注射剂生产过程中微生物的质量风险控制
生物制药的风险和质量控制
生物制药的风险和质量控制生物制药的风险与质量控制生物制药是指利用生物学、生物化学和微生物学等生命科学的方法，研究和制造生物制品的生产过程。
生物制药是现代医学的重要组成部分，能够生产新药、制造疗效好、安全性高的药物。
然而，生物制药的生产过程存在一定的风险，并要求进行严格的质量控制，以确保生产出来的药品能够达到一定的质量标准。
生物制药的风险主要表现在两个方面。
一方面，生物制药所采用的生产方法较为复杂，需要利用生物体细胞进行制造，如细菌、食品加工过程中用到的酵母等。
这些生物体细胞转化成产物的过程涉及到许多生物学、生物化学过程，并且细胞的代谢活动是很容易受到外界环境因素的影响的，如温度、pH、污染等。
因此，生产过程中需要采取严格的监测和控制措施，以确保制品的质量和安全性。
另一方面，生物制药所采用的细胞和基因工程技术也会增加其风险。
这种技术是通过改变DNA序列，来改变细胞的生物学性质和代谢过程。
如果这个过程出现问题，就会对细胞产生负面影响，从而影响生产的质量和安全。
因此，对于生物制药的生产过程，需要进行全方位的质量控制，以确保药品的品质和安全性。
具体而言，质量控制的工作可以分为以下几个方面。
首先，要严格控制生产过程的各个环节。
生产过程需要在严格的控制条件下进行，如温度、湿度、氧气浓度、pH值等，并且需要对生产环境进行严格的监测和清洁。
其次，需要对生产所需要的各种材料进行质量控制。
这些材料包括培养基、细胞、基因工程载体等需要符合一定的标准和质量要求。
此外，还需要对原料进行严格的监测和检测，以确保原料的纯度和质量。
再次，对产品进行严格的检测和监测，以确保产品的质量和安全性。
这些检测和监测可以包括对细胞、细胞产物、生产过程中的各种污染物等进行检测，并根据产品的特点制定合适的检测方法。
最后，对于生产过程中出现的任何问题必须及时处理和记录，如对于发生的异常情况进行记录和分析，并采取相应的措施进行矫正。
总之，生物制药的风险和质量控制是相辅相成的。
针剂生产过程内毒素控制方法总结
1．洗瓶和洗塞
洗瓶通常采用粗洗一精洗工艺。粗洗常用毛刷刷洗或超声波清洗，以去除瓶内外壁的各种污染物。精洗多采用多道注射用水喷射淋洗，以彻底去除污染物。
应对精洗后的输液瓶进行可见异物检查。
丁基胶塞使用前应由洗塞机进行清洗，必要时加入一定量的甲基硅油进行硅化。硅化的目的是防止胶塞粘连，并有利于胶塞在自动压塞机轨道上的运动。但硅化后的胶塞可能向药液释放微量硅
①轧盖机和灌装机应分置于两个房间。
②轧盖间对灌装间为相对负压；或者轧盖机安装在有足够排风的装置内，该装置对其外围环境为相对负压。
可采用其他防止微粒污染风险的措施，但应通过验证证明其有效性。
通常铝盖生产的最后清洗和包装应在d级区进行，铝盖的卫生洁净是有保证的。考虑到多次清洗会增加对铝盖表面涂层的伤害，而且铝盖在使用过程本身会产生大量微粒污染，大输液生产企业在使用前对铝盖进行清洗的意义不大。建议通过对供应商的控制保证铝盖的洁净程度而不对铝盖进行再次清洗。
采用纯化水为直接接触产品的介质。在灭菌腔室中加入一定量的纯化水，通过循环泵经喷嘴均匀喷洒在产品上。纯化水通过由工业蒸汽加热的热交换器达到灭菌需要的温度。在冷却阶段该纯化水又通过低温水冷却的热交换器降温，并使产品降温。
③过热水浴
与过热水喷淋相同的加热一冷却原理。区别在于产品完全浸没在水中。
国际上普遍要求具有防止灭菌后产品二次污染微生物的措施，主要方法有：
