Bruton蛋白激酶_Btk_的结构与功能
新药研发的故事——依鲁替尼（Ibrutinib）
新药研发的故事——依鲁替尼（Ibrutinib）2013年11⽉13⽇，FDA加速批准Pharmacyclics公司Ibrutinib⽤于套细胞淋巴瘤的治疗，是第⼀个被批准的BTK类药物。
BTK的故事回到1952年，美国的⼉科医⽣Dr Ogden Carr Bruton在⼉科杂志，⾸次报道⼀例8岁⼉童，患有严重且反复的呼吸道感染.后明确病因系体内缺乏Gamma球蛋⽩，疾病被命名为X连锁⽆丙种球蛋⽩⾎症（X-linkedAgammaglobulinemia，XLA）。
对XLA的分⼦学⽔平的解释直到上世纪90年代才有所进展。
1993年，英美科学家分别克隆出XLA的致病基因，⽽该基因编码⼀种全新的蛋⽩酪氨酸激酶。
为纪念Dr Bruton，该酪氨酸激酶并命名为Bruton Tyrosine Kinase（BTK）。
在此之后科学家在XLA患者中发现了数百种不同的BTK基因的突变，导致下游BTK异常，引起B细胞缺乏最终导致XLA。
BTK属于Tec家族成员，是⼀种细胞质酪氨酸激酶，表达在B细胞和髓细胞中，在浆细胞和T淋巴细胞中不能检出。
BTK的重要功能在于参与BCR信号的转导，参与下游的NF-KB通路。
下图为例，1. 抗原与BCR结合，SRC家族成员（LYN）磷酸化ITAM结构域，给SYK提供结合位点；2.LYN磷酸化BCR共受体CD19中的酪氨酸残基，活化下游PI3K；3. PI3K通过PIP3-PH作⽤将BTK聚集在细胞膜处，BTK被激活；4. 活化的BTK激活下游通路，通过四种重要通路的产⽣的调节因⼦，参与B细胞的⽣存，增殖和分化。
2010-2011年，BTK与B系肿瘤的相关性最先在ABC-DLBCL和CLL中报道，⼀部分患者恶性B细胞中存在持续性BCR信号的活化，导致下游NF-KB和PI3K通路活化。
⽽当Knockdown这些BCR相关因⼦如IgM，CD79A和CD79B，SYK，PI3K，BTK等，淋巴瘤细胞会发⽣死亡。
蛋白激酶的结构和功能
蛋白激酶的结构和功能蛋白激酶是一类重要的酶，在细胞信号转导中具有重要的作用。
蛋白激酶包括多种类型，如丝裂原激酶（MAPK）、蛋白激酶C （PKC）和酪氨酸激酶等。
这些蛋白激酶具有多种不同的生物活性，可以参与细胞增殖、分化、凋亡和代谢等多种生物过程。
在这篇文章中，我们将探讨蛋白激酶的结构和功能特点。
一、蛋白激酶的结构蛋白激酶具有多种不同的结构，其中最为常见的是蛋白激酶A （PKA）和蛋白激酶B（PKB）的结构。
蛋白激酶A由一个催化亚基和一个调节亚基组成，而蛋白激酶B则由一个催化亚基和一个调节亚基、以及一个结合亚基组成。
蛋白激酶的催化亚基主要由一个N-端磷酸化区域和一个C-端催化区域组成。
磷酸化区域包括N端的多肽序列和两个磷酸化位点，可以通过磷酸化和脱磷酸化来调节蛋白激酶的催化活性。
催化区域由两个亚基组成，其中一个是ATP结合亚基，另一个是底物结合亚基。
底物结合亚基中有一个结构域与底物特异性相关，可以选择性地识别不同的底物。
酶的结构与生物活性之间存在密切关系。
例如，蛋白激酶结构中的特定区域可能是其调节和催化功能的关键，特定区域的变化可能导致蛋白激酶的功能发生改变。
因此，理解酶的结构对于研究其生物活性具有重要的意义。
二、蛋白激酶的功能蛋白激酶作为信号分子，在细胞生长、分化、凋亡等各个方面都扮演着重要的角色。
不同类型的蛋白激酶具有不同的生物功能。
下面将分别介绍丝裂原激酶（MAPK）和蛋白激酶C（PKC）的功能。
1. 丝裂原激酶（MAPK）的功能丝裂原激酶（MAPK）是一类重要的蛋白激酶，在细胞增殖、分化、凋亡以及细胞应激等多种生物过程中发挥着重要的作用。
MAPK可以通过磷酸化激活多种细胞因子和转录因子，从而调节基因表达和蛋白质合成。
在MAPK通路中，信号通路的传导包括MAPK激酶级联磷酸化、激酶调节因子的效应以及蛋白质激酶磷酸化等步骤，这些步骤都是MAPK活性的重要调节点。
2. 蛋白激酶C（PKC）的功能蛋白激酶C（PKC）是一类重要的蛋白激酶，它在细胞周期、分化、增殖、生长等生物过程中发挥着重要的作用。
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂在治疗炎症免疫性疾病中的研究进展
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂在治疗炎症免疫性疾病中的研究进展任玮杰，岑丽芳，邹 毅*（中国药科大学药学院, 南京 211198）摘 要 布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase, BTK ）是一种胞质酪氨酸激酶，参与B 细胞和粒细胞的活化，在B 细胞和Fcγ受体下游发挥作用。
临床前研究表明，抑制BTK 活性可能成为自身免疫性疾病和过敏等炎症免疫相关病症的潜在治疗方法。
本文总结了BTK 在免疫相关疾病中的作用机制，并对目前临床在研的BTK 抑制剂用于免疫相关疾病治疗的研究情况进行了综述，以期为BTK 抑制剂在非肿瘤适应证的研究提供新思路。
