慢性淋巴细胞白血病的治疗及新药研究进展

四综述四

一一收稿日期:2015-03-30

一一作者单位:中国医科大学附属盛京医院,沈阳110004一?通信作者

一

一DOI :10.14053/https://www.360docs.net/doc/6412914588.html,ki.ppcr.201510031

慢性淋巴细胞白血病的治疗及新药研究进展

许新宁,杨一威?

一一[摘一要]一慢性淋巴细胞白血病(CLL )是成人常见白血病的一种,近年来其治疗有了很大进展三目前,免

疫化学治疗依旧是CLL 患者的标准一线治疗方案三免疫治疗药物Obinutuzumab 及奥法木单抗二靶向药物依鲁替尼及Idelalisib 等4种新药显著改善了CLL 患者(特别是老年及虚弱CLL 患者)的预后三此外,T 细胞疗法治疗复发CLL 也取得了突破性进展三本文结合临床试验数据概述了CLL 的治疗及新药的研究进展三

[关键词]一慢性淋巴细胞白血病;单克隆抗体;免疫调节剂;CAR-T

Research progress on treatment and novel agents of chronic lymphocytic leukemia 一

XU Xin-ning ,YANG Wei ?(Shengjing Hospital of China Medical University ,Shenyang 110004,China )

一一[Abstract ]一Chronic lymphocytic leukemia (CLL )is a common leukemia of adult.Researchers have made great

progress on the treatment of CLL.At present ,immunochemotherapy is still the standard first-line treatment of CLL.Obinutuzumab and ofatumumab as immunotherapies ,ibrutinib and idelalisib as targeted drugs ,could significantly im-prove the prognosis of CLL patients ,especially for the elderly and frail patients.In addition ,T-cell therapy for relapsed CLL also made a breakthrough.This article summarizes the progress of treatment and novel agents of CLL according to the clinical trial?s data.

Key words :Chronic lymphocytic leukemia ;Monoclonal antibody ;Immunomodulator ;CAR-T

0一引言

慢性淋巴细胞白血病(CLL )是大量成熟表型二功能不全的B 淋巴细胞在外周血二骨髓二淋巴结二脾脏二肝脏和其他组织长期聚集的一种疾病三大部分CLL 呈慢性二惰性过程,因此在治疗前必须详细评估患者是否具有治疗指征,对于不具有治疗指征的CLL 患者,过早的干预不能治愈疾病,并且容易导致治疗相关毒副作用,不宜过早进行治疗,而应先观察疾病变化[1]三一旦决定开始治疗,即应对患者全面评估三对于一般状态较好的患者,可以考虑多药联合的治疗策略;对于一般状态较差的患者,以低强度治疗为主;而对于具有高危遗传学和分子生物学特征的CLL 患者,则采用更加积极的治疗策略三本文结合临床试验数据对CLL 的治疗及新药研究进行综述三1一经典药物

1．1一苯丁酸氮芥一作为最早用于CLL 治疗的化疗药物,苯丁酸氮芥单药使用时反应率较低,目前仅用于老年或其他不能耐受联合化疗方案的一般

状态差的患者三由于其疗效确切二价廉二口服应用方便,与CVP (环磷酰胺二长春新碱二泼尼松)二CAP (环磷酰胺二多柔比星二泼尼松)二CHOP (环磷酰胺二表柔比星二长春新碱二泼尼松)等方案相比,疗效(ORR 二CR 二OS )无显著差异[2],目前仍是治疗CLL 的主要药物之一三

1．2一氟达拉滨一2000年,Rai 等[3]研究表明,作为初始治疗方案,嘌呤类似物氟达拉滨优于苯丁酸氮芥三随后,德国慢淋研究小组(GCLLSG )于2006年发表的一项研究结果表明,在66岁以下的年轻CLL 患者中,氟达拉滨+环磷酰胺(FC )方案优于氟达拉滨单药方案:CR (24%vs ．7%)二ORR (94%vs ．83%)二PFS (48个月vs ．20个月),但FC 未显示OS 优势[4]三该小组于2009年在65岁以上的老年CLL 患者中进行的Ⅲ期临床试验显示氟达拉滨的ORR 高于苯丁酸氮芥,但PFS 二OS 无显著差异,OS 甚至有短于苯丁酸氮芥的倾向,该试验证明苯丁酸氮芥仍是老年CLL 患者及虚弱患者的有效选择[2]三

1．3一利妥昔单抗一20世纪,免疫化学治疗取得了重大的突破,氟达拉滨二环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR )联合作为CLL 标准治疗方案可获得90%~95%的反应率,同时CR 二PFS 及OS 均有显

著提高[5-6]三GCLLSG 为主的11个国家的190个

研究中心参加的Ⅲ期临床试验(CLL8)的结果显

示,FCR疗效显著优于FC:ORR(90%vs．80%)二CR(44%vs．22%)二中位随访5．9年,FCR与FC 的OS分别为69．4%二62．3%[7]三CLL8试验确定了FCR方案作为年轻二状态尚可的患者的标准一

线治疗方案三17个国家参加的Ⅲ期临床试验(REACH),比较了FCR与FC方案治疗复发/难治CLL的疗效:ORR(70%vs．58%)二PFS(30．6个月vs．20．6个月)二OS未显示显著差异[7]三基于上述2项Ⅲ期临床试验的结果,美国食品药品监督管理局(FDA)于2010年批准FCR作为一线二二线方案治疗CLL三对于虚弱的CLL患者,Hill-men等[8]采用利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥作为CLL一线治疗方案,该方案耐受性较好,疗效优于既往苯丁酸氮芥单药治疗方案三

1．4一苯达莫司汀一该药是一种具有烷化剂和嘌呤类似物特点的双重基烷化剂三Knauf等[9-10]进行的Ⅲ期临床研究比较了苯达莫司汀与苯丁酸氮芥一线治疗CLL的疗效:ORR(68%vs．31%)二CR(21%vs．10．8%)二PFS(21．2个月vs．8．8个月)三Fischer等[11]采用苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)方案治疗117例CLL患者,ORR为88%, CR二PR分别为23．1%二64．9%三BR方案对90%的del(11q)二37．5%的del(17p)和89．4%的免疫球蛋白重链基因可变区无突变(U-IGHV)患者治疗有效三严重感染的发生率为7．7%,中性粒细胞减少二血小板减少和贫血的发生率分别为19．7%二22．2%和19．7%三该试验证实了BR方案在CLL 患者中的安全性及疗效三

2　新兴药物

2．1一单克隆抗体

2．1．1一奥法木单抗一奥法木单抗是一种创新的全人源化单克隆抗体,靶向作用于B细胞表面CD20分子的一个抗原表位三Ⅱ期临床试验研究表明,奥法木单抗治疗氟达拉滨及阿伦单抗均耐药二耐氟达拉滨的大包块型CLL患者的ORR分别为58%和47%,中位PFS分别为5．7和5．9个月, OS分别为13．7及15．4个月[12]三Ⅲ期临床试验比较了奥法木单抗联合苯丁酸氮芥及苯丁酸氮芥单药治疗未接受过氟达拉滨治疗的CLL患者的疗效:ORR(82%vs.69%)二CR(12%vs.1%)二中位PFS(22个月vs．13个月)[13]三2014年,FDA批准奥法木单抗与苯丁酸氮芥联合用于既往未接受或不适于氟达拉滨疗法的CLL患者三2．1．2一Obinutuzumab一Obinutuzumab是首个糖基化的Ⅱ型抗CD20单克隆抗体三在Ⅰ/Ⅱa期临床研究中,Obinutuzumab单药治疗CLL显示了可观的疗效及与美罗华相似的安全性[14]三一项Ⅲ期临床试验比较了Obinutuzumab+苯丁酸氮芥组和利妥昔单抗+苯丁酸氮芥组在初治的虚弱CLL患者中的疗效三Obinutuzumab+苯丁酸氮芥组患者ORR二CR二PFS及MRD阴性率均优于利妥昔单抗+苯丁酸氮芥组三耐受性方面,Obinutuzumab +苯丁酸氮芥组中3级以上输注相关不良反应和中性粒细胞减少的发生率较高(20%vs．4%和33%vs．27%),但两组感染发生率差异无统计学意义[15]三2013年FDA批准Obinutuzumab联合苯丁酸氮芥用于既往治疗无效的虚弱CLL患者三同时,除CD20之外,CD37二CD19二CD23二CD40和CLL细胞的其他抗原的存在揭示了其他单克隆抗体靶向免疫疗法的潜能,有待进一步研究三2．2一信号传导抑制剂

