手性药物的合成与生物转化
手性化合物的微生物转化 终..
手性卤代羟基酯
O H OH
Cl
COOEt
Cl
COOEt
可用于合成：
HMG-CoA还原酶 抑制剂（56.8g/L， 94.5%） 4-羟基吡咯啉 L-肉碱 1,4-二氢吡啶类β-阻 滞剂
链接：美国环保局（EPA）鉴定一项绿色化学研发课题，降低胆固醇药物Lipitor用关键手性
砌块[(R)-4-氰基-3-羟基腈 (HN)]的酶法制备工艺，该项目由美国Codexis公司、Merck 公司和 哥伦比亚州Missouri大学共同开发。
Allan C.等人报道用面包酵母还原羰基酯时，以蔗糖为共底物产物为R-型醇，以 葡萄糖为共底物产物为S-型醇
可选用的共底物还有甘油，甲醇，乙醇，2-丙醇，,正丁醇，葡萄糖酸内酯等
在反应体系中加入某些抑制剂可抑制某一种构型酶(R-型或S-型酶)的活力，使产 物的另一种对映体大量生成 不对称还原所使用的抑制剂有烯丙基醇，烯丙基溴，α,β不饱和羰基化合物， 金属盐(氯化镁)，氯乙酰乙酯，五羟黄酮等
手性技术
● ●
7. 难点
立体专一性生Leabharlann 催化剂发现与改造辅酶依赖与 辅酶再生
难点
酶的来源
底物/产物抑 制的解除
02
手性化合物的微生物转化
一 微生物种类
所用的微生物种类包括酵母菌，细菌、霉菌等，也有用植 物细胞催化前手性化合物获得手性化合物的。
细菌菌落
霉菌菌落
面包酵母菌落
面包酵母廉价易得，年世界总产量达 60 万吨。同时 ，它的培养和分离也比较简单，反应时无需灭菌，只 要将底物与细胞混合，在室温即可反应，对反应选择 性也比较专一。面包酵母获得容易，无污染，含有的 酶系多，底物广泛等。因而得到广泛的应用。
手性化合物的生物合成与转化
手性化合物的生物合成与转化手性化合物是指具有非对称结构的化合物，它们具有左旋和右旋两种形式。
生物合成和转化是指生物体利用特定的酶进行化学反应来合成或转化手性化合物。
手性化合物在生物体中的生物合成通常是由酶催化的。
这些酶可以通过识别特定的化学键来对化合物进行对映选择性的催化。
例如，一些酶可以通过识别碳氢键来对映选择性地催化反应。
手性化合物也可以在生物体中进行转化。
例如，微生物可以利用酶进行酶催化氧化反应将非手性化合物转化为手性化合物。
手性化合物在生物体中的生物合成和转化是一个非常复杂的过程，需要多种酶协同作用才能完成。
研究手性化合物在生物体中的生物合成和转化有助于更好的理解生物体的代谢机制，并为合成新药物和生物高分子等提供新的途径。
生物催化原理与应用在手性药物合成领域的进展
生物催化原理与应用在手性药物合成领域的进展1.生物催化的特点生物催化是指利用酶或生物有机体（整个细胞、细胞器、组织等）作为催化剂的化学转化过程，也称为生物转化。
生物催化反应具有很高的化学选择性、区域选择性和立体选择性。
通过生物催化不对称合成技术生产手性药物得到的产物具有较高的光学活性、纯度和较高的收率，其中一些可以达到100%[1]。
微生物是生物催化中常见的有机催化剂。
其实质是利用微生物细胞中的酶催化非天然有机化合物的生物转化过程，通过分离纯化转化液可获得所需的产物[2]。
自然界中微生物种类繁多，酶含量丰富，因此微生物可以用于多种生物转化反应。
微生物生物转化反应具有高选择性，特别是高立体选择性的特点，能成功地完成常规化学方法难以实现的反应；反应条件温和，特别适合于制备不稳定化合物。
微生物生物转化可以使用游离细胞或固定化细胞作为催化剂。
到目前为止，微生物生物转化已经实现了一些有机酸、抗生素、维生素、氨基酸、核苷酸和类固醇的工业化生产[3]。
生物催化技术可以大大增加衍生物的多样性，有效地修饰复杂产物的结构，从简单分子中构建新的化合物库。
在这个过程中，经常可以发现新的生理活性物质。
使用生物催化发现先导化合物的优点是：① 广泛的可能反应；② 能够进行方向区域选择和立体选择；③无需基团保护和脱保护，一步反应即可完成；④ 在温和均匀的条件下，一步反应的自动化和再现性很容易实现；⑤ 温和的反应条件保证了复杂多变的分子结构的稳定性；⑥ 高催化活性可以减少催化剂的用量；⑦ 酶的固定化可以使催化剂重复循环使用；⑧ 生物催化剂可以在环境中完全降解。
