最新白血病治疗新药Venetoclax
非戈替尼合成路线
非戈替尼合成路线非戈替尼（Venetoclax）是一种治疗特定类型血液癌症的药物，主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性髓系白血病（AML）。
非戈替尼属于一种靶向治疗药物，它通过阻断白血病细胞中的B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）蛋白的作用来诱导细胞凋亡，以抑制癌细胞的生长和扩散。
非戈替尼的合成路线可以简要概括为以下几个步骤：1. 前体合成：首先，合成非戈替尼的前体化合物。
这个步骤通常涉及多步反应，并需要使用一系列有机合成化学品和试剂。
前体化合物可以在后续步骤中转化为非戈替尼。
2. 化学转化：前体化合物经过一系列化学反应，包括取代基反应、环化反应、互变异构反应等，以转化为非戈替尼的中间体。
这一步骤需要精确的反应条件和催化剂。
3. 中间体合成：中间体是形成最终产物的关键步骤之一。
它可以通过化学合成或生物合成的方式得到。
这个步骤通常需要一系列单步或多步的反应，以转化为非戈替尼的前体。
4. 精细调整和纯化：在中间体合成完成后，需要进行精细调整和纯化步骤。
这可能涉及一系列纯化技术，如溶剂结晶、柱层析、液液萃取等，以获得高纯度的非戈替尼。
5. 最终产物合成：在前面步骤完成后，经过进一步的反应和纯化，最终可以合成非戈替尼。
这可能涉及一些后续反应和处理，以得到最终纯度和理想结构的非戈替尼。
整个非戈替尼的合成路线需要高度专业的有机化学技术，并且涉及多个步骤和反应。
除了化学合成，还有可能涉及基因工程和生物合成等技术。
这些步骤需要精确的反应条件和操作技巧，以确保最终合成的非戈替尼是高纯度且活性良好的。
非戈替尼的合成路线是一个复杂而繁琐的过程，需要经验丰富的化学家和研究人员进行操作。
随着药物研究的不断深入，人们对非戈替尼的合成方法也在不断改进和优化，以提高产率和纯度，降低生产成本。
总之，非戈替尼的合成路线是一个综合应用有机化学、生物化学和生物工程技术的过程。
通过合理设计和优化，可以获得高效、高产、高纯度的非戈替尼，为治疗血液癌症提供了重要的药物选择。
最新白血病治疗新药Venetoclax
Pharmacyclics
Recruiting
Phase 2
2016/9/20
AbbVie
Not yet recruiting
Phase 2
2016/9/1
Relapsed or Refractory Multiple Myeloma
Georgetown University
Recruiting
Phase 1/Phase 2
2016年4月，艾伯维公司AbbVie Inc.最近宣布,公司开发的治疗白血病新药 venetoclax(ABT-199)获得了FDA批准上市。
片：10 mg，50 mg，100 mg(3)
3、原研制剂处方信息
为口服给药VENCLEXTA片被供应为淡黄或米色片 含10，50，或100 mg Venetoclax作为活性成分。 每片还含以下无活性成分：共聚维酮，胶体二氧化硅， 聚山梨醇80，硬脂酰富马酸钠和磷酸氢钙。此外， 10 mg和100 mg包衣片包括以下：氧化铁黄，聚乙 烯醇，聚乙二醇，滑石，和二氧化钛。50 mg包衣片 也包括以下：氧化铁黄，氧化铁红，氧化铁黑，聚乙 烯醇，滑石，聚乙二醇和二氧化钛。每片一侧被凹陷 有 “V”和另一侧相应于片强度的“10”，“50” 或“100”。
4、临床药理学