轧盖工序应监控铝盖的扭力矩。
在完成轧盖进行灭菌前，应根据需要取样监测产品灭菌前微生物污染及污染菌的耐热性。
(五)灭菌
灭菌区应限制无关人员进入。
产品应在规定时间内进行灭菌。
产品灭菌主要有蒸汽灭菌和过热水喷淋或过热水浴三种。
①蒸汽灭菌
采用清洁蒸汽(工业蒸汽经过滤除去铁锈等异物)为加热介质。冷却介质为经消毒处理的水。②过热水喷淋
注射剂质量风险管理
注射剂质量风险管理1无菌保证风险与质量风险控制点无菌保证的风险主要来自于以下，即：●产品灭菌前微生物污染水平●灭菌工艺的可靠性●容器密封完整性●无菌保证管理体系（1）产品灭菌前微生物污染水平产品灭菌前通常都存在一定程度的微生物污染。
微生物污染主要受以下因素影响：①原材料和包装材料中的微生物——风险在于其可能进入产品。
质量风险控制方法：●制定原辅料采购标准，规定微生物限度。
通常应不超过100CFU/g，并不得检出致病菌。
●进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。
●对供应商及其供应的原料进行年度质量回顾分析，以评估其质量状况。
对有质量不良趋势的供应商应采取针对性的措施，如增加现场检查的频率，更严格的抽样方案。
●严格管理仓储条件，确保原料储存过程中质量受控。
如干燥、防虫、防鼠等。
包装材料如玻璃瓶应定点采购，其包装应能防止昆虫进入，储存过程防止受潮长霉。
②生产环境注射剂的生产从原料称量开始直至完成密封，都分别在相应的洁净区进行。
生产过程各步骤都可能存在药物直接暴露于环境的环节，存在来自于生产环境中的微生物污染的风险。
为控制上述风险，采用A、B、C、D四个等级的洁净区标准，分别对应注射剂的各生产工序。
如能证明在动态下生产区的洁净度能符合上述标准，则来自环境的微生物污染风险是较低的。
质量风险控制方法：●洁净区应配置设计良好并经过验证、定期再验证且良好维护的空调净化系统。
洁净区新风和人员数量的关系，应至少达到GB50457-2008《医药工业洁净厂房设计规范》规定的标准。
●空调净化系统应保证持续稳定地运行。
●空调净化系统停机超出规定时间后，应重新进行洁净区的验证。
●精心设计、实施动态环境监控方案，保证监控数据能反映洁净区的实际情况。
●对环境监控结果进行环境质量统计分析。
●根据环境质量统计结果制定、修订环境监控警戒标准和纠偏标准，确保能及时发现、纠正环境恶化的趋势。
无菌制药工程中的微生物污染控制策略
无菌制药工程中的微生物污染控制策略微生物污染是制药工程中最为关键的问题之一。
在无菌制药工程中，微生物污染的控制是确保产品质量和安全性的关键因素。
本文将介绍在无菌制药工程中常用的微生物污染控制策略，包括环境控制、设备消毒、人员培训等方面。
一、环境控制在无菌制药工程中，对生产环境的控制十分重要。
以下是几种常见的环境控制策略：1.1 温湿度控制无菌制药工程中温湿度的控制对于微生物的繁殖和传播至关重要。
保持适宜的温湿度可以降低微生物污染的风险。
因此，必须对生产环境中的温湿度进行精确的监测和控制。
1.2 空气净化有效的空气净化系统可以过滤和清除空气中的微生物。
常用的净化系统包括高效过滤器、紫外线灭菌器等。
这些设备可以帮助降低空气中微生物的数量和浓度，减少微生物污染的风险。
1.3 环境监测定期对生产环境进行微生物监测是控制微生物污染的重要手段。
通过定期抽样并进行微生物学分析，可以及时发现并处理潜在的微生物污染源。
