手性药物的不对称合成90 (3)
手性药物的不对称合成90 (3)
手性药物及其不对称合成[摘要]近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。
本文介绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手性药物工业制备中的应用进行了综述。
[关键词]手性药物；制备；不对称合成；不对称催化Chiral Drugs and Asymmetric SynthesisAbstract: In recent years ,since the asymmetric synthesis has been used in preparation of the chiral drugs and pharmaceutical intermediates ,there has been fast development in preparation of chiral drugs ,some of which has been already synthesed in industry scale .What is chiral drugs and the ways to abtain the chiral drugs are introduced .The methods of asymmetric synthesis,especially asymmetric catalytic reaction used in synthesis chiral drugs are reviewed .Key words :chiral drugs ,preparation , asymmetric synthesis;asymmetric catalytic synthesis1 引言2001 年10 月10 日,瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在催化不对称反应领域做出突出贡献的3 位科学家:威廉·诺尔斯，野依良治与巴里·夏普赖斯。
第七章-化学手性制药工艺第三节 不对称合成法
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例如：手性催化剂控制的L-多巴不对称合成
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★ 手性催化剂控制的不对称反应限制因素：
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例如：手性辅助剂控制的(S)-萘普生不对称合成
手性辅助剂控制溴 代对映选择性
引入手性 辅助剂
脱去手性 辅助剂
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三、手性催化剂控制的不对称反应
又称不对称催化反应，是通过催化剂对反应底物作 用（通常是活化反应物）后提供的手性环境而进行 反应的不对称性诱导，但本方法无需加入与反应底 物等当量的手性催化剂。
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一、手性底物控制的不对称反应
✓ 通过手性底物中已存在的手性中心进行分子内定向 诱导。
✓ 优点：无需额外加入手性试剂诱导产物中新手性单 元的形成。
✓ 缺点：较难获得很好的手性诱导。
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例如：手性底物控制的4-AA不对称合成
手性源 手性源
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二、手性辅助试剂控制的不对称反应
将手性辅助试剂或基团与无手性单元的反应底物 作用生成手性化合物，利用所引入的手性辅助试剂或 基团的手性诱导进行后续的不对称合成反应，最后脱 去并回收该手性辅助试剂或基团后得到目标手性分子。
6பைடு நூலகம்
二、手性辅助试剂控制的不对称反应 ★ 手性辅助试剂通常需要具备以下条件：
1）便宜易得且具有很高的光学纯度； 2）该手性辅助试剂或基团诱导的不对称反应选择性高； 3）新生成的手性中心或其他手性元素易与该手性辅助 试剂或基团分离且不发生外消旋化； 4）该手性辅助试剂或基团的回收率高且回收后不降低 其光学纯度。
不对称合成之手性助剂
手性助剂是为了控制不对称合成反应中产物的立体选择性而加入的化合物。
利用手性助剂，可以获得多种单一构型的立体化合物。
利用手性助剂进行不对称合成反应的典型步骤：
1）手性助剂结合至前手性化合物上；
2）所产生的化合物进行不对称合成；
3）在不引起产物外消旋化的情况下，移除手性助剂。
利用手性助剂进行不对称合成反应的步骤
所以，手性助剂必须具有易制备、易与底物偶联、可诱导立体化学选择性产物、可移除等化学特性。
参考案例
噁唑烷酮类
Evans羟醛反应是最著名的应用手性助剂的反应之一，此反应利用噁唑烷酮作为手性助剂，高效地将两个不对称碳引入链状化合物中，且可以预测产物的立体化学性。
噁唑烷酮可从氨基酸或氨基醇中制得，通过水解或转化为Weinreb酰胺而去除。
除了羟醛反应，噁唑烷酮已经被应用到多种非对映异构的反应上，包括烷基化反应、Diels-Alder反应等。
烷基化反应
羟醛反应
含硫手性助剂