生物催化过程通常无污染或污染较小，能耗相对较低。
这是一种环境友好的合成方法[4]。
2.手性化合物的理解和发展手性是自然界物质的基本属性，构成生命有机体的分子都是不对称分子，生命中普遍存在的糖为d型、氨基酸为l型、dna的螺旋构象和蛋白质都是右旋，并且生命体内许多内源性化合物，包括与药物发生药动学和药效学相互作用的天然大分子都具有手性。
手性药物及中间体的生物合成与拆分
发布日期：2002-1-1项目简介：在有机化合物分子中因含有一个或多个不对称碳原子而使对映体之间具有不同的物理、化学、生理学和生物化学性质。
在药物中手性对其生物应答关系，如药物在体内的吸收，转运，组织分配，与活性位点作用，代谢和消除都可能有重要影响。
直接关系到药物的药理作用，临床效果，毒副作用，发挥药效时间和药效作用时间等。
两个对映体的药效不同，比如（S）-萘普森的镇痛抗炎活性是（R）-对映体的28倍，治疗前列腺肥大的哈洛，（R）-对映体对肾上腺素能α1受体拮抗活性是（S）-对映体的320倍。
（S）-布洛芬口服15分钟后即可起到镇痛作用，而外消旋的布洛芬却需要30分钟，显然在发挥药效时间上有差别。
有时同一药物的两个对映体的药理也不同；如治疗心律失调药物心得安的S（-）对映体的药效是R（+）对映体的100倍，而（R）-对映体不仅药效低，还有降低性功的副作用；氯胺酮作为麻醉剂，只有（S）-对映体有麻醉作用，（R）-对映体却具有兴奋和使心理失调作用，如果使用外消旋体其药效低又有副作用；沙丁胺醇的（R）-对映体具有抗组织胺治疗哮喘作用，而（S）-对映体却具有使气管收缩作用，如果临床上使用外消旋体其治疗效果要很差；更重要的是同一药物的两个对映体的毒副作用不同：如六十年代在欧洲市场销售的抗妊娠反应的镇静药酞胺哌啶酮（反应停）的上市，仅在欧洲就造成成千上万的海豚儿，成为震惊国际医药界的药物事故，现在研究证明只有（R）-对映体有效，而（S）-对映体能引起胎儿畸形，最近的研究又发现（S）-对映体具有抗肿瘤作用；乙胺丁醇是抗结核药物，（SS）-对映体的抗菌活性是（RR）-对映体的200倍，（RR）-对映体不仅活性低且有至失明作用。
这些事实说明手性药物的制备和生产在临床上的应用是多么重要。
因此，一些发达国家正在酝酿制定新的规定：限制外消旋药物的使用；新药要尽可能以单一手性形式上市；外消旋新药申请必须有两种对映体的药理和毒理数据。
手性药物的制取及合成方法分析
1 引言手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。
自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。
对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。
当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。
对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。
手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。
在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。
因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。
目前世界上使用的药物总数约为1900 种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。
全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。
预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。