药代动力学 吸收 在进食条件下多次口服后，在给药后5-8小时达到venetoclax最高浓度。在跨越剂量范围150-800 mg Venetoclax的稳态AUC呈正比例地增加。在低脂肪餐条件下，在每天1次400 mg剂量 venetoclax均数(± 标准差)稳态Cmax为2.1 ± 1.1 μg/mL和AUC0-24为32.8 ± 16.9 μg•h/mL。 食物影响 与空腹条件比较，与一个低-脂肪餐给药增加venetoclax暴露约3.4-倍和与一个高-脂肪餐给药增加 venetoclax暴露5.1-至5.3-倍。 分布 Venetoclax是与人血浆蛋白高度结合跨越浓度范围1-30 μM(0.87-26 μg/mL)在血浆中非结合分 量<0.01。血-与-血浆均数比值为0.57。在患者中Venetoclax的表观分布容积(Vdss/F)人群估算值 范围为256-321 L。 消除 Venetoclax的末端消除半衰期人群估算值为约26小时。Venetoclax的药代动力学不随时间变化。 代谢 体外研究显示venetoclax是主要被CYP3A4/5代谢。M27被鉴定为血浆中主要代谢物对BCL-2有 抑制剂性活性在体外是比venetoclax至少较低58-倍。 排泄 放射性标记[14C]-venetoclax单次口服给予200 mg剂量至健康受试者后，在9天内在粪中回收 >99.9%的剂量和<0.1%的剂量是在尿中排泄，表明肝消除是负责venetoclax从全身循环的清除。 在粪中排泄未变化的占给予放射性剂量的20.8%。
维奈克拉治疗急性髓系白血病的耐药机制及应对策略
维奈克拉治疗急性髓系白血病的耐药机制及应对策略
滕喆;杨新宇
【期刊名称】《中南药学》
【年(卷),期】2024(22)5
【摘要】急性髓系白血病(AML)是一类克隆性造血干细胞恶性肿瘤,治疗手段有限,死亡率高,但是近些年涌现多种靶向药物有望改善这一困境。
2018年经FDA批准的维奈克拉(Venetoclax)极大地提高了AML患者的应答率。
Venetoclax是一种BH3模拟物,它特异性地抑制抗凋亡蛋白BCL-2,进而杀伤肿瘤细胞。
然而,随着Venetoclax在AML中的广泛应用,其耐药问题逐渐显现。
具体的耐药机制主要表现在肿瘤细胞中靶点蛋白BCL-2下调及其他非BCL-2抗凋亡蛋白上调、BCL-2家族中促凋亡蛋白下调及非依赖BCL-2家族蛋白的其他耐药机制。
本综述将系统地阐述AML中Venetoclax耐药的分子机制,并总结靶向这些耐药机制的相关治疗策略的新进展。
【总页数】9页(P1291-1299)
【作者】滕喆;杨新宇
【作者单位】中南大学湘雅医院
【正文语种】中文
【中图分类】R733.71
【相关文献】
1.阿扎胞苷联合维奈克拉治疗髓系肉瘤继发急性髓系白血病1例
2.维奈克拉联合阿扎胞苷序贯克拉屈滨治疗难治/复发儿童急性髓系白血病的近期疗效与安全性
3.维奈克拉血药浓度监测在治疗急性髓系白血病中的价值及联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病的疗效与安全性分析
4.维奈克拉联合阿扎胞苷治疗初诊不适合强化疗的急性髓系白血病患者的疗效观察
5.维奈克拉联合治疗急性髓系白血病的疗效和预后因素分析
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venetoclax原厂说明书-中文版
处方信息要点这些要点并不包括安全有效地使用Venclexta所需的所有信息。
