微生物药物学第四章 第三节 大环内酯类抗生素
大环内脂类抗生素概要
【药理】 1、药效学 抗菌谱近似青霉素，对革兰氏阳性菌作用如金 黄色葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌、炭疽杆菌、梭菌有很强 的作用，对阴性菌有流感嗜血杆菌、巴氏杆菌、布鲁士杆菌 有作用，对肠杆菌不敏感；此外对某些螺旋体、衣原体、立 克次体也有良好作用。 2、药动学 红霉素内服，很可能在胃酸中破坏。猪按照1kg 体重50mg量服用红霉素，1h达到血药浓度峰值，73%的猪能 够在较长的时间里维持大于1ug/mL的浓度。 红霉素能广泛分布于各种组织和体液中，在肝脏和胆汁中浓 度最高，脑脊液中最少；红霉素绝大部分在肝脏中被灭活， 主要通过胆汁排泄，部分在肠道中重新吸收，少量以原形经 尿排出
3、本品较为安全，皮下注射有时候会发生局部短暂的颜面 肿胀，猪也偶尔见直肠水肿和皮肤红斑等情况 4、泌乳期禁用，马类注射本品易致死 【用法用量】 以泰乐菌素计。肌内注射：一次量，每1kg体重，猪5-13mg， 一日2次，连用7日 【最高残留量】 残留指标：泰乐菌素A组分 猪、牛、鸡：肌肉、脂肪、肝、肾200ug/kg 休药期： 猪21天
大环内脂类抗生素
大环内脂类抗生素是一类具有14-16元大环内脂结构的弱碱
性抗生素。现在主要应用的有竹桃霉素、螺旋霉素、吉他霉 素、麦迪霉素等，动物专用的有泰乐菌素、替米考星等。本 类抗生素抗菌活性和抗菌谱基本类似，主要对需氧的革兰氏 阳性菌、阴性球菌、厌氧球菌及军团菌属、支原体、衣原体
有良好作用。仅仅作用于分裂活跃的细菌，属于生长期抑菌
酒石酸泰万菌素
泰万菌素是泰乐菌素的第三代衍生物，是对泰乐菌素的第三 位进行乙酰化和对第四位进行异戊酰化而形成的化合物，可 通过生物转化法生产，常用其酒石酸盐；按照干品计算，每 1mg的效价不得少于780泰万菌素单位。 【理化性质】 白色至淡黄色粉末 【药理】 抗菌活性和抗菌谱与泰乐菌素相似，但其细胞渗透性更好， 对细菌70s亚基的亲和力更强，其抗菌活性及对支原体的抗 性都优于泰乐菌素。
大环内酯类抗生素
应用
1. 厌氧菌感染 腹腔、盆腔感染，并与氨基糖苷类合用消除 需氧病原菌； 2. 敏感G+菌感染 呼吸道、关节、软组织、骨组织、胆道感 染及败血症、心内膜炎； 3.金葡菌骨髓炎 首选克林霉素
阿齐霉素 azithromycin
• 15元环 • 药动学特点 组织分布广，细胞内浓度高，每 日给药1次； • 抗菌谱 类似红霉素 对G+菌弱于红霉素，对G-菌活性升高 对流感嗜血杆菌、弯曲菌属活性更高； 肺炎衣原体、支原体、军团菌有活性
二、其它大环内酯类
乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等
第二节
抑菌，易被胃酸破坏，制成肠包衣片或含肠包 衣颗粒的胶囊。
分布 分布广，易扩散进细胞内液，组织浓度高 代谢 肝 排泄 随胆汁分泌排泄，胆汁中浓度高。
活性形式：红霉素碱
抗菌作用
1. 对需氧的G+球菌和G+杆菌强大抑菌； 2. 对大多需氧的G-杆菌无效 但对脑膜炎球菌、淋球菌、流感嗜血杆 菌、多杀巴氏菌、梅毒螺旋体、百日咳杆菌、 空肠弯曲菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、沙 眼衣原体有效。 3. 对病毒、酵母菌及真菌无效。
第三十七章
大环内酯类、林可霉素类 及其他抗生素
第一节
基本结构：
大环内酯类抗生素
是由一个多元碳的内酯大环附着一
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ个或多个脱氧糖所组成的一类抗生素。