2、手性药物的制取方法一般可通过从天然产物中提取、外消旋体拆分法获取手性药物，近年来，随着合成法的发展和先进分析技术的出现，越来越多的手性化合物可通过化学合成法得到不对称合成己成为获取手性物质的重要手段，与此同时，随着生物技术的不断进步以及生物技术与有机化学的交叉融合也使得生物合成成为手性药物生产取得突破的关键技术。
2.1 从天然产物中提取在某些生物体中含有具备生理活性的天然产物，可用适当的方法提取而得到手性化合物，某些手性药物是从动植物中提取的氨基酸、萜类化合物和生物碱。
如: 具有极强抗癌活性的紫彬醇最初是从紫彬树树皮中发现和提取的。
2.2 外消旋体拆分法通过拆分外消旋体在手性药物的获取方法中是最常用的方法。
目前为止报道的拆分方法有机械拆分法、化学拆分法、微生物拆分法和晶种结晶法等。
手性药物的生物合成
R和S系统
将手性中心的取代基按原子序数依次排列， a>b>c>d，把d作为手性碳原子的顶端，a、b、c为 四面体底部的3个角，从底部向顶端方向看，若保 持从大到小基团按顺时针方向排列者，称为R型， 若为逆时针方向排列者，称为S型。
A D C
A>B>C>D
D C
A
B
B
S-enantiomer
R-enantiomer
物质分子能否与其镜象完全重叠（是否有手性），可从分子 中有无对称因素来判断。
手性碳原子：与碳原子相连的四个原子或原子团如果各不 相同，该碳原子就被称为手性碳原子或不对称碳原子，用 C*表示。该碳原子被称为不对称中心或手性中心。
一个化合物的分子与其镜像不能互相叠合，则必然存在一 个与镜像相应的化合物，这两个化合物之间的关系，相当 于左手和右手的关系，即互相对映。这种互相对应的两个 化合物成为对映异构体（enantiomers）。这类化合物分子 成为手性分子（chiral molecule）。不具有对称面和对称 中心的分子有一个重要的特点，就是实体和镜象不能重叠， 镜面不对称性是识别手性分子与非手性分子的基本标志。
旋光性 外消旋体 不旋光 对映体 旋光 物理性质 mp 18℃ mp 53℃ 化学性质 基本相同 基本相同 生理作用 各自发挥其左右 旋体的生理功能
外消旋体可分离成左旋体与右旋体。
含两个手性碳原子化合物的对映异构
一、. 含两个不同手性碳原子化合物的对映异构
氯 代 苹 果 酸
COOH
H H OH Cl HO Cl
COOH
H H H Cl
COOH
OH H HO H
COOH
H Cl
第四章 手性药物的制备技术
39
三、 对映异构体的动力学拆分
动力学拆分的特点 过程简单，生产效率高
可以通过调整转化程度提高剩余底物的对映体 过量
40
40
三、 对映异构体的动力学拆分
4. 动态动力学拆分（dynamic kinetic resolution） 利用手性底物或手性中间体的消旋化的动态平 衡，使其中一种手性底物或手性中间体转化成另 外一种立体异构体，达到最大限度得到单一手性 化合物的目的。
28
二、 结晶法拆分非对映异构体
（4）拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越 好。 （5）合成拆分剂的优点是两种对映体都能得到。 （6）拆分剂可回收，且回收方法简单易行。 （7）同等条件下应优先考虑低分子量的拆分剂， 这是因为低分子量拆分剂的生产效率高。
29
29
S = K×t =
二、 结晶法拆分非对映异构体
手性配合物催化 Sharpless不对称环氧化法
36
36
三、 对映异构体的动力学拆分
3. 对映异构体比E与动力学拆分效率 对映异构体比E 两种对映异构体假一级反应速度 常数的比值，常用于比较和衡量动力学拆分的效 率
37
37
三、 对映异构体的动力学拆分
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对映体过量（e.e.）与转化率的关系曲线
镜像重合
手性优择（ chiral preference）：天然存在的手
性化合物以对映体中的一种存在的现象
手性药物（chiral drug） ：以单一异构体注册为
药物
4
4
表4-1 手性药物与外消旋药物所占市场比例