请参阅Venclexta的完整处方信息。
口服Venclexta®（Venetoclax片剂）美国初步批准日期:2016年最近的重大变化适应症和用法，CLL（1.1）05/2019指征和用法，AML（1.2）2018年11月11日剂量和给药（2.1，2.2，2.3，2.4）05/2019警告及预防措施，中性粒细胞减少症（5.2）2018年11月11日警告和预防措施，感染（5.3）05/2019适应症和用法Venclexta是一种Bcl-2抑制剂，表明:•用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。
（1.1）•联合阿扎胞苷或地西他滨或小剂量阿糖胞苷治疗75岁或75岁以上成人新诊断的急性髓系白血病(AML)，或合并不能使用强诱导化疗的疾病。
这一指示是在根据答复率加速核准的情况下核准的。
对此适应症的持续批准可能取决于验证和对验证性试验中的临床益处的描述。
（1.2）剂量和给药•有关推荐的Venclexta起始剂量和递增剂量，请参阅完整的处方信息。
（2.1）•VENCLEXTA片应每日口服一次，随餐加水服用。
切勿咀嚼、压碎或打碎药片。
（2.1）•对肿瘤溶解综合征进行预防。
（2.2）剂型和强度片剂:10毫克，50毫克，100毫克（3。
）禁忌证CLL/SLL患者在起病时和上升期同时使用强CYP3A抑制剂是禁忌。
（2.4，4。
，7.1）警告和预防措施•肿瘤溶解综合征(TLS):预期的TLS 评估所有患者的风险。
使用抗高尿酸血症药物前，确保足够的水合。
随着整体风险的增加，采取更严格的措施（静脉补水、频繁监测、住院治疗）。
（2.2，5.1）•中性粒细胞减少症:监测血细胞计数和感染体征；根据医学需要进行管理。
（2.3，5.2）•感染:监测感染症状和体征，及时治疗。
3级及以上感染停止治疗，直至痊愈。
（5.3）•免疫接种:在Venclexta治疗之前、期间或之后不要接种减毒活疫苗。
维奈克拉联合去甲基化药物治疗急性髓系白血病的疗效和安全性研究演示稿件
THANKS
感谢观看
胃肠道反应
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肝功能异常
部分患者可能出现恶心、呕吐、 腹泻等胃肠道反应，但症状大多 轻微，可自行缓解。
少数患者可能出现肝功能异常， 表现为转氨酶升高，需密切监测 并及时处理。
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结果讨论
疗效的深入分析
生存期延长
维奈克拉联合去甲基化药物治疗急性髓系白血病后，患者 的生存期有明显延长，相较于传统治疗手段，总生存期和 无病生存期均有所提高。
给予维奈克拉联合去甲基化药物治疗，具体剂量和给药方式根据研究方案进行。
标准治疗组
给予急性髓系白血病标准治疗方案，如化疗等。
观察指标
疗效指标
完全缓解率、部分缓解率、总缓解率等。
安全性指标
不良反应发生率、严重不良反应发生率、死亡 发生率等。
生存分析
对患者的生存时间进行分析，评估维奈克拉联合去甲基化药物治疗对患者生存 期的影响。
维奈克拉联合去甲基化药物治疗急性髓系白血病的效果观 察。中华血液学杂志，2020，31(6):432-437.
参考文献2
维奈克拉联合去甲基化药物治疗急性髓系白血病的临床研 究。中国肿瘤临床，2019，46(12):583-588.
参考文献3
维奈克拉联合去甲基化药物治疗急性髓系白血病的安全性 评估。中国实验血液学杂志，2018，26(4):1093-1098.
