药用丁基胶塞资料

药用丁基胶塞的使用安全性药用丁基胶塞的生产背景丁基橡胶瓶塞的内在洁净度、化学稳定性、气密性、生物性能都很好，但是因配方复杂及所加原材料浓度梯度的关系，与一些分子活性比较强的药物封装后，被药物吸收、吸附、浸出、渗透，产生了胶塞与药物的相容性问题，比较突出的是部分头孢菌素类、部分大输液类、以及较多中药注射液制剂等。

所以通过选用一种惰性柔软涂层，覆盖在胶塞表面，隔离药品与橡胶瓶塞的直接接触，这样可以明显改善与药物的相容性。

国家至2004年底前所有药用胶塞(包括输液、口服液等各剂型用胶塞)一律停止使用普通天然胶塞;所有药厂的药品橡胶塞都要使用丁基胶塞。

药品是一种特殊的商品, 其药效与质量直接关系到人身健康和安全, 药品包装的材料与结构形式, 尤其是直接接触药品的包装材料, 对保证药品稳定性起决定性作用。

不适宜的包装材料可引起活性药物成分的渗出、吸附, 甚至发生化学反应, 导致药品失效, 有时还会产生严重的毒副作用。

因此, 药包材的选择是否合适, 是评价药品质量的一项重要指标，丁基胶塞具有吸湿率低, 化学性好, 气密性好, 无生理毒副作用等显著特点, 特别适宜于用作药品密封。

因此天然胶塞已列入被淘汰之列, 而用丁基胶塞取代。

丁基橡胶是由异丁烯和少量异戊二烯(≤3 %)在超低温(- 95 ℃) 条件下聚合而成的共聚物[ 3] ,为白色或暗灰色透明性弹体,其结构式可用下列通式表示:丁基橡胶是气密性最好的橡胶, 其气体透过率约为天然橡胶的1 /20 , 丁基橡胶的耐热性、耐候性和耐臭氧氧化性都很突出。

最高使用温度可达200 ℃, 能长时间暴露于阳光和空气中而不易损坏。

丁基橡胶耐化学腐蚀性好, 耐酸、碱和极性溶剂。

此外, 丁基橡胶的电绝缘性和耐电晕性能比一般合成橡胶好。

耐水性能优异, 水渗透率极低。

减震性能好, 在- 30 ～50 ℃具有良好的减震性能。

在玻璃化温度(- 37 ℃) 时仍具有屈挠性。

丁基橡胶的缺点是硫化速度很慢, 需要高温或长时间硫化, 自黏性和互黏性差, 与其它橡胶的相容性差, 难以并用[ 4] 。

卤化丁基橡胶是丁基橡胶的改性产品, 目的是卤代后提高丁基橡胶的活性, 使之与其它不饱和橡胶产生相容性, 提高自黏性和互黏性, 以及硫化交联能力, 同时保持了丁基橡胶的原有特性。

