普瑞巴林的合成(1)
新高考高三化学专题精练 有机化学基础综合题 (答案)
有机化学基础综合题一、根据转化关系推断有机物的类别二、根据试剂或特征现象推知官能团的种类①能使溴水褪色的官能团：碳碳双键、碳碳三键、酚羟基（白色沉淀）、醛基（氧化反应）。
①能使高锰酸钾褪色的官能团：碳碳双键、三键、羟基、醛基、苯的同系物（但α碳上有氢）。
①遇FeCl3溶液显紫色，或加入饱和溴水出现白色沉淀，则该物质中含有酚羟基。
①遇浓硝酸变黄，则表明该物质是含有苯环结构的蛋白质。
①遇I2变蓝则该物质为淀粉。
①加入新制的Cu(OH)2悬浊液，加热有砖红色沉淀生成或加入银氨溶液加热有银镜生成，表示含有—CHO。
①加入Na放出H2，表示含有—OH或—COOH。
①加入NaHCO3溶液产生气体，表示含有—COOH。
三、特殊反应条件四、有机合成路线与方法1．有机合成碳骨架构建碳骨架增长的反应：①加聚反应；①缩聚反应；①酯化反应：①利用题目信息所给反应。
2．有机官能团的引入（1）引入碳碳双键：炔烃的加成、卤代烃的消去、醇的消去（2）引入卤原子：烷烃取代、烯烃加成、醇的取代、苯的取代（3）引入碳氧双键：醇的催化氧化（4）引入羟基：烯烃加成、卤代烃水解、醛的还原、酯的水解（5）引入羧基：醛的氧化、芳香烃的氧化、酯的水解五、有机化学基础之同分异构体1．同分异构体的一般逻辑有机大题，给定限定条件进行特殊结构的物质进行判断。
推同分异构体，我们首先要养成判断不饱和度。
根据不饱和度来进行快速判断大致的官能团或者特殊结构，从而排除干扰选项，以下是不饱和度的判断方式。
（1）给定化学式判断不饱和度：口诀：卤加蛋减氧不算，碳加一减一半的氢。
解释：卤加，即化学式中的卤素当做是氢元素，氮减，即几个氮原子出现就要减去相应的几个氢个数；氧不算：即忽略氧元素的影响；碳加一减一半的氢，就是不饱和度=碳数+1-(氢数/2)（此时的氢的个数已经包含了卤素跟氮的扣除后的总数）。
例如：C5H10O2 不饱和度=5+1-10/2=1C6H8Cl3N 不饱和度=6+1-(8+3-1)/2=2（2）给定键线式判断不饱和度：2．同分异构体的书写（1）等效氢法等效氢是指有机物分子中位置等同的氢原子。
2021年新高考天津化学卷含答案解析
（7）参考以上合成路线及反应条件，以 和必要的无机试剂为原料，合成 ，在方框中写出路线流程图。___________
a．气体密度b．气体总压c．CH4与S2体积比d．CS2的体积分数
（3）一定条件下，CH4与S2反应中CH4的平衡转化率、S8分解产生S2的体积分数随温度的变化曲线如图所示。据图分析，生成CS2的反应为___________(填“放热”或“吸热”)反应。工业上通常采用在600～650℃的条件下进行此反应，不采用低于600℃的原因是___________。
现象
结论
①
酸性KMnO4溶液
紫红色褪去
产物含有乙醛
②
新制Cu(OH)2，加热
生成砖红色沉淀
产物含有乙醛
③
微红色含酚酞的NaOH溶液
微红色褪去
产物可能含有乙酸
实验①~③中的结论不合理的是___________(填序号)，原因是___________。
16.CS2是一种重要的化工原料。工业上可以利用硫(S8)与CH4为原料制备CS2，S8受热分解成气态S2，发生反应 ，回答下列问题：
12.元素X、Y、Z、Q、R 原子序数依次增大且小于20，其原子半径和最外层电子数之间的关系如图所示。下列判断正确的是
A. X的电负性比Q的大
B. Q的简单离子半径比R的大
C. Z的简单气态氢化物的热稳定性比Q的强
D. Y的最高价氧化物对应的水化物的碱性比R的强
普瑞巴林的合成工艺
普瑞巴林的制备研究进展摘要：普瑞巴林(Pregabalin，PGB)，化学名为(S)-( +) -3-氨甲基-5-甲基己酸，是GABA ( γ一氨基丁酸)的三位异丁基取代物，具有抗惊厥、抗癫痈、比痛及抗焦虑作用，是美国辉瑞(Pfizer)公司开发的治疗神经病理性疼痛药物Lyrica的活性成分，其结构式如下所示。
作为抗惊厥药物，普瑞巴林比同类型的加巴喷丁作用更强，副作用更小，具有生物利用度高、剂景少、服用次数少等优点，是加巴喷丁的升级换代产品[1,2]。
文献报道的普瑞巴林的合成方法有多种，按类型不同可分为四类。