二、设备消毒无菌制药工程中的设备消毒是微生物污染控制的关键步骤。
以下是常用的设备消毒策略：2.1 清洁和消毒程序在制药工程中，设备的清洁和消毒程序必须得到严格执行。
这包括对设备进行定期清洁，使用适当的消毒剂进行消毒，并确保消毒剂的浓度和接触时间符合标准。
2.2 设备验证设备验证是确保设备消毒效果的重要环节。
通过对设备的验证，可以验证设备消毒程序的有效性，并及时发现和纠正程序中的问题。
三、人员培训人员是无菌制药工程中微生物污染控制的关键因素。
以下是几种人员培训策略：3.1 无菌操作培训对无菌操作的培训是确保人员能够正确执行无菌操作的关键。
培训内容包括洗手程序、穿戴防护服装、操作无菌设备等。
3.2 知识培训定期组织微生物学知识培训对于提高人员的微生物意识和科学素养至关重要。
通过了解微生物的生长特性和传播途径，人员能够更好地掌握微生物污染控制的方法和策略。
结语无菌制药工程中的微生物污染控制是确保产品质量和安全性的核心要求。
浅谈注射剂生产的微生物控制
浅谈注射剂生产的微生物控制注射剂的质量关乎患者生命安危，因此我国GMP无菌附录规定“注射剂的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
”通过分析微生物的主要污染因素和防治措施，为注射剂生产的微生物控制和降低污染提供参考。
标签：无菌工艺；注射剂；微生物控制；微生物污染注射剂是直接注入人体的一种剂型，不经过任何人体屏障直接进入体循环。
微生物污染是影响注射剂质量的关键因素之一，关乎患者的生命安危。
2006年的克林霉素磷酸酯（欣弗事件）就是典型的例子之一。
安徽华源制药公司未经严格验证擅自增加灭菌柜装载量，改变灭菌温度和时间，致使产品无菌检查和热源检查均不合格，造成93例患者发生严重反应和11例死亡的药品不良事件。
欣弗事件不是偶然，警醒我们在生产过程中时刻关注药品质量，关注微生物污染问题。
微生物的污染来源于多方面，以下是几个主要的因素。
1 人员人是主要的污染源，是微生物污染的关键影响因素。
任何一流的厂房设计和先进的设备都离不开认为人员活动的干预，因此可以说，人员的管理水平决定着药品质量水平。
国外经过试验得出：①洁净室内当工作人员穿无菌服时，静止时的发菌量一般为10～300个/min/人，躯体一般活动时的发菌量为150～1000个/min/人，快步行走时的发菌量为900～2500个/min/人。
②咳嗽一次的发菌量一般为70～700个/min/人，喷嚏一次的发菌量一般为4000～60000个/min/人。
③穿平常衣服时发菌量为3300～62000个/min/人。
④无口罩发菌量：有口罩发菌量为（1∶7）～（1∶14）。
由上数据可知，洁净室内穿无菌衣人员的静态发菌量一般不超过300个/min/人，动态发菌量一般不超过1000个/min/人。
由此可见，人员的活动对洁净区微生物数量产生非常重大的影响，甚至是决定性的影响。
要消除人员带来的污染，必须规范人员的行为和操作。
1.1相应的洁净区域必须仅限于相关区域的生产操作人员进出，非相关区域的操作人员是不允许进入，非生产相关人员原则上禁止进出生产洁净区域。
药品生产过程中微生物控制
04
CATALOGUE
药品生产过程中的微生物控制新技术与展 望
新型消毒与灭菌技术
高级氧化技术
利用强氧化剂如过氧化氢、臭氧 等杀灭微生物，具有广谱杀菌、
环保无害等优点。
低温等离子体技术