含硫手性助剂是高效的手性助剂，可用于Aldol反应，外消旋混合物的拆分，Michael加成，和分子内硫代-Michael/Aldol环化反应，且对于天然产物和具有药理活性的化合物合成具有重要意义。
亚磺酰胺可由二硫醚化合物，经不对称催化氧化反应和胺化锂处理制得。
醛或酮与亚磺酰胺缩合会得到高产率的构型唯一的醛亚胺或酮亚胺，或N-亚磺酰胺。
樟脑磺内酰胺与烯烃酰卤化物进行酰基化反应后，可与二烯烃发生Diels-Alder反应，并通过还原反应去除。
列表
噁唑烷酮
亚磺酰胺
氨基酸衍生物
樟脑磺内酰胺
其他。
手性药物(20060704)
华法林对映体的体内代谢产物
OH O HO O * CH3 Ph O CH3 HO O O * CH3 Ph O CH3 O O * CH3 Ph O CH3
6-hydroxy-warfarin O O * CH3 Ph warfarin O reduction oxidation CH3 O O *
HO HO L－多巴 治疗帕金森氏病 H2N H COOH HO HO D－多巴 高毒性 H NH2 COOH
O N O O N H O O O N
O
N H
O
(R)-反应停(Thalidomide) 镇静，止吐
(S)-反应停 (Thalidomide) 对胎儿致畸
手性药物的发展趋势
1992年美国食品和药品管理局(FDA)发布了手 性药物的指导原则，要求所有在美国上市的消 旋类新药均要说明药物中所含的对映体各自的 药理作用，毒性和临床效果。传统的外消旋体 药物正在向单一手性药物发展。
C3F7 O O Eu
3
(3) NMR手性衍生试剂 手性衍生试剂
MeO CF3 COCl
(R)-Mosher 试剂
MeO CF3 COCl + R/S
OH MeO CF3 O R S O R, S-酯 H + MeO CF3 H O R R O R, R-酯
R
(4) 使用手性柱的色谱法 GC （适用于低沸点和热稳定的化合物） 适用于低沸点和热稳定的化合物） HPLC （高沸点，热不稳定的化合物。但是要求化合物 高沸点，热不稳定的化合物。 有紫外吸收） 有紫外吸收）
OH * MeSO2HN
H N
S
异丙嗪
索他洛尔（ 索他洛尔（sotalol) β－受体阻断剂 －
第四章手性药物的制备技术
第三节利用前手性原料制备手性药物-、不对称合成的定义和发展（一）不对称合成Morrison和Mosher的将不对称合成定义为“一个反应, 底物分子中的非手性单元在反应剂作用下以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。
也就是说不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，并产生不等量的立体异构产物。
”不对称合成分为对映体选择合成和非对映异构体选择合成两类。
对映体选择合成指潜手性底物在反应中有选择的生成一种对映体；非对映异构体选择性合成指手性底物在生成一个新的不对称中心时，选择性生成一种非对映异构体。
R -CH -CH 2+ R 1COOH例如潜手性烯桂和手性烯炷的环氧化反应: 由此可见：在不对称合成反应中，底物和反应剂结合 形成非对映过渡态，两个反应物中至少有一个手性中 心以便在反应位点上诱导不对称性。
通常不对称性是 在官能团点位上由三面体碳转化为四面体碳时产生的, 这些官能团包括拨基、烯胺、烯醇、亚胺或碳■碳不饱 和双键。
手蛙傕化剂■R'COjll+ RTOOH不对称合成的目标不仅是得到光学活性化合物，而且要达到高度的非对映选择性。
因此，一个成功的不对称合成反应的标准是：(1)具有高的对映体过量；;;;；；(2)手性试剂易于制备并能循环使用；：!(3)可以制备R和S两种构型的目标产物；(4)最好是催化型的合成反应。
（二）不对称合成的发展20世纪60年代以前，手性非均相催化反应是不对称合成研究的主流。
60年代后期发现了均相催化剂三苯麟氯化错（Rh（PPh3）3Cl） ,1971 年，Kagan和Dang发明了含有手性二麟DIOP的不对称催化氢化催化剂, DIOP-Rh⑴配合物催化a-（酰胺）丙烯酸及其酯的不对称催化氢化反应，生成相应的氨基酸衍生物，对映体过量高达80%,由此带来了不对称催化领域的突破性进展。
30年来，许多研究结果表明含有手性取代基的二麟类化合物在有机过渡金属催化的反应中是最有效的多功能配体，已在氢化、环氧化、环丙烷化、烯桂异构化、氢氧化和双烯加成等几十种反应中取得成功，其中DIOP、BINAP等手性二麟配体催化某些反应, 立体选择性达到或接近100%oPPh2PP%("-DKJPH3C ctiy/_\ph2p PPh? Ph* pPh2 (R) - PROPHOS ⑴ 5>CHIRAPHOSH3e{RRASKEWPHOS (凡&-CH1RAPH0S(RR)-NORPHOS(R&卜PYRPHOS(55)-8PPM水溶性手性麟配体的过渡金属配合物解决了均相催化剂不易貞原与回q攵的问题。
手性药物的合成综述
手性合成的综述姓名：学号：专业：院系：目录手性合成的概念与简介 (2)手性药物的合成的发展历程 (3)手性合成的方法 (5)几种手性药物合成方法的比较 (7)化学—酶合成法合成手性药物的实例 (7)手性药物的研究现状和展望 (10)参考资料 (13)手性药物的概念与简介手性（英文名为chirality, 源自希腊文cheir）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。
人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。