第一类是使用手性拆分试剂对反应过程中某一化合物进行拆分，得到或最后得到目标产物；第二类是使用不对称催化剂进行不对称反应，得到目标产物；第三类是使用手性配体，最后得到目标产物；最后一类合成路线是以手性化合物为原料直接合成普瑞巴林。
关键词：普瑞巴林1.引言癫病是当今医学有待解决的一道难题，有研究显示，由于急性或慢性脑损伤的发生率偏高。
癫病病的发病机理的复杂性导致其难治性，有约50%的患者的病情得不到有效的控制。
神经病理性疼痛是指由于神经系统的损伤或疾病而产生的疼痛，I相对于由于组织损伤而导致的急性疼痛而言。
常规的止痛药如阿片类及非凿体抗炎药对它都没有明显的疗效，临床起因广泛，病理机理复杂，目前尚缺少有效治疗药物.神经痛是最难治疗的慢性疼痛综合征之一，以钝痛、灼热、刺痛为主要特征，神经痛的诱因很多，糖尿病、感染(如带状疙疹)、癌症和AIDS等均可引发神经痛。
泛化性焦虑症是一种严重的慢性忧虑疾病，表现为不能控制的精神和躯体焦虑如紧张、失眠和过敏，终生发病率高达5-6 %。
γ-氨基丁酸(GABA)是一种天然存在的非蛋白组成氨基酸，在哺乳动物体内GABA是一种抑制性神经递质，约50%的中枢突触部位以GABA为递质，在大脑皮质、海马、丘脑、基底神经节和小脑起重要作用，并对机体的多种功能具有调节作用。
Pregabalin是辉瑞公司开发的γ氨基丁酸类似物，临床研究结果表明，它对由糖尿病性外周神经病变及疙疹后痛觉过敏等所致的神经病理性疼痛，癫病及广泛性焦虑的部分发作均有较好的疗效，普瑞巴林是辉瑞公司开发的加巴喷丁的换代产品.与加巴喷丁相比，普瑞巴林的抗惊厥作用更强，而副作用更小，被预测为又一个“重磅炸弹”。
普瑞巴林合成工艺
普瑞巴林合成工艺普瑞巴林是一种重要的药物成分，广泛应用于医药领域。
本文将介绍普瑞巴林的合成工艺及其相关应用。
普瑞巴林是一种非甾体抗炎药物（Nonsteroidal anti-inflammatory drug，简称NSAID），常用于缓解疼痛、消炎和退烧。
其化学名称为2-（4-（2-氟苯基）苯基）乙酸，化学式为C13H10FNO2，相对分子质量为231.22。
普瑞巴林的合成工艺主要包括以下几个步骤。
以对氟苯甲酸为原料，与氢氧化钠反应生成对氟苯酚。
对氟苯酚再与乙酸酐反应，得到对氟苯酚乙酸酯。
接下来，将对氟苯酚乙酸酯与1,3-二氯丙烷反应，生成对氟苯基丙醇。
对氟苯基丙醇再经过磺酸化反应，得到对氟苯基丙磺酸。
然后，将对氟苯基丙磺酸与氢氧化钠反应，生成对氟苯基丙醇钠盐。
对氟苯基丙醇钠盐再与乙酸反应，生成普瑞巴林。
普瑞巴林的合成工艺中，磺酸化反应是一个重要的步骤。
磺酸化反应是通过在化学反应中引入磺酸基团，改变化合物的性质和活性。
在普瑞巴林的合成中，磺酸化反应可以使对氟苯基丙醇的活性增强，并有利于后续反应的进行。
普瑞巴林是一种重要的药物成分，具有广泛的应用价值。
它可以用于缓解多种类型的疼痛，如关节炎、肌肉疼痛和头痛等。
普瑞巴林还可用于治疗炎症性疾病，如风湿性关节炎和类风湿性关节炎等。
此外，普瑞巴林还可用于退烧，对于发热引起的不适和症状有一定的缓解作用。
普瑞巴林的合成工艺研究和优化对于提高普瑞巴林的产量和质量非常重要。
通过不断改进合成工艺，可以降低成本、提高效率，并确保产品的质量和纯度。
普瑞巴林是一种重要的药物成分，广泛应用于医药领域。
其合成工艺包括对氟苯甲酸与氢氧化钠反应生成对氟苯酚，对氟苯酚与乙酸酐反应生成对氟苯酚乙酸酯，对氟苯酚乙酸酯与1,3-二氯丙烷反应生成对氟苯基丙醇，对氟苯基丙醇经过磺酸化反应生成对氟苯基丙磺酸，对氟苯基丙磺酸与氢氧化钠反应生成对氟苯基丙醇钠盐，最后对氟苯基丙醇钠盐与乙酸反应生成普瑞巴林。
2021年普瑞巴林原料药工艺流程设计
2021年普瑞巴林原料药工艺流程设计下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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化学-酶法制备普瑞巴林手性中间体(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的研究
化学-酶法制备普瑞巴林手性中间体（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸的研究化学-酶法制备普瑞巴林手性中间体（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸的研究摘要本文研究了一种化学-酶法制备普瑞巴林手性中间体（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸的新方法。