2．2．1一伊鲁替尼一伊鲁替尼是一种Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,于2014年2月获批用于治疗复发/难治性CLL三Byrd等[16]报道了一项Ⅰb-Ⅱ期临床试验,予复发/难治的CLL患者伊鲁替尼420mg/d或840mg/d,2个剂量组的ORR均为71%(除420mg组的2例CR外,均为PR),另外2组分别有20%及15%的患者达到淋巴细胞增多的PR,随访26个月时的预计PFS及OS分别为75%二83%三治疗过程中不良反应较轻,主要为1~2级的一过性腹泻二疲乏及呼吸道感染,然而远期的安全性还有待研究三Ⅲ期临床试验(RESO-NATE)比较了伊鲁替尼和奥法木单抗针对复发/难治性CLL或者SLL的疗效三伊鲁替尼以420mg/d的治疗量表现出了较高的总反应率(43%vs．4%),并在12个月内显著改善了总体生存率(90%vs．81%),del(17p)的患者也有相似的临床获益[17]三单药口服伊鲁替尼不良反应小二疗效好且受不良预后因素影响小,是一种有效的治疗CLL/SLL的挽救疗法,特别是对于老年患者(年龄?70岁)二不能耐受强化疗和/或del(17p)的患者三当前正在进行的试验将进一步确定其作为一线治疗方案和/或与其他药物联合在惰性B

细胞淋巴恶性肿瘤中的作用三2．2．2一CC-292一CC-292是一种口服的选择性BTK抑制剂三在Ⅰ期研究中,CC-292用于83例

复发/难治CLL/SLL患者表现出了良好的疗效, ORR介于55%~67%三最常见的3级不良反应为中性粒细胞减少(21%)二血小板减少(15%)二肺炎(10%)和贫血(8%)[18]三

2．2．3一ONO-4059一ONO-4059是口服的选择性BTK抑制剂,其抗肿瘤活性已经在临床前期模型中被证实[19]三Ⅰ期临床研究已经显示了该药物良好的安全性与治疗复发难治CLL患者的可能性[20]三

2．2．4一GS-9973一GS-9973是一个新型小分子选择性脾酪氨酸激酶抑制剂三在最近的一项Ⅱ期临床研究中,56例CLL/SLL患者入组,治疗8周后,所有13例可评估的患者肿瘤包块均减小,4例(31%)患者实现了PR,3~4级不良反应少见,最常见的不良反应为可逆的转氨酶升高[21]三2．2．5一Idelalisib一Idelalisib是第一个口服的P13Kδ选择性抑制剂三P13Kδ在B细胞的活化二增殖二生长代谢等方面发挥关键作用,基础实验已经证实PI3K通路在许多B细胞肿瘤中被异常激活[22]三Furman等[23]公布了一项全球多中心的Ⅲ期随机双盲临床试验的前期结果,证实了Idelalisib 联合利妥昔单抗用于复发CLL患者的疗效及安全性:Idelalisib+利妥昔单抗组与安慰剂+利妥昔单抗组相比,中位PFS更长(未达到vs．5．5个月),且不受del(17p)/TP53突变或者IgVH未突变的影响三Idelalisib+利妥昔单抗组的ORR和淋巴结缓解率(LNR)均高于对照组(81% vs．13%,93%vs．4%)三Idelalisib+利妥昔单抗组绝大多数不良事件为3级以下,与安慰剂+利妥昔单抗组比较差异无统计学意义三该实验表明,在接受过强烈化疗的复发CLL患者中,Idelal-isib+利妥昔单抗组疗效显著,且耐受性好三Idelalisib联合利妥昔单抗已经被美国及欧洲批准用于治疗复发CLL三

2．2．6一IPI-145一IPI-145是一种口服PIK3Γ及PIK3δ抑制剂,能够抑制B细胞及T细胞的增殖三一项Ⅰ期临床试验入组55例复发/难治CLL患者,在49例可评估的患者中,1例达到CR,ORR 为55%,最常见的3~4级不良反应是一过性的血细胞减少[24]三目前,一项比较IPI-145和奥法木单抗的Ⅲ期临床试验(NCT02004522)正在进行中三另外如GS-9820及TGR-1202等2代PI3Kδ抑制剂已被证实相比于Idelalisib有更小的肝毒性,其疗效尚需更多临床试验的证实[25-26]三2．2．7一达沙替尼一达沙替尼是一种口服的多酪氨酸激酶抑制剂,临床前期研究表明,其能够抑制抗凋亡调节因子的表达,并通过抑制Lyn激酶来恢复氟达拉滨的敏感性三达沙替尼单药治疗CLL 的疗效存在局限性(ORR6%~20%)[27-28]三一项Ⅲ期临床试验结果显示,达沙替尼联合氟达拉滨用于氟达拉滨治疗后复发的CLL患者,ORR为16．7%(所有患者均达到PR),骨髓抑制为最常见的不良反应三该实验表明达沙,替尼在氟达拉滨难治性CLL患者中临床疗效一般,药物毒性尚可接受[29]三

2．3一免疫调节剂一来那度胺具有免疫调节作用,通过改善B细胞突触的形成和上调共刺激分子,增强利妥昔单抗介导抗体依赖的NK细胞和T细胞的细胞毒作用三Badoux等[30]报道,来那度胺联合利妥昔单抗方案治疗复发/难治CLL,ORR及CR分别为66%和12%,预计3年OS为71%三James等[31]采用来那度胺联合利妥昔单抗一线治疗CLL患者(n=69),将患者分为A组(<65岁)二B组(?65岁)三B组患者的体能状态二疾病分期等明显差于A组三ORR:A组95%(20% CR,20%nPR),B组78%(11%CR);A二B组的中位PFS分别为19个月和20个月三两组不良反应相似,非血液学毒性大多为1/2级,中性粒细胞减少是最常见的血液学毒性三目前,来那度胺的疗效及应用仍在不断探索中三

2．4一细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂一CDK抑制剂是细胞周期重要的调节剂,因此成为癌症治疗的重要目标三CDK抑制剂Flavopiridol 治疗64例接受过嘌呤类似物治疗后复发的CLL 患者,ORR为53%,中位PFS为8．6个月(4例患者无法耐受治疗)三然而,目前并没有正在进行的关于Flavopiridol的临床研究三Dinaciclib是一种以最大疗效和最小毒性为目的创造的新型CDK 抑制剂,在Ⅱ期临床试验中获得了58%的ORR,和481d的中位PFS三

2．5一Bcl-2抑制剂一Bcl-2蛋白家族参与细胞凋亡

的调控,包括细胞凋亡促进因子及细胞存活促进

因子三ABT-263是一种口服的小分子Bcl-2抑制

剂三Ⅰ期临床试验评估了ABT-263治疗复发/难

治CLL的安全性及疗效,PR为35%,中位PFS为25个月,肯定了其在氟达拉滨治疗无效二del(17p)及大包块CLL患者中的疗效,但因其可造成严重

的血小板减少,所有涉及ABT-263的临床试验被

迫终止[32]三ABT-199是一种口服BCL-2拮抗剂三在Ⅰ/Ⅱ临床试验中,ABT-199单药用于56例高危CLL患者,ORR为84%,CR为21%三其中82%的del(17p)患者及78%的经氟达拉滨治疗失败的患者至少达到了PR,主要的不良反应除了肿瘤溶解综合征外还有腹泻二中性粒细胞减少及乏力三与ABT-263相比,ABT-199可显著减轻血小板减少的影响三目前,ABT-199联合单克隆抗体及化疗药物治疗CLL的研究尚在进行中[33]三2．6一嵌合抗原受体表达工程化T淋巴细胞(CAR-T)一CAR是胞外靶抗原特异性单链抗体片段与T细胞的活化性跨膜受体CD3ζ形成嵌合的抗原受体三以CD19为靶抗原的CD19-CAR-T 治疗复发/难治CLL具有良好疗效三Kalos等[34]完成的临床试验中,3例进展期CLL患者接受CAR-T治疗,2例获得CR三在最近一项临床试验中,8例BCL患者(4例CLL,3例滤泡性淋巴瘤,1例脾边缘区淋巴瘤)接受了环磷酰胺联合氟达拉滨治疗,随后输入抗CD19-CAR-T细胞,5例获得PR,1例获得CR,不良反应主要为细胞因子相关毒性[35]三目前正在进行的试验证实了抗CD19-CAR-T细胞能够通过根除体内的CD19+细胞,在可控制的毒性范围内提高复发/难治CLL的反应率三然而细胞输注后发生的可逆性细胞因子相关毒性仍需大量研究来克服三