药物总数 手性药物 数量 前10种最畅销药物 前30种最畅销药物 前60种最畅销药物 8 22 39 混旋体药物 非手性药物
手性医药化学品生物催化合成进展与实践
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ２—３ ６ ７ ８ ． ２ ０ １ ３ ． ０ ２ ． ０ ０ ４
手性 医药 化 学 品 生物 催 化 合成 进展 与 实践
郑裕 国 ， 沈 寅初
（ 浙江工 业大 学 生物工 程研 究所 生物 转化 与 生物净 化教 育部 工程研 究 中心 ， 杭州 ３ １ ０ ０ １ ４ ）
Ｂｉ ｏ ｃ ａ ｔ ａ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ａ ｎ ｄ ｇ ｒ ｅ ｅ ｎ ｐｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ ｆ ｏ ｒ ｃ ｈｉ ｒ ａ ｌ ｐ ｈａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｃ ａ ｌ ｓ
ＺＨＥＮ Ｇ Ｙｕ ｇ ｕ ｏ， Ｓ ＨＥＮ Ｙｉ ｎ ｃ ｈ ｕ
ｅ ｆ ｆ ｉ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｙ， ｈ ｉ ｇ ｈ ｓ ｅ ｌ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ａ ｎｄ ａ ｍｂｉ ｅ ｎ ｔ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｃ ｏ ｎ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎｓ ．Ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｌ ａ ｓ ｔ １ ０ ｙ ｅ ａ ｒ ｓ， ｒ ａ ｐ ｉ ｄ ａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｓ ｉ ｎ ｌ ａ ｒ ｇ ｅ — ｓ ｃ ａ ｌ ｅ ＤＮＡ ｓ ｅ ｑ ｕ ｅ ｎ ｃ ｉ ｎ ｇ ａ ｎ ｄ ｅ ｎ ｚ ｙ ｍｅ ｄ ｉ ｒ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ ｅ ｖ ｏ ｌ ｕ ｔ ｉ ｏ ｎ ｒ ｅ ｎ ｄ ｅ ｒ ｅ ｄ ｂｉ ｏ ｃ ａ ｔ ａ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ａ ｓ ｎｅ ｃ ｅ ｓ ｓ ａ ｒ ｙ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｔ ｉ ｃ ｔ ｏ ｏ ｌ ｉ ｎ ｇ ｒ ｅ ｅ ｎ ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ ．Ｓ ｅ ｖ ｅ ｒ ａ ｌ ｓ ｕ ｃ ｃ ｅ ｓ ｓ ｆ ｕｌ ｅ ｘ ａ ｍｐ ｌ ｅ ｓ ｗｅ ｒ ｅ ｇ ｉ ｖ ｅ ｎ ａ ｎ ｄ ａ ｂｉ ｏ ｃ ａ ｔ ａ ｌ ｙ ｔ ｉ ｃ ｐｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ ｗａ ｓ
手性药物的选择性生物催化合成
H OH
手性药物的选择性生物 催化合成
制取β-阻断剂的（S）-构型手性合成单 元的方法
1
应用选择性 生物催化的 水解拆分（包
括采用脂蛋白 脂肪酶、胰酶 、假单孢菌脂 肪酶）
2
应用选择性 生物催化的 脂化拆分法
A
3
应用选择性 生物催化进 行ω-双键环 氧化
29
反应停—酞胺哌啶酮
H N
O
O
N
O
(R)-酞胺哌啶酮
A
30
畸胎儿童
A
31
A
32
感谢下 载
A
33
A
19
• （1） 除草剂（R）-α-苯氧基丙酯 （R）-对映体α-苯氧基丙酯。
通过脂肪酶的立体选择性转换成单一
