化学制药工艺--奥美拉唑的生产工艺原理

奥美拉唑的生产工艺原理一概述1 药物名称结构式【中文名称】奥美拉唑（omeprazole）,又名洛赛克（losec_）或亚砜咪唑（Moprial_）,安胃哌唑，奥美拉唑，甲氧磺唑，沃必唑，渥米哌唑等【英文名称】Antra、Aoxikang、Audazol、H-168/68、Logastric、Losec、Mepral、Miol、Mopral、Moprial、Norpramin、Omapren、Omepral、Omeprazen、Omeprazolum、Parizac、Prilosec、Zoltum【化学名称】5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑【结构式】2 理化性质纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔点为147~150℃[1]。

奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。

3 药理作用【药效学】本药为具有脂溶性的质子泵抑制药，呈弱碱性，易浓集于酸性环境中，能特异性地作用于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞质内的管状泡上(即胃壁细胞质子泵所在部位)，并转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与质子泵的巯基呈不可逆结合，生成亚磺酰胺与质子泵(H+-K+•ATP酶)的复合物，从而抑制该酶活性，使壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，阻断了胃酸分泌的最后步骤，使胃液中的胃酸量大为减少。

实验证明，本药对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素及刺激迷走神经引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用，对H2受体阻断药不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌亦有明显的抑制作用。

由于本药对质子泵的抑制作用具有不可逆性，故本药的抑酸作用时间长，只有待新的质子泵形成后，才能恢复其泌酸作用。

健康志愿者单次口服本药，其抗酸作用可维持24小时；多次口服(1周)可使基础胃酸和五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌抑制70%-80%。

随着胃酸分泌量的明显下降，胃内pH值迅速升高，一般停药后3-4天胃酸分泌可恢复到原有水平。

同时，本药对胃蛋白酶的分泌也有抑制作用。

动物实验证明本药对阿司匹林、乙醇及应激所致的胃粘膜损伤有预防保护作用。

体外试验证明本药有抗幽门螺杆菌(Hp)的作用，体内试验证明本药能增强抗生素对Hp的根除率。

本药抑制胃酸分泌的效果优于西咪替丁和雷尼替丁，对十二指肠溃疡的治愈率明显高于现有的H2受体拮抗药，对用H2受体拮抗药和其它抗溃疡药治疗无效的十二指肠溃疡仍有效，且复发率较低。

与雷尼替丁的临床对照实验表明，本药对胃灼热和疼痛的缓解速度明显快于前者。

对反流性食管炎患者的双盲实验亦表明，本药减轻胃液对食管粘膜的损伤作用比雷尼替丁更强，疗效更好。

【药动学】本药口服经小肠迅速吸收，1小时内起效，食物可延迟其吸收，但不影响吸收总量。

单次给药的生物利用度约为35%，反复给药的生物利用度可达60%。

本药口服后0.5-7小时血药浓度达峰值，达峰浓度为0.22-1.16mg/L，曲线下面积(AUC)为0.39-2.78(mg•h)/L。

吸收入血后主要和血浆蛋白结合，其结合率为95%-96%。

本药可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，达平衡后分布容积为0.19-0.48L/kg，与细胞外液相当。

不易透过血-脑脊液屏障，但易透过胎盘。

本药在体内完全被肝微粒体细胞色素P450氧化酶系统催化而迅速氧化代谢，至少有6种代谢产物，主要有5-羟奥美拉唑、奥美拉唑砜和少量奥美拉唑硫醚。

约有72%-80%的代谢物经肾脏排泄，另有18%-23%的代谢物经胆汁随粪便排出。

血浆消除半衰期为0.5-1小时(慢性肝病患者为3小时)。

本药单次或多次给药，其氧化代谢均存在着明显的个体差异，主要表现为某些个体对药物的羟化代谢能力低下或有缺陷，使原形药物消除缓慢，消除半衰期延长，AUC 明显增加。

⏹二研究进展奥美拉唑是瑞典ASTRA公司研制开发的第一代苯并咪唑类质子泵拮抗剂,于1988年上市,到1992年已有65个国家和地区批准和使用, 1998~2000年连续三年列全球畅销药物的第一名[2], 2002年其销售额为52亿美元。

奥美拉唑用于治疗消化性胃溃疡和返流性食管炎等疾病,对胃酸分泌的抑制作用强,作用时间长达48h。

与法莫替丁比较,在治疗消化性溃疡急性大出血方面,OPZ 与大剂量法莫替丁疗效都为100%,两者均可应用;而治疗反流性食管炎, 奥美拉唑治疗的有效率又优于法莫替丁。

⏹三合成路线与选择（1）奥美拉唑（1）为苯并咪唑类化合物，结构上可以分为苯并咪唑和取代吡啶两部分，亚磺酰基由硫醚氧化而成，可在最后一步反应中进行。

根据连接苯并咪唑和取代吡啶两部分的甲硫基构建方式的不同，有以下四种合成途径。

一5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氟甲基—3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）反应5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氟甲基—3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）缩合形成硫醚键，再经氧化反应生成亚磺酰基，得到奥美拉唑（1）这条路线的核心问题是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）两个关键中间体。

