨》把头痛分为外感头痛与内伤头痛，并明确地指出偏头痛的病名“如头半边痛者……此偏头痛也。
”从古至今，各个医家对偏头痛的发病原因皆认为主要在感受外邪，情志内伤，饮食不节，久病致瘀的基础上造成肝、脾、肾等脏腑功能失调，风袭脑络，痰浊阻滞，瘀血阻络所引起。
对氨基苯甲磺酰吡咯烷的合成研究
２ 材 料 和 方 法
２ １ 仪 器 ．
苄 ， 温 至 ６ ℃ ， 应 １ ８ ， 却 到 室 温 后 ， 置 结 升 ０ 反 ．ｈ冷 静 晶， 然后 过滤得 白色结 晶 １ ． ｇ 产率 ８ ． ％。 ２４ ， ８７
２ ５ 对 硝 基 苯 甲 磺 酰 氯 的 制 备 ．
向配有球 型 冷凝 管 及 干燥 管 的 ５ ０ Ｌ三 口烧 瓶 ０ｍ
硫 酸钠 （ Ｒ） 二 氯 甲烷 （ Ｒ） 氢氧 化钠 （ Ｒ） Ａ 、 Ａ 、 Ａ 均购 自 国药 集 团 。
２ ３ 对 硝 基 氯 苄 的 制 备 ．
在 配 有 机 械 搅 拌 的 ２ ０ Ｌ三 口烧 瓶 中， 入 ５ｍ 加 ３ｍ ０ Ｌ氯苄 ， 用冰盐 浴 冷保 持 温度 ０ ℃左 右 ， 缓慢 的 向 氯苄 中滴加 已经配置好 的混 酸 （ 硫酸 与浓硝 酸 的体 浓 积 比为 １ １ ３ ｍ ， 系 温 度 控 制 在 一１ ： ）６ Ｌ 体 ０～０Ｃ， ｏ 在 ４ ｒ ｎ内加 完 。滴加 完成后 ， 去冰盐 浴 ， 慢加 热使 ０ ｉ ａ 撤 缓 体系温度 升至 室 温 ， 应 ２ 。反应 停止 后 ， 反 ｈ 向里 面加 入碎冰 ， 待碎 冰完 全 溶解 后 ， 滤 、 抽 干燥 ， 量得 产 物 称 １ ． ｇ 产 率 为 ３ ． ％ 。 熔 点 ： ０ ～７ ℃ ， —Ｎ Ｒ ６７ ， ７２ ７ ３ Ｈ Ｍ
２１年６ ０２ 月
ｊ ｍ ｌｆ ｒ ｎ ｃｎｅ ｎ ｅ ｎｌｙ ０ ａｏ Ｇｅ ｉ ｃ Байду номын сангаас ｃ ｏ ｇ ｕ ｅＳ ｅ ａ Ｔ ｈ ｏ
绦 色科 技
第 ６期
对 氨基 苯 甲磺 酰 吡咯烷 的合 成研 究
聂光 孙 强， 秋玲， 旭兵， 莹， 康 辉， 温 方 高 戴
一种阿莫曲坦的关键中间体1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备
专利名称：一种阿莫曲坦的关键中间体1-（4-氨基-苯甲基磺酰基）吡咯烷的制备方法
专利类型：发明专利
发明人：王琰萍,杨毅,韩晨阳,李文燕,张晓玲,官俏兵,周清河,徐从英
申请号：CN201710216581.6
申请日：20170405
公开号：CN108440452A
公开日：
20180824
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种阿莫曲坦的关键中间体1‑(4‑氨基‑苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备方法，主要步骤如下：1)以BTC和DMF制备Vilsmeier试剂，对硝基苯甲磺酸为原料，在碱催化条件下与Vilsmeier试剂磺酰化反应，生成对硝基苯甲磺酰氯；2)以对硝基苯磺酰氯为原料，在碱催化下与吡咯进行亲核加成‑消除反应，反应后经处理得到1‑(4‑硝基‑苯甲基磺酰基)吡咯烷；3)1‑(4‑硝基‑苯甲基磺酰基)吡咯烷在金属催化剂下通入氢气进行催化加氢反应，合并有机相后无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到1‑(4‑氨基‑苯甲基磺酰基)吡咯烷。
本发明提出了阿莫曲坦合成的关键中间体的制备方法，使其具有合成经济性、环境友好性、工艺简便性的特点。
申请人：嘉兴市第二医院
地址：314000 浙江省嘉兴市环城北路1518号
国籍：CN