特点：抗菌谱与青霉素相似，但抗菌强度
较弱。
代表药物：
14元环内酯：红霉素、克拉霉素、罗红霉素
15元环内酯：阿齐霉素
大环内酯类ppt课件
目录
• 大环内酯类抗生素概述 • 大环内酯类药物的微生物来源与发酵工艺 • 大环内酯类药物的化学合成与结构优化 • 大环内酯类药物的药代动力学与毒理学研
究 • 大环内酯类药物的临床应用与疗效评价 • 大环内酯类药物的耐药性与抗性研究 • 研究展望与未来发展趋势
01
大环内酯类抗生素概述
化学合成法
通过化学合成方法合成大 环内酯类抗生素，如克拉 霉素、罗红霉素等。
半合成法
通过微生物发酵或化学合 成得到大环内酯类前体， 再经过化学或生物转化得 到目标抗生素。
结构优化策略
针对药效团进行结构修饰
通过对大环内酯类抗生素的药效团进行结构修饰，提高其抗菌活 性、药代动力学性质和安全性。
引入新药效团
工艺优化与改进
培养基优化
发酵条件优化
基因工程技术应用
通过调整碳源、氮源、无机盐等营养 成分的配比，以及控制培养基中的 pH值，提高发酵过程中大环内酯类 药物的产量。
在发酵过程中，控制好温度、湿度、 通气量等条件，可有效提高大环内酯 类药物的产量和质量。例如，适当提 高培养温度可以促进菌体的生长和代 谢；保持一定的湿度可以防止培养基 干燥；控制通气量可以调节菌体生长 和代谢产物的比例。
影响药代动力学的因素
药代动力学研究在临床应用中 的意义
毒理学研究
毒理学研究的定义和重要性 毒性试验的设计与实施
大环内酯类药物的毒性表现及机制 毒理学研究在药物研发及临床应用中的意义
安全性评价与风险评估
大环内酯类药物的 安全性评价要点
大环内酯类药物的 风险评估要点及应 对措施
安全性评价的定义 和重要性
其他微生物
除了链霉菌，还有其他微生物也可以产生大环内酯类物质。 例如，一些酵母菌和放线菌也具有产生大环内酯类药物的能 力。
大环内酯类抗生素
吴萌萌 2120100855 微生物专业大环内酯类抗生素研究进展综述摘要大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类处方药。
改善耐药性、扩展抗菌谱、增加抗菌活性依然是大环内酯类杭生素研究的主攻方向。
而近年来的研究主要集中于寻找抗耐药菌并能扩大抗菌谱的新化合物, 包括酮内酯类、酸内酯类、脱水内酯类等新品种的开发与临床应用。
研究发现包括细胞穿透作用、促胃肠动力作用、抗肿瘤作用、防治心血管疾病等抗菌以外作用等临床新应用。
新型高效的大环内酯类杭生素将不断涌现, 临床应用也在不断拓展。
本论文将着重介绍第三代大环内酯类抗生素的作用机理和临床应用。
关键词：大环内酯类；抗生素；机理；临床应用AbstractMacrolide antibiotic is a kind of prescription drugs used clinically in recent years.Improving drug tolerance,expanding antibacterial spectrum,increasing antibiosis activity will be the major direction in macrolide antibiotic research.In recent years,researcher focus their attention on finding drug tolerance bacterium and compounds to expend antibacterial spectrum,which include ketone