首先，利用化学方法合成了普瑞巴林的前体物质3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。
然后，通过筛选，确定了适合本反应的酶种——固定化枯草芽孢杆菌ATCC 9545。
最后，将该酶种应用于普瑞巴林的前体物质中，成功制备出纯度达到99%以上的手性中间体（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸。
关键词：普瑞巴林；手性中间体；化学-酶法制备；枯草芽孢杆菌Introduction普瑞巴林是一种非甾体类抗炎药，被广泛用于治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎等疾病。
其化学结构中含有手性中心，因此普瑞巴林的制备需要得到手性中间体作为中间体。
手性中间体的制备方法通常包括化学法、酶法和微生物法。
其中，酶法因其速度快、选择性强、废物少等优点而备受研究者青睐。
Materials and methods1.合成3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸根据文献[1]合成3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸，其总收率为88.6%。
2.酶固定化将枯草芽孢杆菌ATCC 9545培养至稳定期后，取其菌株进行酶固定化处理。
处理后的酶载体含量为10 mg/g。
3.酶反应体系的确定通过调整温度、ph值、反应物浓度、细胞质浓度等因素，确定最佳的反应条件。
最终确定的反应体系为：温度37℃，ph 值7.5，反应物浓度0.5 mmol/L，细胞质浓度5%。
4.制备手性中间体（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸将3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸溶于反应体系中，添加适量酶液，于37℃下反应20 h。
反应结束后，通过薄层色谱法和高效液相色谱法对反应产物进行分离纯化和鉴定。
Results and discussion通过反应条件的筛选，我们最终选择了枯草芽孢杆菌ATCC 9545作为本反应的酶种。
高中化学推断题专项练习题(含答案)
高中化学推断题专项练习题（含答案）一、推断题1．甲氧苄啶(G)是磺胺类抗菌药物的增效剂，其合成路线如图：回答下列问题：（1）E 中的官能团名称是 、 。
（2）B→C 的反应类型为 ；试剂X 的结构简式为 。
（3）若每分子F 的碳碳双键加上了一分子Br 2，产物中手性碳个数为 。
（4）B 的同分异构体中能同时满足以下三个条件的有 种(不考虑立体异构)。
①属于A 的同系物；②苯环上有4个取代基；③苯环上一氯代物只有一种。
（5）以异烟醛( )和乙醇为原料，制备抗结核杆菌药异烟肼的合成路线如图：→催化剂O 2Y →浓H SO 4，ΔCH 3CH 2OH →H 2N−NH 2·H 2O 异烟肼写出生成Y 的化学反应方程式 ；异烟肼的结构简式为 。
2．普瑞巴林能用于治疗多种疾病，结构简式为 ，其合成路线如下：（1）普瑞巴林分子所含官能团的名称为。
（2）化合物A的命名为。
（3）B→C的有机反应类型为。
（4）写出D→E的化学反应方程式。
（5）E～G中，含手性碳原子的化合物有(填字母)。
（6）E→F反应所用的化合物X的分子式为C5H10O，该化合物能发生银镜反应，写出其结构简式，化合物X的含有碳氧双键( )的同分异构体(不包括X、不考虑立体异构)数目为，其中核磁共振氢谱中有两组峰的为(写结构简式)。
（7）参考以上合成路线及反应条件，以和必要的无机试剂为原料，合成，在方框中写出路线流程图。
3．中华裸蒴中含有一种具有杀菌活性的化合物J，其合成路线如下：已知：回答下列问题：（1）D中含氧官能团的名称为；J的分子式为。
（2）A的两种同分异构体结构分别为和，其熔点M N(填“高于”或“低于”)。
（3）由A生成B的化学方程式为。
（4）由B生成C的反应类型为。