通过低温等离子体中的高能粒子与 微生物细胞膜相互作用，破坏其细 胞壁和细胞膜，导致微生物死亡。
紫外线消毒技术
利用紫外线光子的能量破坏微生物 的DNA结构，使其无法复制繁殖， 从而达到杀菌效果。
药品生产过程中微 生物控制
目录
• 药品生产中微生物污染的来源与影响 • 药品生产过程中的微生物控制策略 • 药品生产过程中的微生物检测与监控 • 药品生产过程中的微生物控制新技术与展
望
01
CATALOGUE
药品生产中微生物污染的来源与影响
微生物污染的来源
原材料
药品生产所用的原材料，如活 性成分、辅料等，可能携带微
采用热水、化学清洗剂等对设备与容器进行彻底 消毒，确保无菌。
对设备与容器的消毒效果进行定期检测，确保消 毒合格。
人员卫生与防护
制定人员卫生规定，要求员工勤洗手、穿戴洁净的工作服和口罩等个人防护用品。 对员工进行微生物知识培训，提高员工的微生物控制意识。
对员工进行健康检查，排除潜在的传染病源。
原辅料与包装材料的微生物控制
微生物检测的频次与取样方法
检测频次
根据药品生产工艺、环境条件和微生 物污染风险评估，确定适当的微生物 检测频次，以确保药品质量和安全性 。
取样方法
采用随机、系统或分层取样方法，确 保样品具有代表性，能够反映药品生 产过程中的微生物状况。
微生物检测结果的分析与报告
结果分析
对微生物检测数据进行统计分析，识别微生物污染的来源和趋势，为采取相应 的控制措施提供依据。
注射剂生产过程中微生物的质量风险控制
注射剂生产过程中微生物的质量风险控制【摘要】注射剂是一种直接进入人体血液循环而发生作用的药品，为此要严格控制注射液微生物污染。
因此本文从注射剂选择适应的灭菌参数、f0值灭菌应用、灭菌效果验证方面进行探究注射剂生产过程中微生物的质量风险控制,以此保障灭菌过程均匀完善，提高注射液的安全性、稳定性、有效性。
在探究后总结，注射剂生产过程中微生物的质量风险控制主要还是保证生产过程中应用适当的灭菌工艺，并且严格执行gmp管理，以此保障良好的无菌生产体系，这就要求注射液在生产的各个环节应采取有效措施严格控制微生物污染，确保无菌安全，避免微生物风险，在生产过程中尽可能的完全灭菌，以此保证注射液产品的无菌安全。
【关键词】注射剂；生产过程；微生物；质量风险控制注射剂是一种直接进入人体血液循环而发生作用的药品，为此要严格控制注射液微生物污染，就显得尤为重要。
因此全部生产过程中的灭菌成为保障该注射液药品质量安全的关键工序，同时灭菌过程均匀完善程度直接关系到注射液的安全性、稳定性、有效性[1]。
1注射剂选择适应的灭菌参数要根据药物的理化性质、稳定性和生物学特性及临床用药的顺应性来保证制剂无菌水平。
一般湿热灭菌条件采用121℃×15min、121℃×30min、116℃×40min的程序，以此必须保证邪君后的微生物存活率≤10-6，即没100万个注射剂中存活微生物不得超过1个，以此保证灭菌后制剂的无菌保证水平。
注射剂生产过程中，为保证灭菌效果，应在密闭的制剂灭菌容器内，进行加压高温灭菌，若压力和灭菌时间不当，则不能有效杀死所有芽孢和细菌繁殖体。
对于含糖类注射剂和氨基酸类营养性注射液，高温灭菌条件会影响药物产生不稳定性，因此注射剂选择适应的灭菌参数时，要保障高温灭菌的安全性，也要保障注射剂的稳定性，以此能够即可有效去除微生物，确保药剂治疗的稳定性。
若灭菌方式方法不当，灭菌温度低、灭菌时间短，达不到灭菌目的；灭菌温度高、时间长，注射剂会产生杂质。
生物制药技术使用过程中的危险源与风险控制