3一展望

近半个世纪以来,免疫化学疗法的出现使CLL的治疗有了决定性的进展,在CLL治疗中的核心地位无法撼动三然而除了异基因造血干细胞移植,目前没有其他根治CLL的方法,所有未经异基因造血干细胞移植的CLL患者都会复发,并且一部分患者对于常规治疗无效三此外,许多老年和/或虚弱的CLL患者无法接受免疫化学治疗,这些患者迫切需要新型药物的出现三近年来基于人们对CLL发病机制的关键分子二通路认识的不断提高,高效二低毒二使用方便的新型药物大量涌现,高危CLL患者的疗效不断提高,不久的将来新药将逐渐改变CLL的治疗模式,使得CLL的治疗能够在具有良好疗效的前提下逐渐摆脱化疗三

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2720．

慢性淋巴细胞白血病施鹏飞

慢性淋巴细胞白血病（CLL）杭州市第一人民医院血液科施鹏飞 CLL是欧洲和北美最常见的白血病，最主要但不是绝对的发生在老年患者。它的病程多样化，生存期从几个月到几十年不等。最主要的进展是分子和细胞学标记物对CLL病人的预后很有意义。尤其免疫球蛋白基因突变和一些细胞遗传学异常是重要的预后因素。然而这些发现也提出一些新问题，包括关于CLL生物学、预后和治疗等，有些问题我们下面会讨论。理解B细胞受体功能、遗传的自然改变、增殖和凋亡的平衡有利于我们预测和治疗CLL。尽管几乎所有的病人均会复发，但是治疗能使大部分病人缓解，CLL目前仍是个不可治愈的疾病。由于分子生物学进展进，CLL的病理生理学更加清楚，同时一些新的治疗药物的出现，这些都使CLL治疗更加合理和有效。但不幸的是，目前我们还不能阻止CLL的发生。早期发现很重要，但是似乎对病人最终结果没有什么影响。流行病学 CLL发病率由于人群的年龄和性别比构成不同而有所差别。SEER数据分析美国的发病率在3.5/1000000(男性5.0，女性2.5)。白血病研究机构进行数据收集，这些数据来自于每个血液学专家各自负责的实验室，涵盖了英格兰和威尔士三分之一的人口，在英国CLL的发病率为每年6.15/1000 000,虽然这个数值隐藏了来自各个研究组从1.3到13.7巨大差异，数据取决于每个血液病学家对这个疾病的关注程度。我们的经验是3/4的CLL病人是偶尔一次血液检查被发现的，但是精确的流行病学主要取决于病例收集者的勤奋程度。 CLL在小于50岁的人群中很少见到，但是从这个年龄之后发生率迅速提高。根据SEER 数据，，诊断CLL的中位年龄男性70岁，女性74岁，平均死亡年龄男性76岁，女性81岁。白种美国人的发病率比美国的非洲人要高（3.9vs2.8/1000 000/年），尽管他们是完全美国式生活，但是在美国居住的中国人、日本人和菲律宾人发病率明显低于美国人5倍。早期的数据发现美国的犹太人CLL的发病率是美国非犹太人的2倍。 CLL有家族聚集现象。一级亲属中有患CLL的人发生CLL或者其他淋巴肿瘤风险是普通人的3倍。在一篇关于四色细胞流式计数的文献中，Rawstron和他的同事发现3.5%超过40岁的健康人，在他们的血液中有一些单克隆淋巴细胞，这些细胞的免疫学特点类似于CLL细胞，数量小于3.5×109/L，但是如果一级亲属中有患有CLL的人，他们血液中存在这样细胞的机率为13.5-18%。亚临床的CLL和CLL之间的关系是值得研究的课题。除了农民和除草工人，现在没有任何证据证明CLL与环境有关，比如放射线和化学药物。2003年1月23日，美国国家医学科学院公布一项研究，有充分证据证明在越南CLL与除草剂有关系。尽管放射线一直排除在CLL致病因素外，但是最近的研究提示放射线不能完全排除。诊断 CLL临床定义是：成熟淋巴细胞计数至少是5×109/L和适当的免疫表型（表1）。这些特点将CLL与其他类似的套细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤相区别。在一些个例中，肿瘤只限于淋巴结和其他组织，未累及外周血和骨髓，这样被称为小淋巴细胞淋巴瘤，组织学和免疫学和CLL一致，治疗也是一样的。还有一些病人外周血或骨髓存在一些类似于CLL细胞，未累及淋巴结和其他组织，且这些细胞的数目未达到CLL的诊断标准，叫做单克隆B淋巴细胞增多症。分子和细胞学标记物可以预测疾病进展情况。尤其免疫球蛋白基因突变和一些细胞遗传学异常对预后很有价值。然而这些生物学上的差别不能将CLL分割为两种疾病，它只是有不同遗传学特点的一种疾病。

中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(完整版)

中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(完整版) 成人急性淋巴细胞白血病(ALL)是最常见的成人急性白血病之一，约占成人急性白血病的20%~ 30%，目前国际上有比较统一的诊断标准和不同研究组报道的系统治疗方案，完全缓解(CR)率可达70%~90%，3~5年无病生存(DFS)率达30%~60%[1]；美国癌症综合网(NCCN)于2012年首次公布了ALL的诊断治疗指南，我国于2012年发表我国第1版成人ALL 诊断与治疗的专家共识[2]，得到了国内同行的认可。最近2016版WHO 造血与淋巴组织肿瘤分类[3]发表，对于ALL的分类有一些更新，提出了一些新概念；NCCN对于成人ALL的临床指南也先后几次修改[4]。基于此，对我国成人ALL诊断与治疗的专家共识进行了更新。一、诊断分型 (一)概述 ALL诊断应采用MICM(形态学、免疫学、细胞遗传学和分子学)诊断模式[5]，诊断分型采用WHO 2016标准。最低标准应进行细胞形态学、免疫表型检查，以保证诊断的可靠性；骨髓中原始／幼稚淋巴细胞比例≥20％才可以诊断ALL；免疫分型应采用多参数流式细胞术，最低诊断分型可以参考1995年欧洲白血病免疫学分型协作组(EGIL)标准(表1)[6]，疾病分型参照WHO 2016版分类标准[3]。同时应除外混合表型急性白血病，混合表型急性白血病的系列确定建议参照WHO 2008造血及淋巴组织肿瘤分类的标准(表2)，可以同时参考1998 EGIL标准(表3)[7]。

表1 急性淋巴细胞白血病(ALL)的免疫学分型(EGIL，1995) 表2 混合表型急性白血病的WHO 2008诊断标准表3 双表型急性白血病的诊断积分系统(EGIL, 1998)

