手性药物合成举例之三
第四章 手性药物的制备技术2
3.手性配体的来源及其与过渡金属的络合
不对称合成中使用的大量手性配体主要来自手性 库中的天然原料，典型的例子是酒石酸及其酯类和 金鸡纳生物碱，酒石酸在非均相镍催化的不对称氢 化和均相钛催化的不对称环氧化等反应中充当手性 配体，金鸡纳生物碱作为手性配体用于非均相钯催 化的不对称氢化和均相锇催化的烯烃的不对称二羟 基化。金鸡纳生物碱本身作为不对称催化剂，用于 一系列碱催化反应中。大部分手性二瞵配体是以相 对便宜的天然化合物原料合成的。
在不对称催化合成中，手性配体有两方面的作用， 一是加速反应，二是手性识别和对映体控制。
在不对称催化合成反应中，手性配体与过渡金属 的络合加快了反应速度，并提高了反应的立体选择性， 这种现象被称为配体促进的催化。换句话说，当过渡 金属配合物催化活性远远高于过渡金属本身时，才能 看到反应的高度立体选择性。
5.生物碱类 生物碱类分子量大、价格高。常用的金鸡纳生物
碱类仅作为拆分剂用于某些外消旋酸的拆分，结构见 图4-7。关于金鸡纳生物碱类作为不对称催化剂的手性 配体或不对称催化反应的碱性催化剂的研究很多，有 一定的应用前景。
三、手性药物合成实例
直接结晶法简单经济，但适用范围有限。 非对映体结晶法较通用，但需要大量的拆分剂和 溶剂，操作繁琐，还有非目标对映体的消旋化、拆分 剂回收套用等工序。 动力学拆分中非目标异构体的自发消旋化提高了 收率，并可通过调节转化率控制产物光学纯度，可与 不对称合成相媲美。 催化不对称合成所用的手性催化剂结构明确、种 类繁多；反应条件温和，生产效率高，已成为合成手 性药物的重要方法。
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树立质量法制观念、提高全员质量意 识。20.12.2020.12.20Sunday, December 20, 2020
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手性药物的合成综述
手性合成的综述姓名：学号：专业：院系：目录手性合成的概念与简介 (2)手性药物的合成的发展历程 (3)手性合成的方法 (5)几种手性药物合成方法的比较 (7)化学—酶合成法合成手性药物的实例 (7)手性药物的研究现状和展望 (10)参考资料 (13)手性药物的概念与简介手性（英文名为chirality, 源自希腊文cheir）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。
人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。
化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。
例如，图1中表示乳酸分子的结构式1 a和1 b，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H, COOH, OH和CH3都一样，但它们却是不同的化合物。
它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体。
手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。
生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。
构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。
在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。
由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。
手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。
这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。
药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的。
手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。
自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。
手性药物的制备技术
外消旋化(racemization)
手性药物作用机理
生物体内大分子 （如蛋白质、多 糖、核苷和酶等）
生物大分子多为手性分子，手性药物的空间构型不同，其与生物大 药物主要通过与体内酶、核酸等大分子中固有的结合位点产生诱 分子间的作用力亦有差异，进而导致药物的吸收、分布、转化和排 导契合，从而抑制（或激活）该大分子的生理活性，达到治疗的 泄过程存在差异，使药物表现出不同的治疗作用和毒副作用。 目的。
(S)-Enantiomer (Crystal) (S)-Enantiomer (Crystal)
将外消旋混合物的过饱和溶液依次通入含有不同对映体晶种 的两个结晶室，同时得到两种对映体结晶。剩余溶液再与新 进入系统的外消旋混合物混合，加热形成过饱和溶液。 P106
有择结晶法（preferential cystallization）
第四章 手性药物的制备技术
手性的概念 Chirality，源自希腊文cheir，手或handedness A chiral object is not superimposible on its mirror image.