生物制药技术使用过程中的危险源与风险控制生物制药技术作为一种利用生物体生产药物的方法，已经在许多医学领域中得到广泛应用。
然而，由于生物制药过程中存在一定的危险源，因此对这些危险源进行有效的风险控制是至关重要的。
生物制药技术中的主要危险源包括微生物污染、毒性物质、危险废物、高压设备以及劳动者的健康和安全。
对这些危险源进行有效的风险控制措施，可以最大程度地减少潜在的伤害和风险，确保生物制药过程的安全和稳定。
首先，微生物污染是生物制药过程中最常见的危险源之一。
这些微生物可能会对药物的制备过程产生不利影响，甚至导致产品质量的下降。
因此，必须采取一系列措施来控制微生物污染。
这些控制措施包括严格控制生物体的来源和品质，建立高效的无菌操作流程和生物安全实验室，以及定期进行微生物检测和环境监测。
毒性物质是另一个需要关注的危险源。
在生物制药过程中，可能使用一些具有毒性的化学物质或有害的生物制剂来进行实验或制药操作。
因此，必须严格遵守安全操作规程，配备个人防护设备，确保操作人员的健康和安全。
同时，在工厂的设计和规划阶段应考虑到安全控制措施，如使用密封系统和自动化装置来最大程度地减少毒性物质的泄漏和暴露。
危险废物的处理也是生物制药过程中需要关注的重要问题。
生物制药过程中会产生各种废物物质，如废液、废菌体、废料等，这些废物可能对环境和人体健康造成危害。
因此，必须建立完善的废物处理方案，包括安全的废物分类、储存和处理方法，以及合规的废物处理设施和设备。
另外，应进行定期的废物处理方案评估和改进，以确保废物处理过程的安全性和环境友好性。
高压设备是生物制药过程中常见的工业设备之一，也是潜在的危险源。
在使用高压设备时，必须严格遵守操作规程，确保设备的正常运行和安全操作。
此外，应进行定期的设备检查和维护，提高设备的可靠性和安全性。
最后，劳动者的健康和安全也是生物制药过程中需要关注的重要问题。
工作人员应接受相关培训，了解生物制药过程中的危险源和风险，并掌握正确的防护措施和紧急处理方法。
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注射剂生产过程中微生物的质量风险控制
【摘要】注射剂是一种直接进入人体血液循环而发生作用的药品，为此要严格控制注射液微生物污染。
因此本文从注射剂选择适应的灭菌参数、f0值灭菌应用、灭菌效果验证方面进行探究注射剂生产过程中微生物的质量风险控制,以此保障灭菌过程均匀完善，提高注射液的安全性、稳定性、有效性。
在探究后总结，注射剂生产过程中微生物的质量风险控制主要还是保证生产过程中应用适
当的灭菌工艺，并且严格执行gmp管理，以此保障良好的无菌生产体系，这就要求注射液在生产的各个环节应采取有效措施严格控制微生物污染，确保无菌安全，避免微生物风险，在生产过程中尽可能的完全灭菌，以此保证注射液产品的无菌安全。
【关键词】注射剂；生产过程；微生物；质量风险控制
注射剂是一种直接进入人体血液循环而发生作用的药品，为此要严格控制注射液微生物污染，就显得尤为重要。
因此全部生产过程中的灭菌成为保障该注射液药品质量安全的关键工序，同时灭菌过程均匀完善程度直接关系到注射液的安全性、稳定性、有效性[1]。
1注射剂选择适应的灭菌参数
要根据药物的理化性质、稳定性和生物学特性及临床用药的顺应性来保证制剂无菌水平。
一般湿热灭菌条件采用121℃×15min、121℃×30min、116℃×40min的程序，以此必须保证邪君后的微生物存活率≤10-6，即没100万个注射剂中存活微生物不得超过1个，以此保证灭菌后制剂的无菌保证水平。