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基于Mannich反应的苹果酸阿莫曲坦的合成改进方案
基于Mannich反应的苹果酸阿莫曲坦合成改进方案清华大学化学工程系分1 黄浩2011011743基于Mannich反应的苹果酸阿莫曲坦合成改进方案【摘要】阿莫曲坦是治疗偏头痛的曲坦类新型特效药物，安全性好，近年来占据了偏头痛药物的大部分市场份额。
其现有的合成路线是依据Fisher吲哚合成法，在环化的同时引入端位氨基。
作者在Fisher吲哚合成法的基础上，分别用丁二醛和乙醛-羟基乙酸代替原反应中的4-氯丁醛，从而提出了两种基于Mannich反应的新型合成方法，所用原料更加便宜易得，可用作工业改进的模板。
【关键词】阿莫曲坦、Mannich反应、药物合成【正文】阿莫曲坦，化学名：N,N-二甲基-2[5-(1-吡咯烷基-磺酰基)甲基]-1H-3-吲哚基]乙胺苹果酸盐，系西班牙Almirall Prodesfarma Country of Company 研发的5-HT1B/1D 受体激动剂，是曲坦类药物中最新、效果最好、副反应最小的一种。
特点是：①口服生物利用度高（70-80%）、起效快（<30分钟）、效能高（12.5mg即达显效，有效率>75%）、维持时间长（>24小时）；②复发率低（24小时复发率18-27%）；③效果与年龄、性别、胃内容物无关；④与其它药物无交叉反应；⑤副作用发生率极低（<1%）。
自1999年以来，曲坦类药物已经有4个产品进入全球最畅销处方药500强名单，到2012年，曲坦类药物将占有抗偏头痛药物市场75%的份额，而随着2010年以后曲坦类药物专利的陆续到期，将有更多的仿制药厂商加入攫取抗偏头痛药物市场“第二桶金”的竞争。
而阿莫曲坦作为曲坦类药物的后期之秀，因其安全性与高效性，市场前景非常广阔。
阿莫曲坦现有的合成方法是，利用对氨基苯甲磺酰吡咯烷为起始原料（或中间体），经重氮化-还原成肼、Fisher吲哚环化、N-甲基化得到产物阿莫曲坦。
如下是Fisher吲哚环化的机理（图1）以及来源于文献[1]和[4]中的两种相似的合成方法（见图2【1】和图3【4】）：（图1）（图2）（图3）这两种合成方法的优势在于，苯肼在进行Fisher吲哚环化的同时，构建了3-吲哚的碳链，并在端位引入了氨基。
曲坦类化合物的合成研究
曲坦类化合物的合成研究
吴金华;王鹏
【期刊名称】《化工中间体》
【年(卷),期】2006(000)003
【摘要】偏头痛是一种常见的慢性多发病,曲坦类化合物即5-HT1H/1D受体激动剂,是治疗偏头痛的特效药.本文简要介绍了几个已上市的曲坦类药物的合成路线.【总页数】4页(P28-30,12)
【作者】吴金华;王鹏
【作者单位】北京理工大学化工与环境学院,北京,100081;北京理工大学化工与环境学院,北京,100081
【正文语种】中文
【中图分类】TQ25
【相关文献】
1.阿曲生坦的合成研究 [J], 张立颖;刘旭亮;孟庆荣
2.佐米曲坦的合成研究 [J], 李金鹏;顾君琳;王晓琴;杨琍苹
3.阿曲生坦关键中间体的合成研究 [J], 张立颖; 刘旭亮; 石军
4.对舒马普坦治疗反应的预测:舒马普坦和那拉曲坦集合患者数据库 [J], Christoph-Diener H.;Ferrari M.;Mansbach H.;高方
5.阿莫曲坦治疗口服舒马曲坦疗效差的偏头痛患者:一项双盲随机试验 [J], Diener
H.-C.;Gendolla A.;Gebert I.;Beneke M.;邓剑平
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抗偏头痛药阿莫曲坦的合成工艺研究
一、前言
1.1选题的依据和意义