lactones,acid lactones and dehydration lactones.Nowadays,new findings exclude antibiosis,include cell penetrates function, promoting gastrointestinal function, antitumor function, preventing cardiovascular diseases and so on were applied in clinical trial.The high-efficient macrolide antibiotic will spring up.Now,I will place emphasis up on introducing mechanism and clinical practice of the third generation macrolide antibiotic.Key words:Macrolide; Antibiotic; Mechanism; Clinical practice引言大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类具有共同化学结构和相近抗菌作用的抗菌药。
大环内酯类
具有大环内酯的一类抗生素，多为碱性 亲脂性化合物。对革兰氏阳性菌及支原体抑 制活性较高。大环内酯基团和糖衍生物以苷 键相连形成的大分子抗生素。由链霉菌产生 的一类弱碱性抗生素
按来源：
分类
天然药物（第一代），红霉素、麦迪霉素、交沙 霉素、乙酰螺旋霉素 半合成药物（第二代），罗红霉素、阿奇霉素、 克拉霉素
注意事项
1.严重肾功能障碍及对大环内酯类药物过敏 者禁用。 2.肝肾功能不全者，孕妇、哺乳期妇女慎用。 3.禁与麦角衍生类药物配伍。
药物评价
1.本品为红霉素的结构改造物，具有15元大 环内酯结构。克服了红霉素口服给药，不 耐酸的缺点，使口服稳定性增加，生物利 用度提高，作用增强。 2.本品半衰期长，每天只需给药一次，连续 给药2或3日后药效可持续数天。 3.病人对本品耐受良好，不良反应发生率较 低。
不良反应
本品有潜在的肝毒性，长期及大剂量服 用可引起胆汁淤积和肝酶升高，尤其是酿化 红霉素较易引起。还可致耳鸣、听觉减退， 注射给药较易引起。其他常见消化道反应， 药物热、皮疹、荨麻疹等过敏反应。心血管 系统可见室性心律失常、室速、QT间期延长 等。
禁忌症
对本药或其他大环内酯类药过敏者禁用。 慢性肝病及肝功能损害者、妊娠期妇女禁用。
药物相互作用
（1）与氯霉素、林可霉素类药物相互拮抗。 （2）本品可抑制阿司咪唑、特非那定、西沙必利 等药物的代谢，诱发尖端扭转性心律失常。 （3）本品可干扰茶碱的代谢，使茶碱血药浓度升 高，毒性增加。 （4）β-内酰胺类药物与本品联用，一般认为可 发生降效作用；本品可阻挠性激素类的肠肝循环， 与口服避孕药合用可使之降效。
按结构：
14元大环内酯 红霉素 15元大环内酯 阿奇霉素 16元大环内酯 麦迪霉素
大环内酯类抗生素、林可霉素、克林霉素的不良反应
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大环内酯类抗生素、林可霉素、克林霉素的不良反应张忠鲁一、大环内酯类抗生素是一类具有１２一１６碳内酯环共同化学结构的抗生素。
常见种类：红霉素、麦迪霉素、麦白霉素、乙酰基螺旋霉素、交沙霉素、克拉霉素、罗红霉素和阿奇霉素等。
以红霉素为代表的该类药物从１９５２年开始使用，一直是这类药物中的首选药。
之后，类似品种相继上市，毒副作用较低，短期使用很少出现因毒性反应而需停药情况。