慢性淋巴细胞白血病介绍

慢性淋巴细胞白血病介绍提要：慢性淋巴细胞白血病简称慢淋，是一种起病缓慢的淋巴细胞系中某些免疫功能不全的淋巴细胞恶性增生性疾病。慢性淋巴细胞白血病主要死亡原因为感染，尤其是肺炎多见。其他死亡原因有全身衰竭，骨髓造血功能衰竭引起的严重贫血或出血。本文就来对淋巴细胞白血病进行详细的介绍。一、慢性淋巴细胞白血病概述慢性淋巴细胞白血病简称慢淋，是一种起病缓慢的淋巴细胞系中某些免疫功能不全的淋巴细胞恶性增生性疾病。本病在我国少见，仅占白血病的3.4%，在欧美白种人中较常见占25－30%。发病年龄大多在50岁以上、30岁以下者很少见。男性比女性多。本病的主要表现是全身淋巴结肿大，脾大，贫血及外周血中淋巴细胞异常增多。本病的病程长短悬殊，短者1－2年，长者10年以上，平均4－6年，主要死亡原因为感染，尤其是肺炎多见。其他死亡原因有全身衰竭，骨髓造血功能衰竭引起的严重贫血或出血。二、慢性淋巴细胞白血病分类血液内科，肿瘤科，普通外科三、慢性淋巴细胞白血病症状体征肝、脾肿大、腹水、黄疸。四、慢性淋巴细胞白血病的辅助检查血象中白细胞增多是本病的特点，最突出的发现是小淋巴细胞增多，白细胞计数大多在15～50×109/L，少数可超过100×109 /L。早期、小淋巴细胞占白细胞的65％～75％，晚期90％～98％，其形态与正常的小淋巴细胞难以区别。中性粒细胞和其他正常白细胞均显著减少。早期，贫血可不存在，以后逐渐加重，晚期贫血可以很严重，网织红细胞增高，血清胆红素增加。晚期血小板计数常减低。骨髓象：早期白血病细胞仅在少数骨髓腔内出现，因此，早期骨髓象可无明显改变；晚期正常的骨髓细胞几乎全部被成熟的小淋巴细胞所代替，原始淋巴细胞和幼稚淋巴细胞仅占5％～10％。另外，50％的病例有丙种球蛋白减少；10％～20％的病人有自身抗体；30％患者有高尿酸血症。五、慢性淋巴细胞白血病治疗方案选择性脾切除可在一定程度上缓解病情，但并不能延长存活期。慢性淋巴细胞白血病术前准备： 1.对门静脉高压患者，术前应改善肝功能，纠正出血倾向。 2.对某些严重贫血者，应反复多次输血后，再行脾切除。 3.对长期使用激素者，应预防性使用抗生素。 4.按普外科腹部手术前准备。慢性淋巴细胞白血病麻醉要求：气管内插管麻醉。慢性淋巴细胞白血病术中注意点： 1.手术可取左侧肋缘下或上腹正中“L”形切口，术野显露充分。 2.切睥前宜先结扎脾动脉。

中药治疗慢性粒细胞白血病的研究进展

中药治疗慢性粒细胞白血病的研究进展世界肿瘤存志2011年第lO卷第1期WorldJournalofTumorV olume10,Number1,Mar2011?37? 文章编号:1683.0342(2011)01-003705 中药治疗慢性粒细胞白血病的研究进展李锡舂,汪英,郭志雄摘要:慢性粒细胞白血病是一种造血干细胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性疾病.经过多年研究,中药在治疗慢粒方面取得了一定成效.目前在中药治疗慢性粒细胞白血病的临床应用中,多为中药与化疗药物的联合用药,单独应用中药治疗仅见于个案报道.本文从临床出发,以药物实践推荐为分类方式, 对当前应用的中药的基础动物实验和临床研究两方面为主就其进展作一综述. 关键词:慢性粒细胞白血病:中药;研究进展中图分类号:R733.7;R730.52文献标识码:A ResearchprogressofTraditionalChinesemedicinetherapytochronicmyeiocytic leukemiaLI一chuniWANGYing~GUOZhi-xiong3(1LuzhouMedicalCollegeLuzhou646000, China; 2WestChinaHospitalSichuanuniversity,Chengdu610041,China;3TraditionalChinesean dWestern MedicineHospitalinSichuanProvince,Chengdu610041,China Abstract:Chronicmyelocyticleukemiaisaclonalproliferationofhematopoieticstemcellsc ausedby myeloproliferativedisorders.Afteryearsofresearch,exploration,TraditionalChinesemedi cineinthe treatmentofCMLhasachievedsomesuccess,AtpresentintheTraditionalChinesemedicinef

急性非淋巴细胞白血病诊疗方案

急性非淋巴细胞白血病诊疗方案急性白血病（acute Leukemia，AL）是由于造血干祖细胞恶变，导致某系列白细胞成熟障碍，其幼稚白细胞在骨髓或其它造血组织中恶性增殖，浸润全身组织器官，使正常造血功能受抑，以贫血、发热、出血、肝脾及淋巴结肿大、感染等为主要表现的一组造血系统恶性肿瘤。本病多起病急骤，发展迅速。急性白血病的发病率全世界平均发病率约3.1/10万，欧美国家发病率较高，国发病率占癌肿发病率的第6～8位，为十大恶性肿瘤之一。男性多于女性，是儿童及青少年最常见的恶性肿瘤。本病属中医急劳、虚劳、血证、伤发热、温病、症积等围。【病因病理】一、西医病因病理（一）病因及发病机制急性白血病的病因尚未完全清楚，经近年研究表明，可能与下列因素有关： 1．病毒感染 C型RNA病毒、成人T细胞白血病病毒（HTLV）等，目前被认为可引起白血病。 2．化学物质与环境因素多种具骨髓毒性的化学物质均可能引起白血病，包括苯及其化合物、有机溶剂、杀虫药，某些药物（如氯霉素、保泰松、镇静安眠药、磺胺、烷化剂等抗癌药等），可能引起本病。 3．电离辐射长期接触γ射线、X线等放射线，可诱发白血病。 4．遗传因素某些遗传性疾病或免疫缺陷症患者易发白血病。急性白血病的发病机制尚未充分阐明。一般认为是上述因素作用下，机体免疫功能失调，或基因变异，使造血干祖细胞恶变，分化、成熟障碍，凋亡减少，原始幼稚血细胞恶性增殖并浸润骨髓及全身组织器官，导致正常造血细胞明显减少，不能发挥正常功能而发生出血和感染等。（二）病理 1．白血病细胞增生和浸润为本病特异性病理变化，主要发生于造血组织，如骨髓、肝脾、淋巴结，并可累及全身组织器官。 2．出血、组织营养不良及坏死出血可发生于任何部位，程度各异，常见于皮肤、鼻、口腔粘膜、肺、胃及脑等；白血病细胞的浸润、组织出血及梗死可引起局部组织变性、坏死；代障碍可引起全身组织营养不良。 3．继发感染以细菌及真菌感染较常见。感染发生时，局部炎症反应较微，但病灶易扩散，组织变性较严重。二、中医病因病机 1．素秉不足，复感邪毒先天禀赋不足，后天失于调养，致脏腑功能失调，正虚体弱，复感风寒暑湿燥热或温毒之邪，入里化火成毒，损伤脏腑气血阴阳；

2017年白血病研究进展

2017 年白血病研究进展导读2017 年已过，白血病诊治领域取得了哪些进展呢？急性淋巴细胞白血病（ALL ）治疗进展免疫治疗对复发难治的急性B 淋巴细胞白血病（B-ALL ）取得了较好的疗效。以CD19 为靶点的嵌合抗原受体T（CART ）细胞治疗，可获得60%~80% 的完全缓解率。但治疗后约1/3 至1/2 的患者仍将复发，原因之一是输入体内的CART 细胞不能长久存活，一般存活时间3~6 个。应用细胞因子或助推疫苗调节T 细胞的生物学行为可延长CART 细胞在体内的存活时间。复发的另一个原因是免疫逃逸作用使CD19 抗原丢失，引起系列转变。CD22 是另一个治疗复发难治B-ALL 可利用的靶点。针对CD22 的CART 细胞治疗，可获得75% 的完全缓解率，包括CD19CART 治疗后抗原丢失的病例。目前双特异性的CART 细胞治疗将进入临床试验。自2000 年以后，许多新药已应用于ALL 的临床治疗或已开展临床试验。如伊马替尼（2001 年）、克拉屈滨（2004 年）、奈拉滨（2005 年）、达沙替尼（2006 年）、脂质体长春新碱（2012 年）、博纳替尼（2012 年）、blinatumomab （2014 年）。目前正在进行临床试验的药物包括：MTOR 抑制剂，HDAC 抑制剂，BTK 抑制剂，JAK-STAT 抑制剂、蛋白酶体抑制剂、PD-1 抗体等。靶向药物联合传统化疗或免疫治疗提高了某些