化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。
例如，图1中表示乳酸分子的结构式1 a和1 b，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H, COOH, OH和CH3都一样，但它们却是不同的化合物。
它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体。
手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。
生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。
构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。
在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。
由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。
手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。
这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。
药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的。
手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。
自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。
不对称合成—手性助剂法ppt课件
▪ 利用手性助剂法不对称合成L-2-甲基-2-氨基-4-烯 -戊 酸
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实验原理
▪ 利用BPB-Ni-Ala作为手性助剂，与3-溴丙 烯反应合成烯丙基丙氨酸复合物。在酸性 条件下水解 ，离子交换去除镍离子后 ， 得 到不饱和氨基酸L-2甲基-2-氨基-4-烯戊酸。
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Ph
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▪ 目前，工业上一般采用化学—酶合成法，在某些 合成的关键性步骤，采用纯酶或微生物催化合成 反应，一般的合成步骤则采用化学合成法，以实 现优势互补。而随着化学生物等多学科的交叉融 合，化学—生物合成法的运用以及质优价廉的手 性催化剂将是以后制备手性 药物的研究方向。
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手性助剂法
▪ 将15mmol A溶于20mL甲醇中，溶液缓慢滴加到 40mLV(3mol／lHCl)：V(甲醇)=1：1的70℃混合 溶剂中，搅拌，反应至红色消失，蒸出溶剂，将 100mL水和等量的氯仿与析出的手性助剂充分混 合溶解 ，分离有机相 ，用于回收手性助剂。水 相以氯仿洗涤 (100mL×2)。合并水相 ，用浓氨 水调节 pH=6，浓缩水解液，而后过 732阳离子交 换柱 ，得白色固体B ，即所得产物。
▪ 手性助剂法概念和原理。 ▪ 手性助剂法合成γ-不饱和氨基酸。
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概念和原理
▪ 手性助剂法(Chiral auxiliary)或者手性辅 助剂的诱导：由德国Rhine-Westphalia 研究所开发，称为SAMP、RAMP。手性 助剂均是对映体化合物。该方法为第二代 手性合成方法,亦称为辅基控制法.它是指在 合成的某一阶段,引入一个手性辅助物,形成 局部的诱导,产生一个新的手性中心 。
不对称合成手性合成
H2 / CH2Cl2
OCH3
(R)-TolBINAP-Ru
OH
O OCH3 NHCOPh
1) HCl 2) Et3N
NHCOPh
99% ee 95% de
OH O OH NH2 S N OH SNH Bu
t
TBDMSCl
NH O
Ph3P
imidazole
OTBDMS
OTBDMS OAc
CH3CO3H
[R] , [S] 浓度
手性化合物结构的立体化学绘制
实键(Solid Bond) 双键(Double Bond) 虚键(Dashed Bond) 切割键(Hashed Bond)或虚线键 切割楔键(Hashed WedgedBond) 黑体键(Bold Bond)或粗线键 黑体楔键(Bold WedgedBond) 空心楔键(Hollow WedgedBond) 波浪键(Wave Bond)
2、手性助剂(chiral auxiliary)的不对称反应─辅基控 制法
A* -A*
S
SA*
P*A*
P*
例如下图，在手性辅助试剂作用下实现了羰基化合物硫 代时的高非对映选择性 ：
O R1 R2 recycling N NH2 chiral auxiliary O recovery R1 R2 O SR3 ee=91-98%
R
1
R
2
TBHP / Ti(O Pr)4
OH
i
O
R
2
H
CH2Cl2 / -20oC DET / 4A mol. Sieve