口服剂型药，开始大多以游离碱形式直接供口服使用，吸收率不高，易被胃酸破坏。
现在部分品种通过酯化克服这些缺点，又有新的不足，如琥乙红霉素、阿奇霉素等，虽提高了吸收率，避免被胃酸破坏，但肝损害明显增加。
１．常见的不良反应（ａｄｖｅ】ｃｓｅｄ嘴艘ｔｉ∞，ＡＤＲ）［１’２０：（１）肝脏损害：正常剂量时，肝脏毒害较小，长期大量应用可致胆汁淤积，转氨酶增高，停药常可恢复。
酯化型（罗红霉素、阿奇霉素）的肝毒性更大，短期减量使用，肝功能不全者慎用。
（２）前庭功能的影响：静脉给药可致耳鸣、听觉障碍等，停药或减量后可恢复。
（３）过敏反应：药热、药疹、荨麻疹等，反应严重时应停药。
（４）胃肠道反应：部分药物可致腹痛、腹泻、恶心等，停药后可恢复。
（５）局部刺激：注射给药可致局部刺激，故不宜肌肉注射。
静脉滴注可致静脉炎，滴注液应稀释至＜Ｏ．１％，速度不宜过快。
（６）抑制茶碱正常代谢：不宜与这类药联用，以防茶碱浓度异常升高而引起中毒或死亡，故使用时应监测茶碱血浆浓度。
（７）部分药品易透过胎盘，有克拉霉素、阿奇霉素等，孕妇和哺乳妇女慎用，必要时暂停哺乳。
２．严重的ＡＤＲ：（１）增加心脏骤停的危险性：对１２４万人及１４７６例心源性猝死病例随访研究发现［３］，单用红霉素时，心脏骤停风险增加ｌ倍；红霉素＋其他一些抗感染和高血压药物，增加４倍。
（２）老年人中枢神经系统副作用：在１％阿奇霉素使用者中出现，如眩晕、头痛和焦虑。
大环内酯类抗生素
大环内酯类药物
本类药物的抗菌谱主要为革兰氏阳性菌及某些革兰氏阴性球菌，包括葡萄球菌、粪链球菌、脑膜炎球菌、炭疽杆菌、淋球菌、白喉杆菌、百日咳杆菌、产气梭状芽胞杆菌、布氏杆菌、弯曲杆菌、军团菌、钩端螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体等。
共同特点为
①抗菌谱窄，比青霉素略广，主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等；
②细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性；
③在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱化尿液；
④血药浓度低，组织中浓度相对较高，痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度
⑤不易透过血脑屏障；
⑥主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；
不良反应
①肝毒性。
在正常剂量下，肝毒性较小，但酯化红霉素则有一定的肝毒性，故只宜少量且短期应用。
②耳鸣和听觉障碍，静脉给药时可发生氨基转移酶升高，但停药或减量可恢复。
③可致药物热、药疹、荨麻疹等过敏反应。
④因有局部刺激性，不宜肌注。
静滴可引起静脉炎，故滴液宜稀(<0·l%），滴速直慢。
⑤本类药可抑制茶碱的正常代谢，导致茶碱血浓度升高而致中毒，甚至死亡，因此联合应用时应进行条碱血浓度监测，以防意外。
03 大环内酯类抗生素_
本章要点
➢ 以红霉素为代表的大环内酯类抗生素抗菌机制、 抗菌谱、临床应用及主要不良反应。
➢ 林可霉素及四环素类的作用机制、临床应用及 不良反应。
第一节 大环内酯类
基本结构：12-16元大环内酯环 弱碱性亲脂化合物
红霉素 erythromycin
O
H3C
CH3
HO H3C H5C2
第二节 林可霉素类
林可霉素：洁霉素 克林霉素：为林可霉素的衍生物，抗菌谱相同，
但抗菌作用更强，且口服吸收好，毒性低
【作用机制】