（一）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的合成以对氨基苯甲醚(9)为原料，经氨基保护和硝化生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（10），脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺（11），再用SnCl2/HCL 、Fe/HCL 法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基苯二胺（12）。

形成咪唑环的三种方法如下：① 4-甲氧基苯二胺（12）在CS2／KOH ／C2H5OH 条件下成咪唑环，或者4-甲氧基苯二胺（12），不经分离，直接与乙氧基黄原酸钾作用制得5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）。

反应条件温和，工艺成熟，是国内厂家生产奥美拉唑(1)采用的方法。

② 4-甲氧基-2硝基苯胺（11）与在Zn ／HCL ／CS2作用，在50~55℃条件下反应四个小时，硝基还原和环化一勺烩得到5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，收率为94％。

反应条件H 3CO H 1.Ac O 2.HNO 3H 3CO NH 2NO 2H CO NH 2NO 2H 3CO NH 2CS 2/KOH/C 2H 5OH 252(9)-10)(11)12H 3CO N H N 6 1.Zn/HCl/CH 3OH 223OH H 3CO HNSH 6RNCS H 3CO N H O CH 3NH 213)H 3CO N H O 3S HNR C 2H 5OHH 3CO H N SH6)温和，收率高，有很高的实用价值。

③ 2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺（13）与异硫氰酸苯酯反应，然后加热回流环合，生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6），两步反应收率可达65％。

由于异硫氰酸烯丙酯或异硫氰酸苯酯来源困难，大量制备受到限制。

● （二）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成① 以2,3,5-三甲基吡啶（14） 为原料 工业上采用此路线生产奥美拉唑② 以3,5-二甲基吡啶（15） 为起始原料此路线与路线①相似，在2,3,5-三甲基吡啶（14）的来源得到解决后，逐渐被路线①代替。

● （三）奥美拉唑的合成✓ 路线一：5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）在碱性条件下，发生Williams 反应，生成硫醚（8）。

间氯过氧苯甲酸（MCPBA)和高碘酸钠是将硫醚氧化成亚砜的常用试剂，该步反应收率在70%以上。

N CH 3CH 3H 3C H O N CH 3CH 3H 3C HNO /H SO N CH 3CH 3H 3C NO 2CH 3ONa N CH 33H 3C OCH 3Ac O N CH 3CH 2OH H 3C OCH 3SOCl N HCH 3CH 2ClH 3C OCH 3HCl14161718197N CH 3H 3C H O N CH 3H 3C HNO /H SO N CH 3H 3C NO 2CH 3ONa NCH 3H 3C OCH 31.(CH 3)2SO 42.(NH 4)2S 2O 8N CH 3H 3C OCH 3CH 2OH 2N CH 3H 3C OCH 3CH 2Cl HCl 1520187此路线具有合成路线短，收率高的特点，是国内厂家生产奥美拉唑（1）采用的路线。

✓ 路线二2氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应与路线一相似，但是两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大。

✓ 路线三4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反应H 3CO N H SH+N H CHOCH3H 3C CH 2ClCl S N CH 3OCH 3H 3C H 3CO N N HS O NCH3OCH3H 3C 6781MCPBA H 3CO N N H Cl+N H OCH3H 3C 2SHCl S N CH3OCH 3H 3C H 3CON N HSO NCH 3OCH3H 3C 212281MCPBAH 3CO NH 2NH 2+N H 3C OCH 3CH 3S OHO HClH 3CO N N H SN CH 3OCH3H 3C 8H 3CONN HSNCH 3OCH 3H 3C 1O NalO 41223缺点：（23）合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于路线一✓ 路线四5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应不使用制备困难的2-卤代吡啶，但是碱金属盐（25）要求在低温下进行制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。

⏹ 四 生产工艺原理及其过程● 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）生产工艺原理及其过程分析：原料：以对氨基苯甲醚（9）为起始原料 产品：5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 追溯求源法N H H 3CO S O CH 3n-C 4H 9Li/THFN N H H 3CO SO 2Li +NIH 3C CH 3OCH 3OCH 3H 3CO N N HS NCH3OCH 3H 3C 1O 242526N HH 3CONSONH 3C OCH 3CH 3cb a dOmeprazoleN HH 3CON SH合成步骤：原料4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备1 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备原理：1、硝化剂硝酸具有氧化性，为防止氨基氧化，需在硝化前乙酰化保护氨基；2、-NH3有强吸电子作用，属于邻对位定位基，在酸性条件下生成铵盐后将变为间位定位基工艺过程N HH 3CONSHNH 2H 3CONH 2H 3CONO 2NHH 3CO3O NO 2NH 2H 3CONH 2NH 2H 3CO1. Ac O 39N HH 3COCH 3O NO 2KOH/H O10NH 2H 3CO NO 2SnCl 2/HCl11NH 2H 3CONH 2CS 2/KOH/C 2H 5OH or C 2H 5OCS 2K12N HH 3CONSH611NH 2H 3CONO 24-甲氧基-2-硝基苯胺4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺N HH 3CO3O NO 210物料比 对氨基苯甲醚（9）：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1：2.56：0.90：1.15：4.20 将对氨基苯甲醚（9）、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。