H
OH
K. B. Sharpless in Catalytic Asymmetric Synthesis, I.Ojima, Ed., VCH, 1993, pp.103-158
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手性药物及其不对称合成[摘要]近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。
本文介绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手性药物工业制备中的应用进行了综述。
[关键词]手性药物；制备；不对称合成；不对称催化Chiral Drugs and Asymmetric SynthesisAbstract: In recent years ,since the asymmetric synthesis has been used in preparation of the chiral drugs and pharmaceutical intermediates ,there has been fast development in preparation of chiral drugs ,some of which has been already synthesed in industry scale .What is chiral drugs and the ways to abtain the chiral drugs are introduced .The methods of asymmetric synthesis,especially asymmetric catalytic reaction used in synthesis chiral drugs are reviewed .Key words :chiral drugs ,preparation , asymmetric synthesis;asymmetric catalytic synthesis1 引言2001 年10 月10 日,瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在催化不对称反应领域做出突出贡献的3 位科学家:威廉·诺尔斯，野依良治与巴里·夏普赖斯。
他们利用手性催化剂大大提升了单一对映异构体的产率，为手性药物的制备以及其他行业的发展都做出了突出的贡献。
【1】:2手性药物手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的药物分子，将互为镜像关系而又不能重合的一对药物结构称为对映体(enantiomer)。
过去多数化学药品是由等量的左旋(S型)和右旋(R型)两种对映体组成的外消旋体，只含有单一对映体即光学纯度较高的药物，与外消旋药物相比，具有疗效好、副作用小等特点3 获取手性药物的途径一般可通过从天然物中提取，生物酶合成法和外消旋体拆分法获取手性药物，近年来，随着合成方法的发展和先进分析技术的出现，越来越多的手性化合物可通过化学合成方法得到，不对称合成已成为获取手性物质的重要手段，也成为最有希望、最具活力的研究领域。
4不对称合成Morrison和Mosherl将不对称合成定义为：“一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量生成立体异构产物的途径转化为手性单元。
也就是说，不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物”。
不对称合成是获取手性药物最直接的方法。
不对称合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用，因而，手性合成可分为：手性源合成、手性助剂法、手性试剂法及不对称催化法。
4.1手性源合成在手性源合成中，所有的合成转变都必须是高度立体选择性的，通过这些反应最终将手性源分子转变成目标手性分子。
碳水化合物、有机酸（如酒石酸、乳酸等）、氨基酸、萜类化合及生物碱是非常有用的手性合成起始原料，并可用于复杂分子的全合成中。
如：美国Scripps研究所的Wong等[3]报道了利用阿拉伯糖来合成 L-N-乙酰神经氨酸和利用半乳糖来合成唾液酸的极其巧妙的方法, 堪称有机合成当中一个巧妙的艺术(图式 1).OOH HOOHOH+NH 2MeOOMe+BOBuBuO50℃ for 3dEtOH/H2O(4:1)OHOHOH OH NHRL-arebinoseOH OH OHOHBOBuBuOH 2OBOHOHHOOHHOOH OHH B N R-NR1.TFA,50℃2.Ac 2O,MeOHOH OHOH NHR55% overrall yield > 99% deOH4.2 手性助剂法手性助剂法利用手性辅助剂和底物作用生成手性中间体，经不对称反应后得到新的反应中间体，回收手性剂后得到目标手性分子。
以酮类化合物为原料，利用手性助剂——酒石酸酯制备药物（S ）—荼普生是工业生产的一个实例【4】。
缩酮的取代反应主要生成非对映异构体RRS ，经重排和水解生成（S ）—萘普生。
CH3O CH3OOCH3MPN1)R,R-dimethyltartrate2)Br2OOCH3O BrBr CH3HOOC COOH EtCOClAlCl3OOCH3O BrBrCH3ROOC COOR90℃H2OCH3OBrHCH3OOCOOHCOOHOH1)H22)H3O+S-naproxen>98% ee70-75%4.3 手性试剂法此方法是用手性试剂和前手性化合物作用生成新的手性化合物，例如手性硼烷基化试剂的应用。