ArO
CH
CH3 (R,S)
脂肪酶
CO2CH3
NaOMe
H CH3
COOBu H
C ArO
(S)
(R)
手性药物的选择性生物 催化合成
• （2） 抗炎药（S）-苯基丙醇的拆分 抗炎药 （S）-苯基丙醇通过脂肪酶
CH2 C COOH
(S)-(-)-甲基多巴
CH3
只有(S)-异构体进入体内后,才能在脱羧酶和β-羟化 酶的作用下,转变成(1R,2S)-α-去甲肾上腺素后才能 激活α2-受体而起降血压作用。
手性药物的选择性生物 催化合成
消炎镇痛药奈普森（naproxen）
奈普森是α-芳基丙酸一类非
甾体类结构的消炎镇痛药
A
14
（1）α-位无取代氨基酸及其衍生物的拆分 工业上一般采用氨基酸酰胺的消旋品作底物，以氨基酞酶进行选择水解
获得L-对映体构型氨基酸。优点：拆分氨基酸范围广。
手性药物甲基苯丙胺三种直接结晶法的分析
手性药物甲基苯丙胺三种直接结晶法的分析手性化方法包括物理方法，化学方法，生物方法。
物理方法包括结晶法和色谱法。
化学方法包括拆分法和不对称合成。
生物方法包括合成与转化法和拆分法:1：直接结晶法－－－优先结晶法优先结晶方法(preferentialcrytallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。
优先结晶法是一种高效、简单而又快捷的拆分方法，晶种的加入造成两个对映异构体具有不同的结晶速率是该动态过程控制的关键。
延长结晶时间可提高产品的产率，但产品的光学纯度有所下降。
从优先结晶法中得到晶体后，如要进一步提高产物的光学纯度，可经过反复的重结晶实现。
2：直接结晶法－－－逆向结晶法在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。
而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。
例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—酒石酸钠铵。
逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。
这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。
逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。
由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下去，最终得到的仍是外消旋的晶体。
从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。
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手性药物的合成与生物转化
摘要：药物分子的立体化学决定了其生物活性，手性已成为药物研究的一个关键因素，生物技术在手性药物合成中具有重要意义，利用酶催化的相关性质，通过酶拆分外消旋体酶法不对称合成等方法合成手性药物，采用定向进化技术酶分子修饰辅酶再生等方法对手性药物合成方法进行改进。
关键词：手性药物生物转化生物合成
手性(Chirality) 是自然界的本质属性之一。
构成生命有机体的分子都是不对称的手性分子，生命界中普遍存在的糖为D型,，氨基酸为L型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。
手性药物( Chiral drug) 是指有药理活性作用的对映纯化合物。
手性药物的制备方法包括化学制备法和生物制备法，生物转化具有一些化学方法无可比拟的优点：反应条件比较温和；产物比较单一，具有很高的立体选择性（Enantioselectivity）、区域选择性（Regioselectivity）和化学选择性（Chemoselectivity）；并且能完成一些化学合成难以进行的反应。