（5）G的结构简式为。
（6）F的同分异构体中，含有苯环、−NH2，且能发生银镜反应的有种；其中核磁共振氢谱峰面积之比为2∶2∶2∶2∶1的同分异构体的结构简式为。
普瑞巴林的合成方法及工艺研究
普瑞巴林的合成方法及工艺研究前言：本文简述了普瑞巴林的合成方法、工艺研究现状及最新合成方法。
摘要：普瑞巴林(pregabalin,1),化学名为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸,是神经递质γ2氨基丁酸(GABA)的一种类似物。
该药由美国辉瑞公司研究开发,于2004年6月首次在欧洲上市,用于治疗癫痫病。
目前,FDA已经批准其用于治疗糖尿病性外周性神经病(DPN)引起的疼痛及疱疹后神经痛(PHN)[1]。
合成路线：普瑞巴林的合成报道较多,本研究参考文献[2-5]对其合成工艺进行改进:以亚磷酸三乙酯和氯乙酸乙酯为原料,经Arbuzov反应生成二乙氧基膦酰基乙酸乙酯(2),2在无水四氢呋喃中经钠氢催化与异戊醛发生Wittig2Horner反应生成5-甲基-2-己烯酸乙酯(3),3在四甲基胍(TM G)催化下与硝基甲烷进行Michael加成得到3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯(4),4用质量分数10%的PdC为催化剂,在甲醇中还原得到(±)-3-氨甲基-5甲基己酸(5),最后用(S)-(+)-扁桃酸拆分得到普瑞巴林(1)。
在制备3时,文献[2]采用无水乙醚作溶剂因无水乙醚易燃易爆,操作较危险,本工艺改用无水四氢呋喃作溶剂,操作较安全,且收率与用无水乙醚作溶剂相当。
制备4时,首先按照文献[3]的方法,在室温下反应,反应时间长达50 h,且杂质多,收率低,本工艺将温度升至60℃,使反应时间缩短至24 h,且杂质减少,收率也由文献的66%提高到86.6%。
催化氢化制备5的过程中,文献[3,5]以醋酸为溶剂进行还原,再经盐酸回流和离子交换树脂两步处理得到5,操作繁琐,本工艺以甲醇为溶剂,4经还原直接得到5,缩短了反应步骤,操作简便。
这步反应同时还得到一个油状副产物6,根据光谱数据分析,推断此副产物的可能结构为4-异丁基-2-吡咯烷酮,为了进一步证实其结构,将5加热脱水,同样得到了此副产物,于是断定该副产物的结构为4-异丁基-2-吡咯烷酮。
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乙酯与异戊醛经缩合、氰基加成、水解脱羧、氢 化，最后用（S）-（+）- 扁桃酸拆分得 1［4］ ；（4）用氰乙 酸乙酯或氰乙酰胺与异戊醛缩合、环化、氨解后用 （R）-（+）-α- 苯乙胺拆分、Hoffman 重排得 1［5］。
方法 1、2 采用不对称法制备 1，路线长，条 件苛刻，成本高，不适于扩大生产。方法 3 需使用剧 毒的氰化钾。本文参照方法 4，并进行了适当改进， 以易得的氰乙酸甲酯作原料，缩合、加成与水解、脱 羧一锅完成，所得双羧酸4不经纯化直接脱水环化得 酸酐 5，无需减压蒸馏纯化［5］，直接用粗品氨解后 得单酰胺 6。文献［5］将6 拆分后再进行 Hoffman重排 得 1，本文先将 6 重排制得 1 的消旋体 2，由氰乙 酸甲酯制得 2 的总收率为 45. 8％。参考文献［ 4］ 用 （S）-（+）扁桃酸先在异丙醇 - 水中生成（S）-1·（S）- 扁 桃酸的非对映异构体，再在四氢呋喃 - 水中分离得 （S）-1，拆分收率 70.2％，（文献［4］60.4％）。反应总 收率 16. 1％。反应式如下：
普瑞巴林的合成
陈 敖，张建军 ＊
（丽珠集团常州康丽制药有限公司，江苏常州 ２１３１０５）
摘要：氰乙酸甲酯经缩合、加成、环化、氨解、Ｈ ｏ ｆ ｆ ｍ ａ ｎ 重排、拆分制得抗惊厥药物普瑞巴林，总收率 １ ６ ． １ ％。 关键词：普瑞巴林；抗惊厥药物；合成；拆分 中图分类号：Ｒ９７１＋．６ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１－８２５５（２００４）０４－０１９５－０２
Synthesis of Pregabalin
CHEN Ao, ZHANG Jian-Jun*
(Changzhou Kony Pharmaceutical Co. Ltd., Changzhou 213105)