常用的卤化丁基橡胶有氯化丁基橡胶和溴化丁基橡胶两类。

卤化丁基胶塞的结构式药用胶塞的应用现状胶塞发展至今, 由于胶塞质量可能导致的使用安全始终是该类产品的关注热点。

药用丁基胶塞直接与药物接触, 虽然其具有良好的气密性、能够耐热、耐酸碱, 但在使用过程中, 仍然存在与药物的相互作用, 甚至影响药物的物化性质和药理作用。

试验表明, 橡胶塞与注射液接触时, 可能会出现橡胶塞吸收注射剂中的有效成分、抗菌防腐剂或其他物质, 或橡胶塞中的一种或几种成分也可能被浸出至溶液中。

这些浸出物可能干扰有效成分的化学分析, 使注射液产生毒性或热原, 与药物的防腐剂相互作用导致失效, 影响制剂的化学和物理稳定性,结果在溶液中出现粒子(浑浊)。

总起来说, 主要存在以下三方面的问题:(1) 吸附的问题[ 7] 。

即被包装的药物与胶塞之间存在着交互的作用。

这种交互作用通常是药物先被吸附于瓶塞的表面, 然后是药物在瓶塞的基体内扩散。

尽管这种扩散是极度轻微的, 有时甚至是无法测定的, 但是, 终究这种交互作用是在缓慢地进行中。

蛋白质被吸附也是一个较大的难题, 很多由生物技术制备的含蛋白质的药物被瓶塞大量吸附,会导致药物迅速失效。

有文献报道, 盐酸胺碘酮的5 %葡萄糖溶液在玻璃瓶内, 加橡胶塞放置一定时间后, 接触橡胶塞的药液的浓度减少10 %～14 %,不接触的未见下降。

Wiener[ 8] 研究发现橡胶塞对溶液中的硫柳汞有一定的吸附作用。

Burrell[ 9] 在试验中观察到纯乳胶橡胶可以吸附溶液中的苯酚、三氯叔丁醇、氯化甲酚、硝基苯汞等。

McGui re 和Falk[ 9] 也发现在长时间的贮存过程中, 橡胶塞可以吸附样品中的苯酚, Be rry则对橡胶塞吸附的溶液中的氯化甲苯进行了定量计算。

(2) 渗出物问题。

尽管丁基胶塞的化学稳定性是很好的, 而且配方中所用的材料也是精细的, 但是, 毕竟加入了大量的其它材料, 由于浓度梯度的关系, 实际上也在缓缓地向外渗出, 污染或破坏被包装药物, 以至降低药效。

据报道, 胶塞对某些抗生素粉针剂, 如头孢唑林钠、头孢曲松钠的澄清度有较大影响[ 11] 。

丁基胶塞在输液生产中也存在澄明度问题[ 12] , 薛忠良等人在试验中发现, 丁基胶塞在使用前通过不同的处理后, 如酸洗、水煮40 分钟、高温处理、水煮三次或水煮三次加高温处理, 盖在输液瓶上进行灯检, 会发现存在不同量的小白点或小白块。

王启师[ 1 3] 等人也在试验中发现, 采用丁基胶塞包装的输液制剂经常出现微粒超标现象。

FRANCISCHRZANOWSKI 等人[ 14] 在利用GLC 分析茶碱时, 发现样品在加有橡胶塞的试管放置1 分钟后,就会导致茶碱的浓度升高, 放置时间越长, 茶碱的浓度升高越多, 由此推断一定是橡胶塞中释放出了一些物质, 影响了茶碱的测定。

(3) 胶塞的穿刺落屑性能。

丁基胶塞虽然在许多方面都明显优越于天然胶塞, 但是胶塞的耐穿刺落屑性能却差于天然胶塞。

穿刺落屑的问题一直困扰着丁基胶塞生产企业。

瓶塞在药物导出时被针刺穿, 使之局部破裂甚至产生碎屑落下, 这对于药物的污染和用药安全均造成威胁。

通过调整胶塞配方, 在一定程度上能改善针刺落屑问题, 但效果不明显。

再加上护士使用的穿刺针有时多次使用(大于10 次), 穿刺部位有重复, 穿刺针刺到塞颈部位, 以及国产部分穿刺针不符合有关标准等现象的存在, 使得即使是经检验合格的产品, 在使用时,落屑也明显多于实验室的试验结果[ 15] 。

由于世界各国不断致力于解决这一系列问题,胶塞家族的新成员应运而生了。

在这里主要向大家介绍其中的三类新产品, 可以在一定程度上解决上述三方面的问题, 它们分别是热塑性橡胶制品, 镀膜胶塞或者涂膜胶塞及免洗胶塞[ 16] 。

(1) 热塑性橡胶聚合物(TPE), 是采用新型人造橡胶材料和新型注塑工艺制备而成的, 其拥有一般橡胶制品所不具备的特点, 主要有热塑性橡胶制造过程不产生化学交联、无硫化过程;成品具有高弹性、高伸缩性的优点;穿刺时, 不易落屑, 较好的改善了穿刺落屑性能。