ALL 亚型如Ph＋ALL 、BCR-ABL 样ALL 的疗效。髓样/淋巴样白血病基因（MLL ）重排的ALL ，基于对其生物学特性的进一步认识，目前正在进行下列临床试验：去甲基化药物 +化疗；DOTIL抑制剂+化疗；FLT3抑制剂+化疗；MEK 抑制剂＋化疗；BCL-2 抑制剂＋化疗。对于前B-ALL ，若表达CD20 ，应用利妥昔单抗联合化疗，可提高无事件生存率（EFS）。对于复发难治的前B-ALL ,目前进入3 期临床试验的药物有：inotuzumab ozogamicin 和blinatumomab。初步结果显示可以提高完全缓解率（CR）和总生存期（OS），并可做为异基因造血干细胞移植的桥接治疗。急性T 淋巴细胞白血病（T-ALL ）的治疗效果较差，目前研究显示包含奈拉滨的联合化疗方案治疗初治的T-ALL ，安全性较好，但是否明显提高疗效尚需进一步验证。针对T-ALL 的临床试验较多，分别靶向不同的信号激活通路。如靶向 NOTCH （丫分泌酶抑制剂）；靶向IL7R-JAK1/3-STAT5 轴（卢索替尼）；靶向PI3K/AKT/MTOR 轴（PI3K或MTOR抑制剂）；靶向NUP214-ABL1 重排（达沙替尼）；靶向BCL-2 （BCL2 抑制剂）。急性髓系白血病（AML ）的诊断和治疗进展1AML 诊断进展随着二代测序技术在AML 诊断中的广泛应用，发现越来越多的分子标志可用于AML 的分类、预后判断及微小残留病（MRD ）的监测。如表观调节子突变（DNMT3A 、TET2 、

慢性粒细胞白血病治疗的研究进展

慢性粒细胞白血病治疗的研究进展发表时间：2011-11-03T09:37:37.873Z 来源：《中外健康文摘》2011年第23期供稿作者：曲洪澜冯四洲 [导读] 慢性粒细胞白血病（CML）根据自然病程可分为慢性期(CML-CP)、加速期(CML-AP)和急变期(CML-BP)。曲洪澜1 冯四洲1，2 （1内蒙古林业总医院血液科 022150;2中国医学科学院血液病研究所 300020）【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）23-0034-02 【摘要】慢性粒细胞白血病是起源于多能干细胞的克隆增殖性疾病，CML发病是由于导致异常增高的酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白所致。近年来，CML有许多治疗方法可以选择，α-干扰素治疗使CML-CP患者能够取得较好的完全细胞遗传学缓解率(CGR)和分子生物学缓解；甚至可能治愈。格列卫对CML的治疗在血液学和细胞遗传学方面取得良好的疗效，但很少会导致分子生物学的完全缓解，少数患者都存在着复发的危险和相关的克隆异常，因而格列卫是不能治愈CML的。同异基因造血干细胞移植（HSCT）是目前治疗CML最好的方法,可以提高患者的生存期而且可以治愈。【关键词】慢性粒细胞白血病干扰素格列卫造血干细胞移植慢性粒细胞白血病（CML）根据自然病程可分为慢性期(CML-CP)、加速期(CML-AP)和急变期(CML-BP)。85％的患者处于慢性期，一般经3-5年后发展为加速期，6-18个月进入急变期。近年来的研究表明，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），α-干扰素、BCR-ABL酪氨酸酶抑制剂如格列卫等的治疗明显地提高了慢性粒细胞白血病的预后[1]。本文拟就这三种方法治疗CML进展作一综述。 1 α-干扰素 1.1临床资料 1.1.1干扰素最适剂量[2] 一般认为其始剂量为5MU/m2?d，或达到获显著血液学疗效的最大耐受量及患者出现毒性症状需减量，根据WHO毒性反应调整剂量。临床治疗剂量5×106U/m2时，毒副作用即可出现。 1.1.2疗效临床观察表明CML患者α-干扰素治疗比马利兰和羟基脲有更长的生存期，大部分患者应用干扰素单药治疗取得很好的血液学缓解和长期生存。长期随访发现干扰素治疗使慢性期CML患者能够取得15-25%的完全细胞遗传学缓解率(CGR),其中部分患者可取得分子生物学缓解；少部分患者获得CCR也获得了长期无病生存，也可能已治愈。近来的研究表明CML的特异细胞毒性T细胞与α-干扰素治疗发生疗效有关。其他的一些资料也证实α-干扰素诱导患者产生的T细胞介导的反应是干扰素作用之一，最近在体外研究资料表明干扰素基本活性是针对CML干细胞而不是分化。 2 格列卫 2.1 临床资料 STI571(格列卫)的问世是CML治疗的主要进展之一，于1998年开始应用于临床，成为CML治疗的金标准，它很快代替了干扰素成为治疗CML的一线药物。但大多数临床数据表明格列卫治疗CML虽然疗效显著但还不成熟，大部分试验治疗初诊CML患者临床观察不足2年，其中位生存期为4～6年，然而有关格列卫实验和临床数据包括这些患者早期获得的细胞遗传学缓解证据开始受到了众多研究者极大的关注。 2.1.1格列卫最适剂量和用药时间 CML-CP400mg/d，CML-AP/BC 600mg/d，无效增至800mg～1000mg/d，其半衰期为14～16小时,每天1次用药即可。常见的毒副作用包括恶心、皮疹、肌肉痉挛以及骨痛；偶有骨髓抑制，导致贫血、嗜中性粒细胞减少以及血小板减少；肝脏毒性少见；给药剂量较大时可有下肢水肿以及水钠潴留等。该药的最大耐受剂量或剂量限制性毒性剂量尚未明确。 2.1.2作用机制许多肿瘤存在蛋白激酶活性上调，格列卫作为蛋白激酶抑制剂之一被研制成功，它是一种相对选择的血小板衍生生长因子和胸苷激酶抑制剂。在体外实验中，格列卫在1～10UM浓度时，能选择性对抗CML细胞系和原代细胞，它能抑制90%以上的CML祖细胞,但对正常的造血祖细胞无明显作用。因此,不仅对α-干扰素耐药的CML患者使用格列卫治疗能达到完全缓解，而且格列卫治疗加速期或急变期的患者也取得了较好的疗效。 2.2 耐药机制尽管临床研究表明格列卫治疗CML疗效确切，但部分患者会出现格列卫耐药现象。不少研究表明BCR-ABL基因扩增和突变能够阻止格列卫与BCR-ABL蛋白的有效结合，而且整个病程中均能出现能够导致BCR-ABL非依赖白血病细胞生长的继发性基因突变，但这些机制只能解释一部分CML患者格列卫耐药的原因。CML起源于造血干细胞的过度克隆性增生，像正常造血干细胞一样CML干细胞也能分化，但对疾病状态的维持作用很小。有研究表明CML细胞分化状态不同对格列卫的反应也不同。格列卫对处于分化状态的CML祖细胞有一定的毒性，但干细胞相对或完全对格列卫耐药。一项研究评价格列卫对CML恶性祖细胞的作用，发现格列卫能够对CD34+／CD38-原始祖细胞和CD34+／38+定向祖细胞抑制作用，但不能明显增加这些细胞的凋亡，表明格列卫是通过逆转扩增而不是增加凋亡来抑制CML 祖细胞。这些研究表明格列卫治疗CML能够恢复正常造血是通过去除CML祖细胞的扩增优势而不是清除所有的祖细胞。此外,其他一些研究者发现CML CD34+祖细胞对格列卫也具有不被格列卫杀灭的敏感性，格列卫几乎可以杀死所有正在分裂的细胞，但处于静止期的CD34+细胞可以存活，这些细胞的存在可能与长期治疗后的疾病复发有关。研究者普遍关注的问题是CML患者采用格列卫治疗达到CGR后是否已获治愈？Bhatia等发现CCR后的15例患者均检测到残存BCR-ABL+祖细胞，这一结果表明格列卫不能完全清除原始恶性造血祖细胞,因此,格列卫不能治愈CML。CML干细胞对格列卫耐药的机制还不清楚，但造血干细胞的生物学特征使它们难以成为格列卫的有效靶细胞。 2.3残留病研究表明即使格列卫治疗取得疗效的CML患者,也存在着残留病。RT-PCR技术证实残留的存在；此外,格列卫治疗后还会出现新的细胞遗传学异常。一些研究结果表明CML采用格列卫治疗达到CCR后即使检测不到BCR-ABL融合基因的转录也有可能复发。 2.4新的细胞遗传学异常对46例格列卫治疗后达到完全细胞遗传学反应(CGR)或主要细胞遗传学疗效(MCR)的CML患者的外周血和骨髓进行克隆分析发现大多数患者恢复多克隆改变，但7例（15%）患者在Ph染色体阴性的细胞中发生了克隆性细胞遗传学改变。这些细胞遗传学异常通常和MDS 相关。有学者报道格列卫治疗7例慢性期或加速期的CML患者，其Ph染色体转阴，但检测到克隆性异常，所有患者均有形态上的发育异常，3例患者可见到最常见的细胞遗传学异常是三倍体8。这些克隆性改变由格列卫引起似乎是不可能的，因为FLalkow等在20多年前就报道了在CML中存在Ph染色体阴性的克隆细胞。但格列卫仍可能与这些异常克隆的出现有关，CML存在Ph染色体阴性克隆的一个解释是CML实际上是正常造血干细胞和CML克隆及其多种无法检测到的异常干细胞克隆共存的一种表现。传统的抗白血病治疗有广泛抑制异常克隆的活性，而CML特异性的靶向治疗如格列卫对缺乏BCR-