Ａ Ｂ Ｓ Ｔ Ｒ Ａ Ｃ Ｔ ： Ｔｈｅ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｆｒｏｍ ｍｅｔｈｙｌ ｃｙａｎｏａｃｅｔａｔｅ ｖｉａ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ， ａｄｄｉｔｉｏｎ， ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ， ａｍｉｎｏｌｙｓｉｓ，Ｈｏｆｆｍａｎ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｗｉｔｈ （Ｓ）－ｍａｎｄｅｌｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ａｎ ｏｖｅｒａｌｌ ｙｉｅｌｄ ｏｆ １６．１％．
［袁 宁译 朱春宝校］
Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ ： ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ； ａｎｔｉｃｏｎபைடு நூலகம்ｕｌｓａｎｔ； ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ
fffffffffffffffffffffffffffffffffffffffff
B35-14 重组人干扰素-γ在大肠杆菌高细胞密度发酵中过量表 达 Khalilzadeh R 等［Biotechnol Lett, 2003, 25: 1989］
普瑞巴林（ 1）
在 100ml 烧瓶中加入水（6ml）和异丙醇（60ml），
搅拌下投入 2（5.7g，0.036mol）、（S）-（+）- 扁桃酸
（8g，0. 053mol） ，微热使固体全溶，放冷至室温
后置冰箱析晶，抽滤，滤饼加热溶于THF（40ml）和水
（2ml） 的混合溶液，冷却，抽滤。滤饼加热溶于异
RT-3 型熔点测定仪（天津大学），温度计未经校正；FTIR Spectrum2000 型红外光谱仪（美国 PE 公司）；Spectropin
· １ ９ ６ · 中国医药工业杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００４， ３５（４）
将人干扰素 -γ（hIFN-γ）置 T7 启动子的控制之下，在大肠杆 菌 BL21（DE3）中进行表达。在分批补料过程中，以葡萄糖作 为唯一的碳源和能源，用指数加料速率进行补料。在恒定比生长 速率（0.12 h － 1）和可变比生长速率（0.12～0.52 h － 1）下，重组大
肠杆菌的细胞密度都达到了 100g 干重 /L。后者质粒的稳定性和 rhIFN-γ 的比产率高于前者。后者 rhIFN-γ 的最终比产率和总产 量分别达到了（0.35 ± 0.02）·（g 细胞干重）－ 1 和（0.9 ± 0.05）g· L － 1 ·h － 1 。
中国医药工业杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００４， ３５（４） · １ ９ ５ ·
丙醇（25ml）和水（6ml）的混合溶液，趁热抽滤，滤
液冷却析晶。抽滤，滤饼用冷异丙醇洗两次，真空烘
干，得白色固体 1（2.0g，70.2％），mp 176～178℃
（文献［4 ］：mp
177～179℃），［α］
25 Ｄ
+10.1°（c 1.0，
H2O）［文献［2］ ：+10.52°（c 1.06，H2O）］。
收稿日期：２００３－０３－１２ 作者简介：陈 敖（ １９７１） ，男，执业药师，从事药物及中间体的 合成。 通讯联系人：张建军（１９６８），硕士，从事医药及中间体的合成研究。 Ｔｅｌ：０５１９－８５５５６９３ Ｅ－ｍａｉｌ：ａｌｏｎｇ１４３＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ：ｊｓｂｋｏｎｙ＠２１ｃｎ．ｃｏｍ
实验部分
普瑞巴林（pregabalin, 1），化学名为（3S）-3- 氨 甲基 -5- 甲基己酸，是由 Warner-Lambert 公司开发 的 γ- 氨基丁酸（GABA）受体拮抗剂，2003 年 8 月由 Pfizer 公司在美国提出注册申请，用作抗惊厥、抗 癫痫药物。与加巴喷丁（gabapentin）类似，本品也是 GABA 的 3 位烷基取代物，但与加巴喷丁相比，本 品具有剂量低、服药次数少、副作用小等优点［1］。目 前国内尚未见有关本品合成研究的报道。