与50S亚基结合，抑制蛋白质合成 林可霉素类，红霉素类，氯霉素类：作用靶位完
全相同，不宜同时使用，竞争同一部位，呈拮抗 作用 细菌对三种药物有交叉耐药性
【体内过程】
孕妇及哺乳期慎用 溃疡性结肠炎、局限性肠炎等胃肠疾病者慎用 肝肾功能减退时慎用
第三节 四环素类
链球菌培养液中发现第一个四环素类：金霉素 共同结构：氢化骈四苯为母核 两性化合物，在碱性环境抗菌活性低，酸性环境稳定 分类：
1. 天然四环素：四环素、土霉素、金霉素等 2. 半合成四环素：多西环素、米诺环素、美他环素
哺乳动物无50S核糖体，故对人无明显作用 主要为抑菌，高浓度可杀菌
[抗菌谱]
窄谱抗生素 抗菌谱与青霉素G相似，略广，但效力弱于青霉素G
– G+、G-球菌和厌氧球菌 – 对大多数G-杆菌无效（流感杆菌、百日咳杆菌、变形杆菌等
少数除外） – 对军团菌、弯曲杆菌、衣原体、支原体、立克次氏体、某些
克林霉素口服吸收好，林可霉素吸收差 分布广泛，骨组织浓度高，其次胆汁 正常和炎症均不易透过BBB
【抗菌谱】
抗菌谱与红霉素相似
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二、链阳性菌素的协同作用机制 —链阳菌素A和B组分在体内的协同作用
组分 MIC(ml/L) CFU 蛋白质合成 抑制模式 可逆
A或B
100
不变
A+B
1
降低10-2 ～ 10-3
不可逆
链阳菌素A和B组分在体内的协同作用
链阳性菌素独特的作用机制表现为:
1)与核糖体非共价结合的强度异常大; 2)当其A组分与50S 亚基结合后能够诱导产 生永久性即使A组分去除的构像变化，这 种变化一直保持到核糖体解离至亚基准备 进入第二次循环。
2、红霉素抑制核糖体的翻译
核糖体是蛋白合成场所，它能把翻译中的各种组分聚集起 来完成遗传信息mRNA到多肽链的转变。核糖体上与多肽 合成有关的活性位点有5个： 1）mRNA结合部位； 2）接受AA-tRNA的部位； 3）结合或接受肽基tRNA的部位； 4）肽基转移部位（P位）； 5）形成肽链的部位（肽酰转移酶中心）。 红霉素抑制核糖体的翻译作用就是通过影响肽链转移酶 来完成的。
新生肽释放隧道的部分示意图
1）红霉素在核糖体上的结合位点
L22和L4形成的门防就是红霉素结合的靶位点 之一。 通过两种放射性标记了的红霉素衍生物与核糖 体结合实验发现L22及L4上有放射性，并且还发 现蛋白质L15能脱离50S 大亚基在溶液中与红霉 素作用，但结合作用较为微弱。
2）红霉素抑制核糖体翻译作用的机制
交沙霉素
CH3 H3C N
林可霉素类抗生素的化学结构
CH3 HO NH O HO OH SCH3 OH CH CH O
链阳性菌素A
链阳性菌素B
二 MLS类抗生素的作用机制
一般认为：MLS类抗生素为第Ⅰ类型的蛋 白质合成抑制剂，即阻断50S中肽酰转移 酶中心的功能，使P位上的肽酰tRNA不能 与A位上的氨基酰tRNA结合形成肽键。
LEU/SPM
VM
链阳性菌素A类 林可类 LIN
MLSB类抗生素对50S核糖体亚基结合位点的拓模式
1 红霉素的抗菌作用机制
核糖体是细胞中蛋白合成场所，无论原核或真 核细胞内核糖体的含量都与细胞蛋白合成活性直 接相关。一旦核糖体功能受到破坏，细胞会由于 不能合成蛋白而死亡。 红霉素在细胞中的作用对象就是核糖体，其作 用方式有两种：
一是抑制50S核糖体大亚基的形成；
另一个是抑制核糖体的翻译作用。
1、红霉素抑制50S核糖体大亚基的形成
50S大亚基是由23S rRNA、5S rRNA和20多种蛋白组装而
成的，组装过程中先后有32S、42S中间产物产生。