协同作用
维奈克拉和去甲基化药物具有协同作用，能够同时从多个方面攻击 肿瘤细胞，增强治疗效果。
降低耐药性
联合治疗能够降低肿瘤细胞对单一药物的耐药性，提高治疗的持续 效果。
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研究方法
研究设计
白血病的分子靶向治疗
论文题目：白血病的分子靶向治疗白血病是一种由于骨髓或淋巴组织内白血细胞异常增生而引起的恶性疾病。
传统的治疗方法包括化疗、放疗和骨髓移植，虽然有效，但往往伴随严重的副作用和治疗耐药性。
随着对白血病分子机制的深入了解，分子靶向治疗作为一种新兴的治疗策略，已经取得了显著的进展。
本文将探讨白血病分子靶向治疗的基本原理、主要靶点及其药物、临床应用现状以及未来的发展方向。
1. 分子靶向治疗的基本原理分子靶向治疗是利用特定的分子靶点，如白血病细胞表面的抗原或关键信号通路中的蛋白质，设计并使用靶向性药物来抑制白血病细胞的增生和生存。
与传统化疗相比，分子靶向药物具有更高的靶向性和较少的非靶向副作用，可以提高治疗效果并减少治疗相关的毒性。
2. 主要的分子靶向药物及其靶点2.1 BCR-ABL 抑制剂Imatinib：作为第一代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，广泛应用于慢性髓细胞白血病（CML）的治疗中，通过抑制BCR-ABL融合蛋白的激活，有效抑制白血病细胞增殖。
2.2 CD20 抑制剂Rituximab：Rituximab是一种抗CD20单克隆抗体，用于治疗B细胞型非霍奇金淋巴瘤（NHL），通过诱导细胞毒性作用和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，减少白血病细胞数量。
2.3 FLT3 抑制剂Midostaurin：Midostaurin是一种FLT3酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗FLT3突变阳性的急性髓系白血病（AML），通过抑制FLT3信号通路来阻止白血病细胞的增殖和存活。
2.4 BCL-2 抑制剂Venetoclax：Venetoclax是一种BCL-2抑制剂，已批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL），通过阻断BCL-2抑制凋亡蛋白的功能，促使白血病细胞进入凋亡通路。
3. 分子靶向治疗的临床应用现状分子靶向治疗药物在白血病治疗中已经取得了显著的临床应用成果：CML治疗：Imatinib等BCR-ABL抑制剂使得大多数CML患者可以达到持久的淋巴细胞完全反应（CCyR），大幅提高了生存率。
白血病新药维奈托克（venetoclax）在中国上市时间，维奈托克中文版说明书，维奈托克效果研究
白血病新药维奈托克（venetoclax）在中国上市时间，维奈托克中文版说明书，维奈托克效果研究展开全文2020年01月维奈托克（venetoclax）在中国国家药监局药品审评中心（CDE）申报上市。
在中国，该药物目前正针对白血病的3项临床研究正在开展中，适应症分别为急性髓系白血病、初治急性髓系白血病，以及伴17p缺失的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病。
白血病新药维奈托克简介维奈托克 (Venetoclax) ，是美国FDA批准的首个BCL-2抑制剂，目前被美国FDA批准用于治疗以下疾病：（1）成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)；（2）小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)；（3）联合阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷治疗成人急性髓系白血病(AML)。
维奈托克是一种BCL-2抑制剂，适用于慢性淋巴细胞白血病病人，病人还有以下特征：根据检测，17号染色体短臂缺失；且病人至少接受过一次化疗。
维奈托克联合依布替尼，治疗慢性淋巴细胞白血病效果好吗？研究表明，依布替尼（Ibrutinib）联合维奈托克治疗慢性淋巴细胞白血病的效果惊人：1、几乎所有受试者都是完全应答(96%)；2、单用伊布替尼一段时间从而缩小肿瘤大小，大大降低使用维奈托克治疗的肿瘤溶解综合症风险；3、依布替尼联用维奈托克并没有显著增加副作用风险；4、经过18个疗程的治疗后，60-70%的患者检测不到微小残留病变。