阿莫曲坦是新型的第二代选择性5-HT1B/1D受体激动剂，是一种偏头痛急性发作的有效治疗药，有很高的选择性，副作用小。
研究优化它的合成工艺，具有显著的社会意义和经济价值。
1．2国内外研究综述
偏头痛是一种慢性多发病，通过对其发病机理的研究，已开发出5-HT受体激动剂（即曲坦类药物）作为偏头痛急性发作的有效治疗药。
阿莫曲坦是经结构改造开发的新型第二代选择性5-HT1B/1D受体激动剂，对颅内血管的5-HT1B/1D受体的亲和力有很高的选择性，对冠状动脉的致痉作用较其他曲坦类药物小，克服了第一代曲坦类药物如舒马曲坦的某些不良反应，尤其是胸痛发作率明显减少，对人脑动脉作用比舒马曲坦强25倍，是对成年中重度急性发作偏头痛的最新型的有效治疗药物。
制备阿莫曲坦的方法有多种，一些文献报导的合成路线如下：
1、 US 5565447中描述了使用氧化铜催化剂并用喹啉作为溶剂，通过中间
体1-[[2-羧基-3-(二甲氨基乙基)-5-吲哚]甲磺酰]吡咯烷的脱羧作用来制
备3,5-二取代的吲哚衍生物，如阿莫曲坦。
该法影响产物的总产率及阿莫曲坦的质量。
2、Tetrahedron，2001，第57卷，第1041-1047页中报道了由Heck环化
来制备吲哚环。
连续的方法包括多个步骤。
用溴处理1-(4-氨基-苯甲基
磺酰基)吡咯烷，然后用三氟乙酸处理，以便在2-位引入含溴部分和苯胺氮保护。
此外，使用LDA和4-溴代巴豆酸甲酯进行烯丙基化。
利用
Pb(OAc)2实现了Heck环化。
所获得的吲哚-3-醋酸酯被水解为相应的
酸，然后相应的酸被转化为酰氯，并通过在碱性介质中与二甲胺反应进
一步转化为二甲基酰胺。
最后，酰胺羰基的还原产生了所需化合物。
此
法阿莫曲坦总产率非常低。
3、 ES 2，084，560描述了基于Fischer吲哚合成制备阿莫曲坦的方
法，其使用苯肼和4-氯-丁醛二乙基缩醛生成1-[[3-(2-氨基乙基)-5-吲哚] 甲磺酰]吡咯烷。
进一步处理后获得1-[[ 3-（2-甲基氨基乙基）-5-吲哚]
甲磺酰]吡咯烷。
该法使得阿莫曲坦的费力非常耗时而且产率低。
4、WO 2006/129190中描述了另一种方法：4-（1-吡咯烷基磺酰基甲苯）
苯胺在2-位被卤化，以获得2-碘-4（1-吡咯烷基磺酰基甲基）苯胺。
2-
碘-4（1-吡咯烷基磺酰基甲基）苯胺进一步通过钯催化的Heck偶联与
1-三乙基硅氧基-4-三乙基硅烷基-3-丁炔偶联，以获得5-（1-吡咯烷基-
磺酰基甲基）-1H-吲哚-1-乙醇。
通过使用甲基磺酰氯、二甲胺和琥珀
酸，将5-（1-吡咯烷基-磺酰基甲基）-1H-吲哚-1-乙醇转化为阿莫曲坦
琥珀酸盐。
所获得的阿莫曲坦琥珀酸盐被转化为阿莫曲坦碱，然后呗转
化为阿莫曲坦DL-苹果酸盐。
1.3设计的内容
实验研究合适的阿莫曲坦合成方法，目标是得到操作简便、产率与纯度较好，同时没有专利保护的合成路线。
初步设计的合成路线如下：
实验室实际设计的合成路线如下：
方法一
方法二
二、实验内容
2.1 N-[(4-氨基苯基)-甲基磺酰基]吡咯烷的合成
将N-[(4-硝基苯基)-甲基磺酰基]吡咯烷（10g，0.037mol）、活性炭（1g）和氯化铁（0.1g）及甲醇（400ml）加至装有回流冷凝管、搅拌装置和温度计的1000ml三口圆底烧瓶中。
加热至微沸（77.9℃左右）,搅拌下加入水合肼（10ml），约1h加完，再继续回流5h。
趁热抽滤，得到澄清滤液，冷却至室温后放入冰柜，待温度降到0-5℃后取出，析出白色晶体。
抽滤，用少量冰乙醇洗涤，得到白色晶体。
50℃下真空干燥得到白色固体N-[(4-氨基苯基)-甲基磺酰基]吡咯烷(8.18g，98%)，直接用于下步反应。
2.2 4-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)苯肼。