关键词 布鲁顿酪氨酸激酶；炎症免疫；自身免疫性疾病；过敏；临床研究中图分类号 R914；R593 文献标志码 A文章编号 1000−5048(2024)01−0063−10doi ：10.11665/j.issn.1000−5048.2023121103引用本文 任玮杰，岑丽芳，邹毅. 布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂在治疗炎症免疫性疾病中的研究进展[J]. 中国药科大学学报，2024，55（1）：63 − 72.Cite this article as: REN Weijie, CEN Lifang, ZOU Yi. Research progress of Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors in the treatment of inflammatory and immune-mediated diseases[J]. J China Pharm Univ , 2024, 55(1): 63 − 72.Research progress of Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors in the treatment of inflammatory and immune-mediated diseasesREN Weijie, CEN Lifang, ZOU Yi *School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, ChinaAbstract Bruton’s tyrosine kinase (BTK), a cytoplasmic tyrosine kinase, plays a central role in the activation of B cells and granulocytes, operating downstream of B cell and Fcγ receptors, and is considered an attractive target for treating autoimmune diseases. Preclinical investigations have demonstrated that inhibition of BTK activity holds promise as a potential therapeutic strategy for inflammatory immune responses such as autoimmune diseases and allergies. This review provides an overview of the mechanisms by which BTK contributes to immune-related diseases and summarizes current research on the development of BTK inhibitors for treating these conditions, aiming to offer novel insights into non-oncology applications for BTK inhibitors.Key words BTK; inflammatory immunity; autoimmune diseases; allergy; clinical research炎症免疫反应是机体一种重要的免疫防御机制。
免疫学名词解释
Aαβ-T cell, αβ-T细胞：表达αβ-TCR的T细胞，占外周血中成熟T细胞总数的90%左右。
Acquired immune response，获得性免疫应答：主要由T和B淋巴细胞所介导的抗原特异性免疫应答，包括细胞免疫应答和体液免疫应答两部分，亦称adaptive immune response或specific immune response（特异免疫应答），具有免疫记忆性。
Acquired immunity，获得性免疫：机体在被外来抗原免疫后所获得的抗原特异性免疫状态。
当机体再次遇到该抗原时将能够做出更为迅速而有效的免疫应答。
亦称adaptive immunity。
Active immunization，主动免疫：将外来抗原（常配以佐剂）注入宿主体内以诱导获得性免疫应答的过程，与被动免疫（passive immunization）反义。
Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)，获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）：由人免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的免疫缺陷性疾病。
晚期患者体内的CD4+T淋巴细胞极度减少，对各种机会感染易感，并伴有一些罕见的肿瘤，如Kaposi肉瘤和Burkitt淋巴瘤等。
Acute-phase protein，急性期蛋白：一组具有抗感染和辅助组织修复作用的血清蛋白（如MBP和CRP 等），多由肝脏合成，其血清浓度在病原微生物感染或者组织损伤之后迅速大幅度增加。
Adenosine deaminase (ADA)，腺苷脱氨酶：在细胞代谢过程中催化腺苷（adenosine）和2'-脱氧腺苷脱氨分别成为肌苷（inosine）和2'-脱氧肌苷的酶。
ADA基因突变导致脱氧腺苷和dATP在细胞内积蓄并影响淋巴细胞发育，从而引起常染色体隐性遗传性SCID。
Adherent cell，黏附细胞：在体外能够黏于塑料或者玻璃表面的细胞，又为贴壁细胞，如单核巨噬细胞和某些上皮细胞。
Bruton's酪氨酸激酶抑制剂Ibrutinib与B细胞肿瘤
Bruton's酪氨酸激酶抑制剂Ibrutinib与B细胞肿瘤顾立超;王报春;陈乃耀【摘要】酪氨酸激酶的过度激活导致其下游信号途径的激活,最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡,促进细胞生存.因此,许多学者致力于研究一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号传导通路的关键酶作为药物筛选靶点,证实选择性作用于特定靶点的高效新型抗癌药物Bruton's酪氨酸激酶抑制剂Ibrutinib在初步抗B细胞肿瘤临床试验中具有非常好的疗效.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2014(034)009【总页数】4页(P1281-1284)【关键词】Bruton's酪氨酸激酶;Ibrutinib;B细胞肿瘤【作者】顾立超;王报春;陈乃耀【作者单位】河北联合大学附属医院血液内科,河北唐山063000;中国医学科学院血液学研究所贫血中心,天津300020;河北联合大学附属医院血液内科,河北唐山063000【正文语种】中文【中图分类】R557+.4Bruton’s酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)是一种典型的胞质非受体酪氨酸蛋白激酶，其属Tec家族的成员，具有PH结构域、SH3、SH2及激酶结构域[1]，这些结构均为其发挥功能的基础，在调控proB细胞向preB细胞发育过程中至关重要。