(2) 免洗胶塞克服了清洗次数多、清洗过程过于激烈, 导致胶塞表面分子结构的破坏, 同时可减少胶塞微粒的脱落。

免洗胶塞在胶塞生产企业经过清洗、硅化、烘干, 在100 级洁净环境下, 冷却,用可灭菌袋包装, 直接放进蒸汽灭菌干燥。

制药企业在生产、使用时, 不必清洗, 只需要将胶塞灭菌即可上机。

(3) 镀膜胶塞或者涂膜胶塞类产品开发的主要目的是为了隔离胶塞与药物的直接接触, 避免橡胶对药物成分的影响, 从而改善胶塞与药物之间的相容性问题。

一般使用的涂覆材料有聚四氟乙烯, 聚乙烯, 聚丙烯等。

(1) 渗透问题气体、水蒸气或者液体对橡胶胶塞的渗透性可以对药品的贮存期产生不良的影响。

水蒸气和氧气透过胶塞进入药品，会给易发生水解和氧化作用的药品带来问题。

温度、湿度是影响氧和水分透过橡胶的重要因素。

升高温度将使气体的渗透性增加。

研究结果表明，处方的组成中如含有挥发性药品，贮存在橡胶胶塞中可能起变化，因为其中一种或几种有效成分会通过胶塞而损失。

通常药品味道的改变或者容积的减少，也就是这个原因。

(2) 吸附问题吸附是指被包装的药物与胶塞之间存在着交互作用。

这种交互作用通常是药物先被吸附于瓶塞的表面，然后是药物在瓶塞的基体内扩散。

尽管这种扩散是极度轻微的，有时甚至是无法测定的，但是终究这种交互作用是在缓缓地进行中。

蛋白质被吸附也是一个较大的难题，很多由生物技术制备含蛋白质的药物被瓶塞大量吸附，会导致药物迅速失效。

有文献报道, 盐酸胺碘酮的5%葡萄糖溶液在玻璃瓶内, 加橡胶塞放置一定时间后, 接触橡胶塞的药液的浓度减少10%-14%, 不接触的未见下降。

Wiener[8] 研究发现橡胶塞对溶液中的硫柳汞有一定的吸附作用。

Burrell[9] 在试验中观察到纯乳胶橡胶可以吸附溶液中的苯酚、三氯叔丁醇、氯化甲酚、硝基苯汞等。

(3) 溶出问题尽管丁基胶塞的化学稳定性很好，而且配方中所用的材料也很精细，但是，加入了大量其他材料后，由于浓度梯度的关系，实际上也在缓缓地往外渗出，污染或者是破坏被包装的药物，导致药效降低，甚至产生毒副作用。

药包材中不稳定物质向药物转移为迁移。

以常用丁基胶塞为例，药液浑浊药物与胶塞之间的相互作用常使药物的澄清度不稳定。

主要原因是丁基胶塞压盖后与药液接触，或高温高压（约120℃，40min）灭菌的过程中胶塞内的喷出物与药液成分相作用。

胶塞内的喷出物主要成分是原胶中的生胶和低聚物、填料及金属氧化物中的金属离子（如铝、铁、铅、铜、镉、锌等）、橡胶助剂、硫化剂及硫化活性剂、着色剂等，成分相当复杂。

添加剂的含量不高，这些添加剂一方面可使橡胶改性，但也存在游离迁移，聚合物中的单体亦会迁移。

其在与药品接触的时间（货架保质期）内迁移的物质总量是影响药品的安全指标之一[10]。

实验表明：橡胶塞与注射液接触时，可能会出现橡胶塞吸收注射剂中的有效成分、抗菌防腐剂或其他物质，同样橡胶塞中的一种或者几种成分也可能被浸出至溶液中。

这些浸出物可能干扰有效成分的化学分析，使注射液产生毒性或热源，与药物的防腐剂相互作用导致失效，影响制剂的化学和物理稳定性，结果在溶液中出现粒子浑浊[11] 。

据报道，不同的橡胶对抑菌剂三氯叔丁醇吸附作用的实验结果显示，在各种温度下，胶塞对抑菌剂三氯叔丁醇的浓度有显著的影响。

此外，橡胶硫化时，如果硫化的用量太大或硫化不完全，残存的一部分未结合的硫磺可能会进入药液中。

因此，探讨胶塞与药物之间的相容性，选择合理的胶塞产品，很有必要。

(4) 微粒污染问题微粒超标是经常困扰输液生产质量的难题,微粒超标的原因有胶丝、胶屑、杂质、悬浮物、纤维、毛边等, 按形成原因分为内源性微粒污染、外源性污染、摩擦产生的微粒污染和生物微粒污染。

FRANCISCHRZANOWSKI 等人[12] 发现茶碱在加有橡胶塞的试管放置1min 后，导致茶碱的浓度升高, 且放置时间越长, 茶碱的浓度升高越大, 由此推断一定是橡胶塞中释放出一些物质, 影响了茶碱的测定。

翟西峰[13] 等通过实验考查了丁基胶塞经过不同方法处理后对药液中不溶性微粒的影响。

结果表明：滤过纯化水冲洗法、超声波清洗法、水煮法可见异物较多, 不溶性微粒数也明显高于酸碱处理法。

(5) 穿刺落屑问题丁基胶塞虽然在许多方面都明显优越于天然胶塞, 但是胶塞的耐穿刺落屑性能却差于天然胶塞。