Examples include hands, screws, propellers, and keys
结晶法拆分外消旋混合物
结晶拆分法的原理在于溶解平衡存在差异，主要受分子间 作用力影响。对映体分子之间（同种异构体之间、不同异 构体之间）存在相互作用力，尤其在固态、纯溶液、浓溶 液状态下，分子间作用影响结晶过程（溶液态转变为固 态）。
外消旋化合物
不同构型分子间作用力大于同种构型分 子间作用力。结晶时，一个晶核内两种 异构体等量共存。 S R
Solution Solutionof of Solution of (S)-enantiomer(50g) (S)-enantiomer(45g) (S)-enantiomer(50g) (S)-enantiomer(50g) (S)-enantiomer(55g) (R)-enantiomer(40g) (R)-enantiomer(45g) (R)-enantiomer(50g) (R)-enantiomer(50g) (R)-enantiomer(45g) Crystal of (S)(R)enantiomer(15g) (S)-Enantiomer Racemate (R)-Enantiomer Racemate 5g 10g 10g 5g (Crystal) (Crystal) (Crystal)
生物催化手性药物制备
外消旋体(raceme) 也称外消旋物或是指两种对映体的等量混合物，可用（D, L）、 （R, S）或（±）表示。外消旋体也称外消旋物或外消旋混合物。 外消旋化(racemization) 一种对映体转化为两个对映体的等量混合物（即外消旋 体）的过程。如果转化后两个对映体的量不相等，称为部分消旋化。
尽管合成一个手性化合物最简便的方法是挑选结构相近的手性源进行手性 源合成，但手性源合成法仅适用于能找到与产物具有相似结构手性源的情 况，故应用受到一定的限制。
提取法
在天然产物中，存在大量可直接作为药物的手性化合物，如生物碱、维生素等。 这些化合物可通过萃取、沉淀、层析、结晶等手段提取得到，如从红豆衫的树 皮中提取对乳腺癌等有很好疗效的抗肿瘤手性药物紫杉醇。 然而，该法也有其缺陷。 首先，有些物质在自然界中的含量极低，其分离纯化十分困难；其次，自然界 往往只给我们提供一种异构体，其他构型的异构体可能不存在；此外，还有很 多手性化合物在自然界根本不存在或尚未被发现，无法通过提取法得到这些物 质。
不对称合成
所谓不对称合成是指一个化合物（底物）中的非手性部分在反应剂作用下转化为手 性单元，并产生不等量的立体异构体的过程。其中，反应剂可以是试剂、辅剂、催 化剂等。
按照反应剂的影响方式和合成方法的演变和发展，可将不对称合成的方法粗 略地划分为四代。
✓ 第一代方法，即底物控制方法，其通过手性底物中已经存在的手性单元进行
✓两种对映体具有等同或相近的同一药理活性。如强心药SCH00013的两
种对映体的药理作用相同。
✓两种对映体中，一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂。如左旋异丙
肾上腺素是β受体激动剂，而右旋异丙肾上腺素则为其竞争性拮抗剂，且 两者与β受体的亲和性相当。
《手性药物合成》课件
生物合成
利用生物代谢途径合成手性药 物。这种方法通常比化学合成 节省能量和时间。
纳米技术合成
纳米技术可用于制备更为精确 的手性药物，包括手性纳米药 物、手性碳纳米管和手性金属 纳米粒子的制备。
化学合成
1
不对映选择性的化学反应
不对映选择性的化学反应，通常只能
对映选择性的化学反应
2
得到手性混合物，需要经过分离和纯 化。
手性药物的重要性
活性和副作用
手性药物中，左右两种异 构体的药效和副作用可能 截然相反。
区别
左旋和右旋异构体在结构 上不同，对人体的作用也 不同。
选择性
选择性是药物相对于不同 的目标蛋白具有的特异性。 选择性可能对治疗和副作 用都产生影响。
手性药物的合成方法
化学合成
通过化学反应制备手性药物， 包括转化选用对映体和合成特 定对映体两种方法。
手性药物合成
手性药物被广泛地应用于医学领域，但其合成过程充满挑战。这个课程将介 绍手性药物的基础知识、不同的合成方法和未来的发展方向。
什么是手性药物
手性分子
在手性分子中，左右两侧的结 构是成镜像对称的。
手性中心
手性中心是一个分子中，一个 原子团连接四个不同的基团的 碳原子。
左旋和右旋异构体
左旋和右旋异构体分别是一种 左旋结构和右旋结构，二者的 构型互为镜像对称。
实例
青霉素和龙胆酸是生物合成类手性药物的代表性例子。
纳米技术合成
1
手性纳米药物合成
通过纳米技术合成手性药物，减小颗
手性碳纳米管的应用
2
粒尺寸，提升溶解度。
利用手性碳纳米管对蛋白质和小分子
进行分离和拆分，提高手性分析的方
手性药物的合成综述
手性合成的综述姓名：学号：专业：院系：目录手性合成的概念与简介 (2)手性药物的合成的发展历程 (3)手性合成的方法 (5)几种手性药物合成方法的比较 (7)化学—酶合成法合成手性药物的实例 (7)手性药物的研究现状和展望 (10)参考资料 (13)手性药物的概念与简介手性（英文名为chirality, 源自希腊文cheir）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。
人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。
化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。
