手性药物的合成综述

手性合成的综述

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目录

手性合成的概念与简介 (2)

手性药物的合成的发展历程 (3)

手性合成的方法 (5)

几种手性药物合成方法的比较 (7)

化学—酶合成法合成手性药物的实例 (7)

手性药物的研究现状和展望 (10)

参考资料 (13)

手性药物的概念与简介

手性（英文名为chirality, 源自希腊文cheir）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。

化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。例如，图1中表示乳酸分子的结构式1 a和1 b，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H, COOH, OH和CH3都一样，但它们却是不同的化合物。它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体。

手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。

由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的。

手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。目前世界上使用的药物总数约为1900种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。

在许多情况下，化合物的一对对映异构体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差异，还有对映体的相互转化等一系列复杂的问题。但按药效方面的简单划分，可能存在三种不同的情况：1、只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用，如治疗帕金森病的L-多巴（图2中a），其对映异构体对帕金森病无治疗效果，而且不能被体内酶代谢，右旋体聚积在体内可能对人体健康造成影响；2、一对对映异构体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的药理活性，如盖替沙星（图2中b），其左旋体和右旋体的活性差别不大；3、两种对映体具有完全不同的药理活性，如镇静药沙利度胺（又名反应停，图2中c），(R)-

对映体具有缓解妊娠反应作用， (S)-对映体是一种强力致畸剂[1,2]。因此，1992年3月FDA发布了手性药物的指导原则，明确要求一个含手性因素的化学药物，必须说明其两个对映体在体内的不同生理活性，药理作用，代谢过程和药物动力学情况以考虑单一对映体供药的问题。目前，手性药物受到世界各国的关注和重视，手性药物的合成也成为目前各国研究的一项迫切的任务。

手性药物的合成的发展历程

自19世纪Fischer进行了氢氰酸和糖的反应[3]，得到了不同比例的氰羟化物异构体，开创了不对称反应的研究领域以来，至今已有100多年的历史，不对称反应的发展历程经历了个阶段[2]：

1. 手性源的不对称反应：S*→T*

手性源S*经不对称反应进入了新的手性化合物T*中

2. 手性助剂的不对称反应：

藉助于手性助剂S*与反应底物A作用成为手性中间体AS*，经不对称反应得到的新的反应中间体S*T*，回收S*后，得到新的手性产物T*。

3. 手性试剂的不对称反应：

4. 不对称催化反应：在底物A进行不对称反应时加入少量的手性催化剂cat*，是它与反应底物和试剂形成高反应活性的中间体，催化剂作为手性模板控制反应物的对映面，经不对称反应得到新的手性产物T*，而cat*在反应中循环使用，达到手性增值或手性发大效应。

由于不对称催化反应是催化量的反应，对于产生大量手性化合物来讲是最经济和实用的技术，因此不对称催化反应是目前药物合成中研究和应用最广泛的合成方法。

下面以抗肿瘤药物乌苯美司为例，介绍手性药物及其合成方法。乌苯美司（结构式如图3所示）是一种新型的抗肿瘤药物，能干扰肿瘤细胞的代谢，抑制肿瘤

细胞增生，使肿瘤细胞凋亡，并激活人体细胞免疫功能，刺激细胞因子的生成和分泌，促进抗肿瘤效应细胞的产生和增殖。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后的治疗，以及其他实体瘤患者。

从乌苯美司的结构式可以看出，分子中存在着两个手性中心（即2位和3位）。最早合成乌苯美司的报道是通过生物化学的细菌发酵培养。近些年来，随着不对称合成的不断发展，越来越多的化学合成方法被报道出来。在众多的不对称合成中，可以分为原料手性诱导不对称合成和不对称催化合成两类。

原料自带手性元素的不对称合成主要是将原料中原有的手性元素带入最终产物中，中间仅进行官能团的转化，手性不变。如以(2S,3R)-2,3-环氧-4-苯基丁酸甲酯为手性源（图4），通过环氧开环，官能团转化得到(2S,3R)-2-羟基-3-胺基-4-苯基丁酸，然后与L-亮氨酸(Leu)苯甲酯反应得到化合物乌苯美司。

而不对称催化反应则是依靠手性催化剂，诱导非手性底物和试剂，直接向手性产物转化。在乌苯美司的不对称催化合成方法中，除了运用酶催化实现之外，大部分都与手性催化剂有关。如利用Shibasaki 不对称Henry反应（图5），以1-硝基2-苯基乙烷和乙醛酸乙酯为原料，(R)-联萘二酚的金属镧配合物

(La-(R)-BINOL)为催化剂，反应生成(2S,3R)-3-硝基-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯，进一步转化成(2S,3R)-2-羟基-3-胺基-4-苯基丁酸，继而与L-亮氨酸苯甲酯生成乌苯美司[5h]。