地诺帕明(Denopamine, 13)、异丙基肾上腺素(Isoproterenol, 14)、沙美特罗(Salmeterol, 15)、福莫特罗(Formoterol, 16)等β肾上腺素受体激动剂R 型异构体的合成方法, 其关键步骤是采用 R 型的手性噁唑硼烷 19,20 或 21 催化 2-卤代-取代苯乙酮(17)与 BH3·THF 的立体选择性还原反应, 得到(R)-2-卤代-1-取代苯基乙醇(18). 18 再经后续反应可分别制得(R)-地诺帕明(13),97% ee 值, (R)-异丙基肾上腺素(14), 96% ee 值, (R)-沙美特罗(15), 94% ee 值和(R,R)-福莫特罗(16), 94% ee值.（猪，这里，你按顺序重新排下数字，譬如，13就是1，14就是2）NB OH NapNapBu-n NBOH PhPh CH37(R)-Denopamine (R)-Isoproterenol9(R)-Salmeterol OBNCH38(R,R)-FormoterolROXX=Cl,Br57,8or 9BH3 THFROHHX6HNH OHOMeOMeHOYield 96%,97% ee1OHHOOHH HNCH3CH32Yield 96%,97% eeHOOHH HN PhO64HO394% eeNHCHOHOOHH HNCH3OMe4Yield>98%,94% ee4.4不对称催化反应在不对称合成的诸多方法中，最引入注目的是不对称催化法【】，它具有手性增殖、高对映选择性、经济，易于实现工业化的优点，是最有希望、最有前途的合成手性药物的方法。
不对称催化最强有力而独特的优势是手性增殖，通过催化反应量级的手性原始物质来立体选择性地生产大量目标手性产物，不需要像化学计量不对称合成那样消耗大量的手性试剂，日本高砂（Takasago）公司利用BINAP-Rh催化的亚胺不对称异构化反应技术，在1983~1996年间已生产了近三万吨薄荷醇及其中间体，而消耗掉的手性配体仅250Kg[15]。
另外，不对称催化反应的普遍特点是潜手性底物来源广泛，价廉易得，立体选择性好，即可生成R-异构体也可生成S-异构体，可适用于生产不同需要的目的产物。
目前，已进行研究不对称催化氢化、不对称氧化、金属催化的不对称合成、不对称傅克烷基化反应等多种不对称催化反应。
4.4.1不对称催化氢化第一个通过不对称催化反应（见图）合成的商品药物是诺尔斯采用[ Rh (R ,R)-DiPAMP) COD] +BF-4 为催化剂,从非手性的烯胺出发,经过一步催化不对称氢化反应和一步简单的酸性水解反应而得到L-Dopa (治疗帕金森综合症的有效药物)[6]。
而野依良治与合作者发现的手性双膦配体——BINAP ,其中任何一个对映体与铑( Ⅰ) 的配合物都比其他多种催化不对称氢化反应的催化剂具有明显更强的活性。
不对称催化第一个工业化例子，L-Dopa(Monsanto,1995)CO 2H NHAcAcOH 2(3bar)/50℃Rh(COD)2BF 4/L*CO 2H NHAc MeO AcO95% eeCO 2-NH 3+HOHO L-DopaOPCH 3P MeO O CH 3(R,R)-DIPAMP4.4.2不对称催化氧化1980 年,夏普莱斯及其合作者发现:在少量四异丙氧基钛和光学纯的酒石酸二烷基酯存在情况下,叔丁基过氧化氢能够高度立体选择性地将烯丙醇中的碳碳双键环氧化得到环氧醇(一类活泼的手性中间体），可用于生产治疗心脏病的心得安等药物。
4.4.3不对称傅克烷基化反应吲哚骨架广泛存在于3000多种天然产物和40多种具有不同药效的药物中。
MacMillan小组【8】报道了用咪唑酮类催化剂实现了吲哚与α,β-不饱和醛的高对映选择性的傅克烷基化反应.(这个我自己画好了)N CH3NOH3C82% yield92% eeH3C20ml%3-TFAOH3CCH2Cl2-i-PrOH-87℃ , 19hN CH3H3C O20mol%3-TFACH2Cl2-i-PrOH-87℃,19h NH3COH3C82%yield92%ee4.4.4过渡金属手性催化剂催化的不对称合成用金属镱催化的具有高度对应选择性的比吉内利（Biginelli）[9]反应.Monastrol (4-(3-羟苯基)-6-甲基-2-硫基-1,2,3,4-四氢化-4H-嘧啶-5-羧酸乙基酯）是迄今一直的唯一一个具有细胞渗透性的分子，能够有效地抑制病变细胞的分列运动，引领了抗癌药物的发展。
在乙酰乙酸酯，苯甲醛以及硫代尿素混合的比吉内利冷凝液中加入Yb(OTf)3催化剂反应制得。
MeOEtO O +3-(OH)-C 6H 4CHO NH 2S NH 2+Yb(OTf)3,HCLTHF,RTN N H SMeHEtO 2C3-(OH)-C 6H 4*NNNN HOPhPhHCLOH yield 80%, ee 99%5 展望据报道，当今世界常用的化学药物约1850种。
其中523种是天然及半合成药物，除6种非手性药物外，其余（517种）为手性药物；另外1327种为全合成药物，其中799种（60%）为非手性药物，有528种（40%）为手性药物，但以单一对映体药物批准上市的为数较少，约为61种，而大多数（467种）是以外消旋体形式投放市场，因此尚有很多机会将外消旋体发展为手性药物。