注射剂生产过程中，为保证灭菌效果，应在密闭的制剂灭菌容器内，进行加压高温灭菌，若压力和灭菌时间不当，则不能有效杀死所有芽孢和细菌繁殖体。
对于含糖类注射剂和氨基酸类营养性注射液，高温灭菌条件会影响药物产生不稳定性，因此注射剂选择适应的灭菌参数时，要保障高温灭菌的安全性，也要保障注射剂的稳定性，以此能够即可有效去除微生物，确保药剂治疗的稳定性。
若灭菌方式方法不当，灭菌温度低、灭菌时间短，达不到灭菌目的；灭菌温度高、时间长，注射剂会产生杂质。
因此，要正确选择适当的灭菌温度，保证注射剂质量[2]。
2 f0值灭菌应用
f0值是灭菌周期验证中所应用的术语。
高温高压灭菌程序中，121℃下的等效灭菌时间，是标准灭菌时间，是一个可靠的灭菌参数。
f0值的计算直接作用于生产灭菌过程的设计和灭菌效果。
通常包装材料性能等因素会引起不同的升温速度，包括容器大小、形状及热穿透系数；灭菌产品溶液的粘稠度和容器的填充量；容器在灭菌器中的数量和分布。
溶蚀由于f0值会随上述因素温度变化而呈现出的指数也不同，也就是说温度即使有很小的差别也会影响f0值，由此测定灭菌物的实际温度有利于灭菌器和灭菌技术的验证。
3灭菌效果验证
为控制注射剂生产过程中微生物的质量风险，必须进行全效可行的灭菌效果验证，高温高压灭菌时，需要对灭菌器的空载、满载分布进行试验、热穿透试验、生物指标试剂挑战试验，同时，再采用
蒸汽灭菌生物指示剂进行验证。
3.1空载、满载分布试验空载、满载分布试验是为了检查灭菌器内腔的热分布情况，检查灭菌器内腔是否有冷点，达不到高温高压灭菌的目的。
试验中，将温度探头均匀分布在灭菌器内腔各处，再进行灭菌操作，操作过程中，记录各个温度点[3]。
3.2热穿透试验热穿透试验是在热分布基础之上，确定灭菌器内腔中的“最低温度点”，检查该点f0值是否在无菌保证值之上。
试验中，按照注射液的工艺灭菌温度进行操作，检测出“最低温度点”，将此点与注射液接触，监测其温度，记录数据作为热穿透试验数据。
3.3生物指示剂试验生物指示剂能够有效确认监控的灭菌效果。
根据热分布试验和热穿透试验的结果，通过生物指示剂试验，对灭菌器内腔中的“最低温度点”进行验证，以此检查确认灭菌效果。
通过灭菌器内腔中的“最低温度点”进行灭菌，灭菌后再进行无菌过滤，将注射液放置50~60℃观察48小时，记录生物指示剂变化，同时与未灭菌的注射液进行对比，观察灭菌效果[4]。
一般情况下，无菌检查以抽样检查为主，并不能完全保证无菌水平。
为此注射剂生产过程中微生物的质量风险控制主要还是保证生产过程中应用适当的灭菌工艺，并且严格执行gmp管理，以此保障良好的无菌生产体系，这就要求注射液在生产的各个环节应采取有效措施严格控制微生物污染，确保无菌安全，避免微生物风险，在生产过程中尽可能的完全灭菌，以此保证注射液产品的无菌安全。
参考文献
[1]王卫星.除菌过滤器的选择与小容量注射剂的无菌质量风险[j].机电信息，2010，13（8）：215.
[2]霍秀敏.注射剂无菌安全存在的问题及对策思考[j].中国执业药师，2009，14（10）：106.
[3]李永亮，张宏飞.注射剂无菌安全存在的问题及对策思考[j].中国实用医药，2008，09（1）：208.
[4]任安民，李秋菲,绳金房.注射剂无菌检查的方法学验证试验[j].西北药学杂志，2009，10（1）：369.。