急性非淋巴细胞白血病介绍

急性非淋巴细胞白血病介绍提要：急性非淋巴细胞白血病约占小儿急性白血病的25％左右，可发生于任何年龄，无明显年龄的发病高峰，男女之间无差异。本文将从概述、分型、症状等方面对急性非淋巴细胞白血病进行详细介绍。一、急性非淋巴细胞白血病的概述急性非淋巴细胞白血病(acute nonlymphocytic leukemia，ANLL)约占小儿急性白血病的25％左右，可发生于任何年龄，无明显年龄的发病高峰，男女之间无差异。二、急性非淋巴细胞白血病的分型１．形态学分型１９８６年天津召开的白血病分类分型讨论会，将ＡＮＬＬ分为七型，诊断标准如下： (１)急性粒细胞白血病未分化型(Ｍ1)骨髓中原粒细胞(Ｉ+Ⅱ型)≥90％(非红系细胞)，早幼粒细胞很少，中性中幼粒细胞以下阶段不见或罕见。 (２)急性粒细胞白血病部分分化型(Ｍ2)分两个亚型，①Ｍ2a:骨髓中原粒细胞(Ｉ+Ⅱ型)＞30～＜90％(非红系细胞)，单核细胞＜20％，早幼粒细胞以下阶段＞１０％； ②Ｍ2b:骨髓中异常原始及早幼粒细胞明显增多，以异常的中性中幼粒细胞增生为主，其胞核常有核仁，有明显的核浆发育不平衡，此类细胞＞30％。 (３)急性颗粒增多的早幼粒细胞白血病(Ｍ3)骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，＞30％(非红系细胞)，其胞核大小不一，胞浆中有大小不等的颗粒。可分两个亚型，①粗颗粒型(Ｍ3a)：嗜苯胺蓝颗粒粗大，密集甚或融合；②细颗粒型(Ｍ3b)：嗜苯胺蓝颗粒密集而细小。 (４)急性粒-单核细胞白血病(Ｍ4)依原粒和单核细胞系形态不同，可包括下列四种亚型：①Ｍ4a:原始和早幼粒细胞增生为主，原幼单和单核细胞＞20％(非红系细胞)；②Ｍ4b:原、幼单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞＞20％(非红系细胞)；③Ｍ4c:原始细胞既具粒系，又具单核细胞系形态特征者＞30％；④Ｍ4ED：除上述特点外，有粗大而圆的，嗜酸颗粒着色较深的嗜酸粒细胞，占５～30%。

急性淋巴细胞白血病诊疗常规

急性淋巴细胞白血病诊疗常规一、急性淋巴细胞白血病(ALL) 的诊断及分型 (一) ALL 基本诊断依据 1、临床症状、体征:有发热、苍白、乏力、出血、骨关节疼痛,有肝、脾、淋巴结肿大等浸润灶表现。 2、血象改变:血红蛋白及红细胞计数降低,血小板减少,白细胞计数增高、正常或减低, 分类可发现不等数量的原、幼淋巴细胞或未见原、幼淋巴细胞。 3、骨髓形态学改变: 是确诊本病的主要依据。骨髓涂片中有核细胞大多呈明显增生或极度增生,仅少数呈增生低下,均以淋巴细胞增生为主,原始+幼稚淋巴细胞必须≥30% 才可确诊为ALL 。除了对骨髓涂片作瑞氏染色分类计数并观察细胞形态改变外,应该做过氧化酶(POX) 、糖原(PAS) 、非特异性酯酶(NSE)等细胞化学染色检查,以进一步确定异常细胞性质并与其他类型的白血病鉴别。 (二) ALL 的M IC 分型除了临床及细胞形态学(M) 诊断以外,还应该用单克隆抗体作免疫分型(I) 及细胞遗传学C) 检查,即M I C 分型诊断,尽可能作分子遗传学/融合基因(molecular genetics,M ) 检测, 即M ICM 分型。 1、细胞形态学分型:淋巴细胞型按FAB 分型标准分为L1、 2 和L3 型,但L1、2 型之间已不具有明显的预后意义。 2、免疫分型:分为T、B型二大系列: (1) T系急性淋巴细胞白血病(T-ALL) :具有阳性的T 淋巴细胞标志,如CD1 、CD2、CyCD3 、CD4 、CD5 、CD7 、CD8 以及TdT 等。(2) B 系急性淋巴细胞白血病(B 系ALL) :根据其对 B 系淋巴细胞特异的单克隆抗体标志反应的表现临床分为 3 个亚型: ①早期前 B 型急性淋巴细胞白血病(early Pre B2ALL) , CD79a、CD19 和(或) CyCD22 、CD10 及HLA2DR 阳性, Sm Ig、CyIg 阴性; ②前 B 型急性淋巴细胞白血病(Pre B2ALL) , CyIg 阳性, Sm Ig 阴性,其他 B 系标志CD79a 、CD19 、CD20 、CD10 、CyCD22 以及HLA2DR 常为阳性; ③成熟 B 型急性淋巴细胞白血病(B2ALL) , Sm Ig 阳性, 其他 B 系标志CD79a 、CD19、CD22 、CD10、CD20 以及HLA2DR 常为阳性。此外,尚可见伴有髓系标志的ALL (My 2ALL) : 具淋巴系的形态学特征表现,以淋巴系特异的抗原标志表达为主,但伴有个别、次要的髓系特征的抗原标志(CD13、CD33 或CD14等) 。 3、细胞遗传学改变: (1)染色体数量改变:有≤45 条染色体的低二倍体和≥47条染色体的高二倍体。(2) 染色体核型改变: 与ALL 预后有利的核型异常有: t (12; 21) / AML12TEL (ETV62CBFA2) 融合基因; 与ALL 预后不利的核型异常有: t(9; 22) /BCR2ABL 融合基因; t(4; 11) /MLL2AF4 融合基因及其他MLL 基因重排。 (三)临床危险度分型 1、与儿童ALL 预后确切相关的危险因素: (1) 年龄在< 12 个月的婴儿白血病或≥10 岁的年长儿童。 (2) 诊断时外周血白细胞计数≥50 ×10 /L。 (3) 诊断时已发生中枢神经系统白血病(CNSL)或睾丸白血病(TL) 者。 (4) 免疫表型为T 细胞白血病。 (5) 不利的细胞遗传学特征:染色体数目为<45 的低二倍体, t (4; 11) /MLL2AF4 融合基因或其他MLL 基因重排,或t (9; 22) /BCR2ABL 融合基因异常。 (6) 早期治疗反应不佳者:泼尼松诱导试验60 mg/ (m ·d) , ×7 d，第8 天外周血幼稚淋巴细胞≥1 ×10 /L (1000/ μl) ,定为泼尼松不良效应者(PPR) ,和(或) 标准方案联

白血病的研究进展

白血病的研究进展遵义医学院影像学系 2010级K-1班撰述人：杜贝（1020650126）傅钰玲（1020650124）王祝（1020650125）何胜杨（1020650127）指导老师：朱杰华

摘要：白血病是一种恶性肿瘤疾病，其分类繁多，但大致可分为急性白血病与慢性白血病两类。从不知道其病因而束手无策到慢慢发现病因而有了治疗对策，医疗学者们已有了重大突破。从化疗、骨髓移植到现在研究的靶向治疗，将来还会有新的临床药物面世。本为就白血病的历史、历来研究及未来发展进行综述讨论。关键字：白血病历史发病机制研究进展未来发展