本品主要有以下 4 种合成方法：（1）由（+）- 降麻 黄碱与碳酸二乙酯反应生成的（4R,5S）-（+）-4- 甲基 5- 苯基-2-氧代嗯唑烷酮作手性配体，经在四氢呋喃 中由丁基锂形成负离子后与 4- 甲基正戊酰氯作用， 所得酰基嗯唑烷酮与溴代乙酸酯经 Evans 不对称烷 化（LDA，－ 78～－ 20℃），氢氧化锂水解除去手 性配体、还原得醇，成磺酸酯后经叠氮化、水解 得 1 ［ 2 ］；（ 2） 以 L- 亮氨酸为原料，经溴代、酯化、 缩合、水解后还原得（3S）- 异丁基丁内酯，再经碘 代、叠氮化、水解后氢化得到 1［3］；（3）由丙二酸二
参考文献：
［１］ Anonymous. Pregabalin［J］. Drugs Future, 1999, 24（8）: 862870.
［２］ Yuen PW, Kanter GD, Taylor CP, et al. Enantioselective synthesis of PD144723: a potent stereospecific anticonvulsant［J］. Bioorg Med Chem Lett, 1994, 4（6）: 823-826.
AC-300 型核磁共振仪（德国 Bruker 公司）。
3-异丁基戊二酸（ 4） 250ml三口瓶中投入氰乙酸甲酯（19.8g, 0.2mol）、 异戊醛（19g, 0.22mol）、二正丙胺（0.3g）和正己烷 （130ml） ，回流分水至反应完全。减压浓缩至干， 得黄色油状液体约 37g。加入丙二酸二乙酯（36.8g， 0.23mol）和二正丙胺（2g），于 70℃左右搅拌反应 5h，加入盐酸（ 100ml） ，加热回流至反应结束，冷 至室温，用甲苯提取，无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩得红棕色油状液体 4（约 38g），直接 用于下步反应。 （± ）-3-（ 氨甲酰甲基）-5-甲基己酸（6） 将如上所得 4 和醋酐（60ml）投入反应瓶，回流 反应 5 h 。减压浓缩，冷却，加入甲基叔丁基醚 （60ml）和氨水（40ml），于 45～50℃反应 3h，冷却 后分层。有机相用水洗，水相合并后用盐酸调至 p H 1 ，冷却析晶，抽滤，滤饼用水洗至中性，干 燥，得类白色固体 6（25.7g，68.7％，以氰乙酸甲 酯计），mp 106～108℃（文献［5］：107.5～108.5℃）。 （ ± ） -3-氨甲基-5-甲基己酸（ 2） 在 100ml 烧瓶中加入 5mol/L NaOH 溶液（30g）， 5℃以下滴加溴（3g，0.019mol），搅拌反应 10min， 加入 6（3g，0.016mol），升温至 80～85℃反应 2h， 冷却，用盐酸调至中性，抽滤，滤饼烘干，得白色固 体 2（1.7g，66.7％），mp 168.5～170℃（文献［4］： 166～167.5℃）。1HNMR 与文献［4］一致。
［３］ Hoekstra MS, Sobieray DM, Schwindt MA, et al. Chemical
development of CI-1008, an enantiomerically pure anticonvulsant［J］. Org Process Res Dev, 1997, 1（1）: 26-38. ［４］ Grote TM, Huckabee BK, Mulhern T, et al. Method of making （S）-3-（aminomethyl）-5-methylhexanoic acid［P］. WO： 9640617, 1996-12-19. （CA 1997, 126: 104423） ［５］ Huckabee BK, Sobieray DM. Stereoselective synthesis of （S）3-（aminomethyl）-5-methylhexanoic acid［P］. WO： 9638405, 1996-12-05. （CA 1997, 126: 131188）