BTK对于B细胞受体(B cell receptor，BCR)信号通路、趋化因子介导的细胞迁移和黏附以及TLR信号通路都具有重要作用。
其中BCR信号通路研究较为深入，当B细胞表面的BCR与其相应抗原结合后，通过抗原的多价性诱导BCR聚集，从而诱导下游相邻的Lyn、Fyn等Src家族分子活化，通过一系列反应调控基因和细胞因子的表达，影响B细胞的存活、增殖及分化[2]。
人体BTK缺乏可导致血清免疫球蛋白水平降低，从而引起X-连锁无丙种球蛋白血症[3]。
BTK基因突变可导致小鼠发生Xid疾病[4]。
Btk抑制剂的研究进展
Btk抑制剂的研究进展邓容;赵利枝【摘要】Btk在B细胞抗原受体信号通路中起到必不可少的作用，且在巨噬细胞中参与细胞因子介导的信号通路。
因此，抑制Btk成为治疗B细胞淋巴瘤和自身免疫疾病的靶向位点。
本文着重介绍Btk抑制剂的作用机理和已上市及临床研究中的小分子Btk抑制剂的研究进展。
%Btk is necessary in B-cell antigen receptor( BCR)signaling pathway and cytokine-induced signal pathway in the macrophages. Btk inhibition has emerged as an attractive target for therapeutic intervention in human B-cell malig-nancies and autoimmune disorders. This review summarized the mechanism of Btk inhibitors and recent developments of Btk inhibitors already launched or in clinical trial.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2014(000)006【总页数】4页(P359-361,372)【关键词】Btk;B细胞;淋巴瘤;类风湿性关节炎【作者】邓容;赵利枝【作者单位】鲁南制药集团股份有限公司，山东临沂276005;鲁南制药集团股份有限公司，山东临沂276005【正文语种】中文【中图分类】R979.1Btk(Bruton's tyrosine kinase)即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员。
1952年美国医生Ogden Bruton发现性联无丙种球蛋白血症，并命名为Bruton综合症。
1993年de Weers等［1］发现并命名为Btk，在前B 淋巴细胞过渡为后期B细胞过程中，Btk为细胞分化和增值所必需基因，且在B 细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)和浆细胞瘤中均有表达。
BTK抑制剂在10种自身免疫性疾病中的研究进展
BTK抑制剂在10种自身免疫性疾病中的研究进展BTK（Bruton's tyrosine kinase）抑制剂是一类新型的治疗自身免疫性疾病的药物。
自身免疫性疾病是由机体免疫系统错误地攻击正常组织和器官而引起的疾病，包括风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化等。
BTK抑制剂通过抑制B细胞疾病发展中的核心激酶BTK，可以有效地调控免疫反应。
目前，BTK抑制剂已经在多种自身免疫性疾病中进行了临床研究，并取得了一些显著的疗效。
以下是10种典型的自身免疫性疾病在BTK抑制剂应用方面的研究进展：1.风湿性关节炎（RA）：RA是一种慢性炎症性关节炎，研究发现BTK 抑制剂能够明显降低关节炎炎症反应和疼痛程度。
2.系统性红斑狼疮（SLE）：BTK抑制剂通过抑制炎症介质的产生和自身抗体的生成，可有效改善SLE患者的症状。
3.多发性硬化（MS）：初步研究显示，BTK抑制剂可以减轻MS患者的病情，降低病发率和病情发展的风险。
4.干燥综合征（SS）：SS主要表现为全身和局部的干燥症状，BTK抑制剂的治疗可以缓解这些症状，并改善患者的生活质量。
5.嗜酸性粒细胞性胃肠病（EGPA）：EGPA是一种罕见的自身免疫性疾病，BTK抑制剂可以显著减少血液和组织中嗜酸性粒细胞的数量，降低炎症反应。
6.红斑性狼疮（LE）：LE主要影响人体皮肤和器官，研究发现BTK 抑制剂可以有效抑制狼疮性皮疹的发展和自身抗体的产生。
7.白塞病（BD）：BD是一种罕见的慢性炎症性血管损害性疾病，BTK 抑制剂的治疗可以显著减少患者的发作次数和血管病变的程度。
8.系统性硬化（SSc）：SSc主要累及皮肤和内脏器官，BTK抑制剂可以改善患者的皮肤病变，并减少内脏器官受累的风险。
9.慢性免疫性血栓性血小板减少症（ITP）：ITP是一种自身免疫性的血小板减少症，研究显示BTK抑制剂可以有效增加患者的血小板数，改善血液凝块形成异常。
10.肾小球肾炎（GN）：GN是一种肾小球炎症性疾病，研究发现BTK 抑制剂可以减轻肾小管免疫反应，降低炎症反应和肾脏损伤。