例如，图1中表示乳酸分子的结构式1 a和1 b，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H, COOH, OH和CH3都一样，但它们却是不同的化合物。
它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体。
手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。
生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。
构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。
在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。
由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。
手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。
这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。
药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的。
手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。
自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。
手性合成方法在药物合成中的应用
手性合成方法在药物合成中的应用手性化学是现代有机化学中的一个重要分支，随着医药行业的不断发展，手性合成方法在药物合成中的应用也越来越广泛。
手性合成是指生成手性化合物的合成方法，通俗来讲就是合成单一手性异构体的化学合成方法。
手性合成在药物合成中的应用已经成为许多药物合成的首选方法，本文将介绍手性合成方法在药物合成中的应用以及其优缺点。
手性化学的重要性手性化合物因其空间结构的不对称性，在药物学中具有重要的作用。
许多药物分子都是手性分子，它们的生物活性和药效都是由其立体结构决定的。
以最广泛的手性药物——阿司匹林为例，阿司匹林是由丙酸和水合氧化铁经过一系列化学反应后得到的，其中丙酸分子里有一个手性碳中心，总共有两种立体异构体，其中一种具有丰富的生物活性，而另一种则没有生物活性。
因此，如果我们想让阿司匹林产生丰富的生物活性，那么必须控制其手性。
然而，一些手性化学合成的挑战包括：合成单一手性异构体的成本过高，化学分离方法面临着困难，而且手性化合物的生产效率较低。
基于这些限制，开发出有效和可行的手性合成方法就显得非常重要。
手性化合物的制备需要控制其立体构型，通常要在合成操作中控制立体化学过程。
在药物合成中，业界已经发展出很多种手性合成方法，下面将介绍一些主要的手性合成方法及其适用范围：1.立体选择性配体辅助制备（SLA）SLA方法是目前应用最为广泛的手性合成方法之一。
在这种方法中，底物（通常是不对称的）被配合到手性配体上，形成新的手性化合物。
这个手性化合物与底物之间的反应组成了一系列的不对称反应，最终得到手性选择性较高的化合物。
SLA方法的优点是选择性高，反应良好，可以制备出一定量、高纯度和可控性的化合物。
但是，该方法在产量、环境友liness和经济性方面存在一些限制。
2.手性诱导手性诱导是一种手性合成方法，在这种方法中，分子间作用力使两个不对称部分保持相同的构型。
该方法能够改善分子的立体选择性并减少不需要的立体异构体的生成。
手性药物
手性药物在自然界中，手性分子的存在是非常普遍的，造物主也似乎十分偏爱手性分子。
像我们已知的自然界中所有的天然糖类都是D型，所有的天然氨基酸为R型,蛋白质与DNA的结构都为右螺旋。
因此对于具有旋光性质的手性药物，不同的分子结构也会在生物体内引起不同的分子识别。
很多时候，我们所研制的未经手性拆分的外消旋体药物只有一个异构体有疗效，另一个或者是疗效较弱，或者有其他作用，当然也有可能有极大的副作用。
比如S-氯胺酮（ketamine）的麻醉作用是R-氯胺酮的1/3，但致幻作用较R型强；还有丙氧芬的两个立体异构体：（2R,3S）是镇咳药，（2S,3R）是止痛药。
但遗憾的是，曾经人们并没有意识到这个巨大的问题，因而导致的20世纪50年代沙利度胺致畸的惨痛教训。
研究表明，沙利度胺的(R)-对映体具有缓解孕妇呕吐的镇静作用，但（S）-对映体则有很强烈的致畸作用。
在药物的合成上，不同光学异构体往往是将其看做完全不同的化合物来加以研究，因此做到手性的拆分或者直接催化合成单一的对映体就是世界的药物科学家致力解决的问题。
在研究过程中，William S.Knowles, K.BarryShapless和RyojiNoyori三位化学家做出了卓越的贡献被授予了2001年的诺贝尔化学奖。
William S.Knowles的主要贡献是首次使用被手性膦化物取代的三苯基膦作为不对称氢化催化剂证明了催化不对称反应是可行的，并且成功的利用DiPAMA与Rh配合形成的Rh(DiDOPA)作为催化剂实现了L-DOPA的工业化生产，为帕金森病的治疗提供了巨大的福音。
同时也开创了药物不对称合成的先河。
RyojiNoviri的研究紧随其后，他在1980年就二膦配位体Rh-BINAP的合成进行了论述，并且用于了L-薄荷醇的工业生产，带来了巨大的经济效应。
此外改造的Ru-BINAP适用于更多的具有其他官能团的分子发生氢化反应，异构体率更高，为工业化生产奠定了基础。