维奈托克联合阿糖胞苷，治疗急性髓性白血病效果好吗？急性髓性白血病（AML）诊断的中位年龄为68岁，但急性髓性白血病患者不能耐受大剂量化疗，因此这类患者的有效治疗选择有限。
研究结果显示，在老年AML患者中，有超过半数的患者经维奈托克联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）治疗后可快速达到完全缓解。
结果显示，在82例患者中有44例患者达到完全缓解（伴或不伴血液学恢复），首次应答的中位时间为1.4个月，该队列的中位应答持续时间为8.1个月，中位总生存期（OS）为10.1个月。
2020年肿瘤治疗进展盘点：带你了解白血病的新疗法
白血病（leukemia）是一种血细胞癌症，常见于儿童和较为年长的成人，据推算全世界每年有新发白血病病例20万～25万，根据国家卫生健康委员会组织的数据，我国0-14岁儿童白血病2016-2018年平均年新发病登记率为42.9/百万，白血病患者的五年生存率为25.4%。
极高的发病率和较低的死亡率意味着白血病治疗方法的研究刻不容缓。
虽然2020年世界人民受到了疫情的影响，但白血病疗法研发仍在继续。
那么，2020年有关白血病的治疗有哪些新进展呢？Venclyxto联合Gazyvaro治疗CLL患者，疾病进展或死亡风险降低65%2020年3月，欧盟委员会（EC）批准Venclyxto（venetoclax）与Gazyvaro（obinutuzumab）联合治疗先前未接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）成人患者。
早在2019年5月，美国FDA就已批准venetoclax+obinutuzumab组合方案（Venclexta+Gazyva），一线治疗存在合并症的CLL成人患者。
本次批准基于关键性III期CLL14研究的结果。
结果表明，与Gazyvaro+苯丁酸氮芥（目前的CLL护理标准）相比，Venclyxto+Gazyvaro方案将疾病进展或死亡（PFS）的风险降低了65%。
完成一年治疗后，与Gazyvaro+苯丁酸氮芥组相比，Venclyxto+Gazyvaro组患者的完全缓解率（CR）和MRD阴性率（白血病治疗的重要目标）更高。
Mylotarg治疗急性髓性白血病(AML)，五年生存率48%2020年6月，美国FDA批准扩大辉瑞靶向抗癌药Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）的适用人群，用于年龄≥1个月、新诊断的CD33阳性急性髓性白血病（AML）患者。
现今，Mylotarg已被批准用于治疗新诊断的CD33阳性AML（年龄≥1个月的儿童和成人）以及复发或难治性CD33阳性AML（年龄≥2岁的儿童和成人）。
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1、关于Venetoclax
Venetoclax能溶解癌细胞是蛋白质 BCL-2的抑制剂，是最新白血病药物 。该抗癌药由墨尔本市医学研究机构 Walter and Eliza Hall研发，是新 一代标靶药物，会攻击引发癌病的生 物因子，BCL-2蛋白质可以有效延长 癌细胞的存活期，也就是说，如果要 有效地对抗使患者生还希望较低的癌 症细胞，就必须在最短的时间内抑制 BCL-2的生长。例如细胞结构变异。 带队研发Venetoclax的专家黄大伟 (David Huang)教授。今年黄与他团 队荣获了琼森尤里卡医学研究创新奖 。
药代动力学 吸收 在进食条件下多次口服后，在给药后5-8小时达到venetoclax最高浓度。在跨越剂量范围150-800 mg Venetoclax的稳态AUC呈正比例地增加。在低脂肪餐条件下，在每天1次400 mg剂量 venetoclax均数(± 标准差)稳态Cmax为2.1 ± 1.1 μg/mL和AUC0-24为32.8 ± 16.9 μg•h/mL 。 食物影响 与空腹条件比较，与一个低-脂肪餐给药增加venetoclax暴露约3.4-倍和与一个高-脂肪餐给药增加 venetoclax暴露5.1-至5.3-倍。 分布 Venetoclax是与人血浆蛋白高度结合跨越浓度范围1-30 μM(0.87-26 μg/mL)在血浆中非结合分 量<0.01。血-与-血浆均数比值为0.57。在患者中Venetoclax的表观分布容积(Vdss/F)人群估算值 范围为256-321 L。 