当细菌生长环境中存在红霉素时，正在组装中的尚未有 功能的50S亚单位就可能会和红霉素结合上（结合位点与 红霉素在成熟50S大亚基上的结合位点相似但不完全相 同），于是 50S大亚基的组装就被停止，而这个无功能的 50S大亚基中间产物因不能进一步形成有功能的核糖体， 最终会被核糖核酸酶（如RNaseE）降解掉。 从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合成能力
O H3C OH H3C OH H3C O CH 3 O CH 3
O
红霉素
CH 3 OH CH 3 O
HO
2'
H3C N O CH3 CH3
O
OCH3 CH3 OH CH3
Erythromycin A
O H 3C H3C O
竹桃霉素
CH 3 HO O O H3C N O CH 3 CH 3
OH H3C O O Cห้องสมุดไป่ตู้ 3
降低，细菌的生长被抑制住了。
1、红霉素抑制50S核糖体大亚基的形成
一般来说，大环内酯类抗生素对于50S大亚基 形成的抑制作用是特异性的，即30S亚基的形成不 受抗生素的影响，而且已组装好了的50S大亚基也 不会被降解。
但是新近文献报道在流感嗜血细胞中酮内酯类 抗生素泰利霉素（telithromycin）及ABT-773能在 相同程度上抑制50S和30S亚基的组装。
2、红霉素抑制核糖体的翻译
肽酰转移酶中心定位在23S rRNA结构域V的中心环部 位，这个中心环还向外发散着一些发夹环，发夹环中间的 空挡由多个蛋白填充起来，并由这些蛋白中和rRNA磷酸 骨架所带的电荷在肽链转移酶中心的下方有一个新生肽释 放隧道（见图）； 新生肽释放隧道主要是由RNA组成，但它也含有L4和 L22等蛋白，并且这个隧道最狭小的部分就是由L22和L4 组成的（见图），这两个蛋白从隧道的背面互相靠近形成 了一个门防（这种限制的功能至今未知，推测可能通过由 L22和L4形成的这个限制来感应释放隧道中蛋白链的信 息）。
红霉素抑制核糖体的翻译作用实际上通过两个 效应实现的： 一是红霉素可抑制蛋白合成延伸；
二是红霉素能促进肽酰tRNA的脱落，也就是当 AA-tRNA结合到核糖体A位并与P位上的肽链形 成肽键时，红霉素能阻断肽酰tRNA（ptRNA）从 核糖体A位到P位的转位，并刺激ptRNA 从核糖 体上脱落，脱落下来的ptRNA会被ptRNA水解酶 降解释放出未成熟的肽链。
一 MLS类抗生素的结构特性
1、化学结构差异大，但其抗菌机制和细菌耐药性 机制非常相似； 2、抗菌谱较窄，对革兰氏阳性球菌（特别是葡萄 球菌、链球菌和肠球菌）和杆菌以及革兰阴性球 菌有效； 3、这些药物尤其是氯林可霉素对厌氧菌也有效；
4、革兰氏阴性杆菌通常对这类药物不敏感，但某 些肠杆菌和嗜血杆菌在体外对阿齐霉素敏感。
MLSB类抗生素对50S核糖体亚基结合位点的拓模式
大环 内酯 类抗 生素 与 50S 核糖 体亚 单位 可逆 性地 结合， 阻断 肽链 的延 伸
MLS类抗生素对50S核糖体上肽 酰基转移酶结构域的结合位点
MLS类抗生素 肽酰基转移酶结构域
Ⅰ
Ⅱ
III
链阳性菌素B类 14元大环内酯类 ERY
VS
16元大环内酯类
H3C
O
OCH 3 OH CH 3
O CH 3 HC H3C H3C HO O O OCH 3 OCH 3 O CH 3 OH O H3C O HO O O H3C N CH 3 CH 3 O OH CH 3 OH CH 3 O
泰乐菌素
OH CH 3 HC O H 3C N H3CO O H 3C O O O CH 3 CH 3 R= O CH 3 HO O O CH 3 CH 3 O OH O CH 3 OR CH 3