目前，生物转化已涉及羟基化、环氧化、脱氢、氢化等氧化还原反应；水解、水合、酯化、酯转移、脱水、脱羧、酰化、胺化、异构化和芳构化等各类化学反应。
生物合成手性药物法主要包括酶拆分外消旋体法、酶法不对称合成和微生物发酵法。
1 酶法拆分外消旋体合成手性药物
近年来随着酶技术的发展，利用酶的高度立体选择性进行外消旋体的拆分从而获得光活性纯的化合物是得到手性药物的重要途径。
酶是由L-氨基酸组成，其活性中心构成了一个部队称环境，有利于对消旋体的识别，属于高度手性的催化剂，催化效率高，有很强的专一性，反应产物的对映体过量百分率（ee）可达100%。
因此，在售性
药物合成过程中，用酶拆分消旋体是理想的选择。
D-苯甘氨酸金额D-对羟基苯甘氨酸是生产半合成青霉素和头孢菌类抗生素的重要侧链。
DSM公司（Geleen，荷兰）利用恶臭假单胞菌（Pseydomonas putida）和L-氨肽酶拆分DL-氨基酸酰胺获得了D-苯甘氨酸和D-对羟基苯甘氨酸。
拆分过程中生成的不要的对映体可通过与苯甲醛形成的酰胺的Schiff碱性成加合物，在升高pH值时发生外消旋化，外消旋后的氨基酸酰胺可重复利用。
如果想成功地提供药物中间体和药物活性组分，就必须有供选用的大量合成平台，生物催化仅是其中的一个办法。
虽然产生一种现代的药物活性组分中通常只有一步是采用生物催化的，但这常常是把手性引入到化合物中的关键一步，并且由于药物结构中，分子手性部分变得越来越重要，随着分子中手性中心的增多，生物转化方法的良好专一性和选择，就必然要比其他手性合成方法发展得更快。
2 酶法不对称合成手性药物
将具有氧化或还原作用的酶及相关微生物作的手性合成催化剂，催化前手性底物，从而构建药物的手性中心的反应，利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酯、酰胺等衍生物以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物。
Pfizer等采用脱氧核糖-5-磷酸醛缩酶来催化连续的醇醛缩合反应，利用1mol氨基醛和2mol乙醛反应形成氨基内酯，随后通过常规氧化、保护和酯化形成他汀侧链，这一生物催化反应可具有较高的产量及较高收率，最重要的是具有极好的立体控制
效果，ee值和de值（diastereomers excess，非对映体过量值）分别可达到98%和97%。
王瑶等研究了制备（S）-型卡托普利的方法，先利用皱落假丝酵母将异丁酸立体选择性氧化为（R）-α-甲基-β-羟基丙酸，再与L-脯氨酸缩合，最后经过巯基化得到相应产品。
利巴韦林是一种抗病毒核苷类似物，运用嘌呤核苷磷酸化酶和嘧啶核苷磷酸化酶可实现利巴韦林的酶不对称催化合成。
刘森林研究了桃仁纯腈酶促不对称合成含硅（R）-酮氰醇，采用桃仁（R）-纯腈酶催化2-三甲基硅-2-乙酮与丙酮氰醇，在水和有机溶剂双相中不对称合成（R）-2-三甲基硅-2-羟基-丙腈，分析酶添加量、底物浓度、有机溶剂、两相体积比、水相pH、反应温度及底物结构对桃仁醇腈酶促反应的影响，反应转化率和产物的对映体过剩值均达99%以上。
3、微生物发酵法合成手性药物
将微生物和动物细胞作为酶袁，在供给一定能量和辅因子作用下，利用细胞的多酶系统和代谢途径获得手性化合物，在抗生素、维生素、甾体、氨基酸、芳基丙酸、前列腺素等药物合成中均有应用。
例如：合成VC的过程中就需要使用黑醋酸菌发酵使D-山梨醇转化为L-山梨醇，该步如使用化学合成就很难实现。
王建军利用工程菌株BL21-DE3微生物发酵法获取5-羟基-L-色氨酸，该菌株是利用已有报道的家兔Oryctolagus cuniculus色氨酸羟化酶基因构建重组表达载体，通过质粒转化得到工程菌株，通过发酵成熟期添加底物质量分数50%L-色氨酸获得最终产物5-羟基-L-色氨酸，转化率大于70%，收率大于80%。
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[7] 王建军．利用工程菌株BL21-DE3发酵获取5-羟基色氨酸的方法[P]．CN:201010183157．8，2008:12．。