消除 Venetoclax的末端消除半衰期人群估算值为约26小时。Venetoclax的药代动力学不随时间变化。 代谢 体外研究显示venetoclax是主要被CYP3A4/5代谢。M27被鉴定为血浆中主要代谢物对BCL-2有 抑制剂性活性在体外是比venetoclax至少较低58-倍。 排泄 放射性标记[14C]-venetoclax单次口服给予200 mg剂量至健康受试者后，在9天内在粪中回收 >99.9%的剂量和<0.1%的剂量是在尿中排泄，表明肝消除是负责venetoclax从全身循环的清除。 在粪中排泄未变化的占给予放射性剂量的20.8%。
药效动力学 心脏电生理学 在一项开放，单臂研究在176例有以前治疗过血液学恶性病患者评价 VENCLEXTA的多次剂量至1200 mg每天1次对QTc间期的影响。 VENCLEXTA对QTc间期(即，> 20 ms)无大影响和venetoclax暴露 和在QTc 间期变化间没有相互关系。
4、临床药理学
⑴用VENCLEXTA在20 mg每天1次共7天初始治疗，接着 通过一个每周启动给药时间表至推荐的每天剂量400 mg 。
最新白血病治疗新药
Venetoclax
西安万隆制药股份有限公司 王震
2016-12-20
目录
1、关于Venetoclax 2、产品基本信息 3、原研制剂处方信息 4、临床药理学 5、适应证和用途 6、剂量和给药方法 7、美国上市信息 8、中国药品注册信息 9、欧盟上市信息
10、全球药品临床实验数据库 11、FDA溶出度方法库 12、临床诊疗指南数据库 13、美国药品说明书 14、临床结果 15、不良反应 16、未来的方向 17、合成路线 18、专利申请信息
2、产品基本信息
英文名 商品名 别名 中文名
Venetoclax
VENCLEXTA™ 4-[4-[[2-(4-Chlorophenyl)-4,4-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl]methyl] -1-piperazinyl]-N-[[3-nitro-4-[[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl] amino]phenyl]sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)-benzamide 维特克拉
venetoclax(ABT-199)获得了FDA批准上市。 片：10 mg，50 mg，100 mg(3)
3、原研制剂处方信息
为口服给药VENCLEXTA片被供应为淡黄或米色片 含10，50，或100 mg Venetoclax作为活性成分。 每片还含以下无活性成分：共聚维酮，胶体二氧化硅 ，聚山梨醇80，硬脂酰富马酸钠和磷酸氢钙。此外， 10 mg和100 mg包衣片包括以下：氧化铁黄，聚乙 烯醇，聚乙二醇，滑石，和二氧化钛。50 mg包衣片 也包括以下：氧化铁黄，氧化铁红，氧化铁黑，聚乙 烯醇，滑石，聚乙二醇和二氧化钛。每片一侧被凹陷 有 “V”和另一侧相应于片强度的“10”，“50” 或“100”。
分子结构
分子式 分子量 CAS 登录号 中间体
上市时间 制剂信息
C45H50ClN7O7S
868.44
1257044-40-8 维特克拉主要中间体有四氢吡喃-4-甲胺，4-氟-3-硝基苯磺酰胺，6-羟基咪唑并 [1,2-a]吡啶，1-BOC-哌嗪，4,4,-二甲基-2-氧代环己烷-1-甲酸甲酯
2016年4月，艾伯维公司AbbVie Inc.最近宣布,公司开发的治疗白血病新药
5、适应和用途
VENCLEXTA is适用为有慢性淋巴细胞性 白血病(CLL)通过一种FDA批准测试检测到 有17p缺失患者的治疗，患者曽接受至少一 种以前治疗。 这个适应证是在加速批准下根据总体反应 率被批准。对这个适应证的继续批准可能 取决于在验证性试验中确证和临床获益的 描述。
6、剂量和给药方法
4、临床药理学
作用机制 Venetoclax是BCL-2，一种抗凋亡蛋白的选择性和一种口服生物可 利用小-分子抑制剂。曽证实在CLL细胞中BCL-2的过表达，它介导 肿瘤细胞生存和被伴随对化疗抗力。Venetoclax通过与BCL-2蛋白 直接结合帮助恢复凋亡过程，取代促凋亡蛋白像BIM，触发线粒体外 膜通透化和半胱氨酸蛋白酶[caspases]的激活，在非临床研究中， venetoclax曽显示对过表达BCL-2肿瘤细胞细胞毒活性。