前言白血病是造血系统的恶性疾病，俗称“血癌”，是国内十大高发恶性肿瘤之一，其发病率居于中国各类肿瘤第七位，发病率为4.7/10万人口，欧美国家为6.4/10万人口。死亡率占各类肿瘤的第六位，是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一。白血病的特点为造血组织中某一类的白血病细胞在骨髓或其他造血组织中发生恶性增生，并浸润体内各器官、组织，导致正常细胞受抑制，产生各种症状，临床表现为发热，出血，贫血，肝、脾、淋巴结肿大为特点。据调查，小儿的恶性肿瘤中以白血病的发病率最高。在我国，小于10岁小儿白血病发病率为2.28/10万，任何年龄均可发病，男性的发病率高于女性。【1】安徽省儿童医院曾调查分析1992-2001年期间安徽省儿童医院收治的确诊白血病患儿的流行病学特征。结果显示，132例病例中，年龄以1-5岁最多，占56.1%。类型最多为急性淋巴细胞白血病（ALL-L1型，50.76%）,其次为急性髓细胞白血病（AML，15.9%）。随着工业化现代化时代的相继到来，白血病的发病率还呈现不断上升的趋势，如儿童白血病入院病例数年均上升2.42%（P>0.05）,其中ALL病例上升趋势明显,年均上升9.1%（P<0.01）；AML则呈下降趋势,年均下降10.5%（P<0.05）。目前，急性白血病患者居血液系统疾病住院总人数之首位。但是值得庆幸的是，近年来随着分子生物学、基因学组研究进展，部分白血病的发病机制已经明确，随靶向治疗研究及临床新药物应用的进展，已有部分白血病病人可以完全痊愈，使白血病成为可治愈的恶性肿瘤之一！

急性淋巴细胞白血病的症状有哪些

急性淋巴细胞白血病的症状有哪些急性白血病起病一般比较急，但也有缓慢起病者。起病急者急性淋巴细胞白血病（简称急淋）多于急性非淋巴细胞白血病（简称急非淋），急淋罕见有白血病前期表现；缓慢起病者主要见于急非淋。各种类型的急性白血病常有共同的临床表现。因正常的血细胞减少，导致贫血、出血、继发性感染和发热；因白血病细胞广泛浸润各组织脏器，导致肝、脾淋巴肿大及其它器官功能障碍。（1）贫血：急性白血病患者贫血的症状常出现得早而且严重，呈进行性发展，确诊时约60％以上患有血红蛋白低于60g／L。贫血发生的机理和以下因素有关：1）红细胞生成减少：白血病细胞可抑制正常多能干细胞和红系祖细胞，并可破坏红系诱导微环境，导致红细胞生成减少；2）无效性红细胞生成：DiGuglielmo 综合征和某些急非淋白血病可见幼红细胞增生，其发生贫血机理与无效性红细胞生成有关；3）溶血：某些急性白血病可存在隐性溶血，DiGuglielmo综合征的红细胞寿命缩短，由于造血代偿能力降低，也会发生溶血性贫血；4）失血；5）化疗药物引起的贫血包括抗代谢药产生药物性巨幼红细胞性贫血。总之，急性白血病发生贫血的原因是综合的，但主要原因是红细胞生成减少。（2）出血：以出血为早期表现者占成人急性白血病的38.6％。急性白血病的死因分析中，62.24%死于出血，其中87%为颅内出血。血小板减少是急性白血病出血的最重要原因。（3）感染和发热：成人急性白血病以发热为早期表现者占52％，发热常伴有感染。其中以口腔炎最多见，齿龈炎或咽峡炎严重时可发生溃疡，甚至坏死。肛周炎或肛旁脓肿及肺部感染也甚常见，严重感染常导致败血病和菌血症。（4）淋巴结和肝脾肿大：淋巴结肿大以急淋发生率最高，初诊时可达80％，尤见于T细胞、B细胞和前B细胞型急淋，常有淋巴结显著肿大。（5）骨和关节表现：骨痛以急淋多见，初诊时有骨、关节症状者急淋11％，急非淋占2％。慢性粒细胞白血病急变有显著骨痛，剧烈者可呈持续性有炸裂感。胸骨下端压痛也甚常见。伴骨髓坏死者也不少见，易发生于儿童急淋。以关节肿为起病症状者多见于小儿。（6）眼部表现：白血病的眼部表现常由浸润或出血引起，白血病细胞可直接浸润视神经、

2017年白血病研究进展

2017年白血病研究进展导读2017年已过，白血病诊治领域取得了哪些进展呢？急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗进展免疫治疗对复发难治的急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）取得了较好的疗效。以CD19为靶点的嵌合抗原受体T（CART）细胞治疗，可获得60%~80%的完全缓解率。但治疗后约1/3至1/2的患者仍将复发，原因之一是输入体内的CART 细胞不能长久存活，一般存活时间3~6个。应用细胞因子或助推疫苗调节T细胞的生物学行为可延长CART细胞在体内的存活时间。复发的另一个原因是免疫逃逸作用使CD19抗原丢失，引起系列转变。CD22是另一个治疗复发难治B-ALL可利用的靶点。针对CD22的CART细胞治疗，可获得75%的完全缓解率，包括CD19CART 治疗后抗原丢失的病例。目前双特异性的CART 细胞治疗将进入临床试验。自2000年以后，许多新药已应用于ALL的临床治疗或已开展临床试验。如伊马替尼（2001年）、克拉屈滨（2004年）、奈拉滨（2005年）、达沙替尼（2006年）、脂质体长春新碱（2012年）、博纳替尼（2012年）、blinatumomab（2014年）。目前正在进行临床试验的药物包括：MTOR抑制剂，HDAC 抑制剂，BTK抑制剂，JAK-STAT抑制剂、蛋白酶体抑制剂、PD-1抗体等。靶向药物联合传统化疗或免疫治疗提高了某些

ALL亚型如Ph＋ALL、BCR-ABL样ALL的疗效。髓样/淋巴样白血病基因（MLL）重排的ALL，基于对其生物学特性的进一步认识，目前正在进行下列临床试验：去甲基化药物＋化疗；DOTIL抑制剂＋化疗；FLT3抑制剂＋化疗；MEK 抑制剂＋化疗；BCL-2抑制剂＋化疗。对于前B-ALL，若表达CD20，应用利妥昔单抗联合化疗，可提高无事件生存率（EFS）。对于复发难治的前B-ALL，目前进入3期临床试验的药物有：inotuzumab ozogamicin和blinatumomab。初步结果显示可以提高完全缓解率（CR）和总生存期（OS），并可做为异基因造血干细胞移植的桥接治疗。急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）的治疗效果较差，目前研究显示包含奈拉滨的联合化疗方案治疗初治的T-ALL，安全性较好，但是否明显提高疗效尚需进一步验证。针对T-ALL 的临床试验较多，分别靶向不同的信号激活通路。如靶向NOTCH（γ分泌酶抑制剂）；靶向IL7R-JAK1/3-STAT5轴（卢索替尼）；靶向PI3K/AKT/MTOR轴（PI3K或MTOR抑制剂）；靶向NUP214-ABL1重排（达沙替尼）；靶向BCL-2（BCL2抑制剂）。急性髓系白血病（AML）的诊断和治疗进展1AML诊断进展随着二代测序技术在AML诊断中的广泛应用，发现越来越多的分子标志可用于AML的分类、预后判断及微小残留病

白血病的分类

血液学白血病白血病只根据骨髓骨髓细胞学（形态）就可确诊，特点：异常增生伴分化成熟，根据分化程度分为急性，慢性，，一：急性白血病（根据细胞的类型分为急性淋巴，急性非淋巴）骨髓象特征原始+早幼（幼稚）细胞≥30％（1）急性淋巴细胞白血病（ALL，易引起中枢神经系统白血病，淋巴细胞白血病无Auer小体，非淋巴有）外周血有大量淋巴细胞，根据细胞形态学，将ALL分为L1，L2，L3三个亚型。根据免疫学分为T-ALL (CD3 CD7) B-ALL(CD19) L1型：以小淋巴细胞为主，核浆比例高,浆量多 T细胞白血免疫抗原13.DR.19.7 -+-+ L2型：大多数细胞体积是小淋巴细胞的2倍， B .......................... 13................. -++- L3型：由均匀一致的大细胞组成（2）急性非淋巴(髓性）白血病（AML）临床将AML分为8个亚型。