Bruton's_tyrosine_kinase抑制剂_激动剂_MCE
BTKBruton's tyrosine kinasekinase BTK is an enzyme that in humans is encoded by the BTK gene.BTK is a kinase that plays a crucial role in B-cell development. Its exactmechanism of action remains unknown, but it plays a crucial role in Bcell maturation as well as mast cell activation through thehigh-affinity IgE receptor. Btk contains a PH domain that bindsphosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate (PIP3). PIP3 binding inducesBtk to phosphorylate phospholipase C, which in turn hydrolyzes PIP2,a phosphatidylinositol, into two second messengers, inositoltriphosphate (IP3) and diacylglycerol (DAG), which then go on tomodulate the activity of downstream proteins during B-cell signalling.BTK Inhibitors & ModulatorsAVL-292 benzenesulfonate is a covalent, highly selective, orally active small molecule inhibitor of Btk with IC50 value of 0.5 nM;Btk inhibitor 1 is a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivative as a Btk Btk inhibitor 1 Hcl is a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivative as a BtkBtk inhibitor 1 R enantiomer is a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivative Btk inhibitor 1R enantiomer Hcl is a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine CGI-1746 is a small-molecule Bruton(acute)s tyrosine kinase (Btk)CNX-774 is a potent, selective, and orally available small molecule inhibitor of Btk (IC50< 1 nM) that forms a ligand-directed covalent bond with Cys-481, a non-conserved amino acid within the active site GDC-0834 is a potent and selective BTK inhibitor with in vitro IC50s of 5.9 and 6.4 nM in biochemical and cellular assays, respectivelyEmail: sales@Cat. No.: HY-18012ACat. No.: HY-13036Cat. No.: HY-13036CCat. No.: HY-13036ACat. No.: HY-13036BCat. No.: HY-11999Cat. No.: HY-13943Cat. No.: HY-15427ONO-4059 is a highly potent and selective Btk inhibitor with an IC50PCI 29732 is a selective and irreversible Btk inhibitor with IC50 of 8.2PCI-32765(Ibrutinib) is a potent and highly selective Btk inhibitor with IC50 of 0.5 nM, modestly potent to Bmx, CSK, FGR, BRK, HCK, less PCI-32765(Ibrutinib) racemate is a potent and highly selective Btk inhibitor with IC50 of 0.5 nM, modestly potent to Bmx, CSK, FGR,QL47 is a potent, selective and irreversible BTK kinase inhibitor with RN486 is a selective Btk inhibitor with an IC50 Value of 4.0 nM.Cat. No.: HY-15771Cat. No.: HY-18951(ONO4059 hydrochloride; ONO 4059 hydrocCat. No.: HY-15771ACat. No.: HY-18010Cat. No.: HY-10997Cat. No.: HY-10997ACat. No.: HY-80003Cat. No.: HY-18018。