M7：（急性巨核细胞白血病常用CD41.CD42免疫指标诊断）骨髓或外周血中原始幼稚巨核细胞≥30%，分为2型①未分化型，骨髓中原巨核细胞>30%，②分化型，骨髓及外用血中以单圆核和多圆核病态巨核细胞为主。急性粒，急性单，区别αNAE染色加NaF抑制试验鉴别红白血病M6与巨幼细胞性贫血PAS染色最常见的类白血病反应的类型是中性粒细胞型，慢性粒与类白血病可用Ph染色体和NAP染色，例如慢性粒白NAP 积分值为0，再生障碍贫血NAP积分值增高二:慢性白血病慢性粒细胞（最重要诊断依据ph染色体（出现在大部分非淋巴细胞白血病中）阳性，也可用ALP/ANP检测）:不引起血细胞变化，骨髓增生极度活跃，外周血大量幼稚粒细胞，嗜酸性嗜碱性易见，白细胞血小板增多，肝脾肿大，出现BCR/ABL融合基因慢性淋巴细胞:外周血中，大量篮细胞（糖原染色积分增加），没有幼稚淋巴细胞，但是急性周围有。老年人多见，白细胞增多，溶血性贫血，。pas积分值增高三特殊类型急性白血病 T细胞白血免疫抗原13.DR.19.7 -+-+ ①毛细胞白血病:表面有免疫球蛋白，抗酒石酸酸性磷酸酶染色阳性，属于B细胞白血病 B ............................. 13................. -++-

慢性淋巴细胞白血病考点总结

慢性淋巴细胞白血病考点总结临床表现老年多见，男女比例2：1，CLL起病缓慢，早期多无自觉症状，往往因血象检查异常或体检发现淋巴结或脾肿大才就诊。 1.一般表现早起症状常见疲劳、乏力、不适感，随着病情进展而出现消瘦、发热、盗汗等，晚期因骨髓造血功能受损，出现贫血和血小板减少，宜并发感染。 2.淋巴结和肝、脾大 60%～80%患者淋巴结肿大，颈部、锁骨上部位常见。 3.自身免疫表现合并免疫功能异常，伴发AIHA、ITP。 4.其他小部分患者有肾病综合征、天疱疮、血管性水肿等副肿瘤表现。实验室检查 1.血象外周血白细胞＞10×109/L，淋巴细胞＞50%，绝对值≥5×109/L，以小淋巴细胞为主。Coombs试验可（＋）。 2.骨髓象淋巴细胞≥40%，以成熟淋巴细胞为主。 3.免疫分型多为B淋巴细胞标志，CD5（＋），CD19（＋），CD23（＋），CD27（＋），CD43（＋）。 4.细胞遗传学常规核型分析仅40%～50%的CLL患者伴染色体异常，13q-最常见。 5.分子生物学 50%～60%患者存在免疫球蛋白重链可变区基因（IgV H）体细胞突变。诊断 ①CLL时淋巴细胞绝对值＞5×109/L且至少持续3个月，具有CLL免疫表型特征；或 ②虽然外周淋巴细胞＜5×109/L，但有典型骨髓浸润引起的血细胞减少及典型的CLL免疫表型特征，均可诊断为CLL。鉴别诊断 1.病毒或细菌感染引起的反应性淋巴细胞增多 2.淋巴瘤细胞白血病 3.毛细胞白血病临床分期 1.Rai分期 2.Binet分期

治疗 1.化疗苯丁酸氮芥（瘤可宁），对C期患者可合用泼尼松、环磷酰胺。嘌呤类似物：氟达拉滨（Fludarabine）抑制腺苷脱氨酶作用，亦可联合烷化剂，如环磷酰胺（FC方案），优于单用氟达拉滨。 2.放疗 3.生物治疗利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）、α-干扰素（INF-α）等。 4.造血干细胞移植多数不适合移植治疗，预后较差的年轻患者可作为二线治疗。

急性混合细胞白血病诊治研究进展

急性混合细胞白血病诊治研究进展发表时间：2018-05-07T16:02:28.497Z 来源：《航空军医》2018年4期作者：唐琳洁 [导读] 急性混合细胞白血病在临床上较为罕见，是一种危害极大的白血病类型。（广西壮族自治区南溪山医院血液科广西桂林 541002）摘要：急性混合细胞白血病在临床上较为罕见，是一种危害极大的白血病类型。目前针对该病的发病原因尚未有统一的定论，而在治疗上一般也采用淋系和髓系诱导方案进行化疗，根据目前临床研究显示，该病的唯一治愈方式可能是采用异基因造血干细胞移植。急性混合细胞白血病和其他急性白血病相比治疗难度大，患者预后不佳，本文针对该病的诊治进行了分析和探讨，以期为急性混合细胞白血病的诊治提供有效参考。关键词：急性混合细胞白血病；诊断；治疗；分子生物学急性混合细胞白血病是一种危害极大的白血病类型，在临床上的发病例数相比其他白血病而言较低，目前针对该病的发病原因和诊断标准的观点还未能得到统一。急性混合细胞型白血病又可具体细分为四个亚型，并且该病本身并不包含继发性白血病。本次研究中针对急性混合细胞白血病进行了进一步的分析探讨，以期为该病的诊治提供有效参考。 1.流行病学特征和临床症状根据欧洲白血病免疫分型小组的评分系统[1]，在急性白血病中急性混合细胞白血病的占比大约在0.5%至1%左右；根据世界卫生组织在2008年所整合的最新诊断标准，急性白血病中约有2%至5%左右为急性混合细胞白血病，并且该病多发于成年男性，以中年男子比例居多，并且患者的淋系和髓系存在同时表达淋系和髓系抗原的现象。根据目前的最新研究成果表明，在参与研究的324名急性白血病成年患者中，双表型患者约占1.8%左右，并且患者在治疗后的预后效果不佳，平均生存期仅有17-18个月左右。除此之外，急性混合细胞白血病也会出现在未成年群体中，根据相关研究报告显示，在调查的23例急性混合细胞白血病患者中，年龄不足15岁的患者高达7例，研究中将急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病患者的生存率与其进行对比，发现两者之间并无显著差异，但是未成年人的预后情况和成年人相比相对较好。 2.免疫分型和分子遗传学 2.1免疫分型在临床上目前诊断急性混合细胞白血病的主要方式之一是采用单克隆抗体检测。在急性混合细胞白血病中，CD45是主要的表达之一，其他例如CD34、HLA-DR、TdT等也是常见的免疫标记。同时也可以采用流式细胞术进行检测，如果患者血清髓过氧化酶检测结果呈现阳性，同样可以作为诊断的重要依据。除此之外，CD3、CD19、CD79a、CD117等也同样可以作为诊断的参考依据。在急性混合细胞白血病中，B/M表型患者居多，比例约为65%左右，而其余26%左右的患者则为T/M表型。在最近一项欧洲的最新研究中显示[2]，参与研究的100例急性白血病患者中，急性混合细胞白血病的患者共有38名，其中显示为B/M表型的患者约占58%，另外T/M表型的患者约占36%左右，其余仅有极少数的患者为B/T/M表型。另外有研究显示，成人患者和未成年患者的急性混合细胞白血病表型略有差异，多以T/M表型为主。也有研究表明，未成年急性混合细胞白血病患者中B/M表型约占58.2%，而其余患者大多为T/M细胞表型，仅有极少数患者为T/M表型。由于目前各个研究的参照标准各有差异，因而统计结果也也存在一定的差异性。 2.2分子遗传学 2008年世界卫生组织在细胞免疫表型的基础上综合考虑分子遗传学对急性混合细胞白血病的遗传学异常进行了明确的规定，即t（9；22）（q34；q11.2）和11q23/MLL重排。根据相关研究数据显示[3]，异常克隆现象中最常见的遗传学异常即为11q23/MLL重排，其次较为常见的即为t（9；22）（q34；q11.2）。但是急性混合细胞白血病不能用任何一种单一染色体异常来进行表达，也没有任何一种单一的特异的异常遗传标记能够表达。在针对急性混合细胞白血病的研究中，有大约28%至35%的患者出现t（9；22）异常，而其中绝大多数患者为老年人。在另一项调查中显示，在未成年急性混合细胞白血病患儿中，出现t（9；22）异常的患儿人数较低，而绝大多数患儿存在EVT6/RUNX1重排现象；另外急性混合细胞白血病患儿中存在较多的5/7号染色体异常现象。 3.治疗和预后目前针对急性混合细胞白血病的治疗尚未有统一的标准。根据相关研究显示，针对58例复杂核型患者进行分组治疗对比，其中一组患者采用CAG方案进行治疗，另一组患者则采用MOAP、DOAP和IOAP方案进行治疗，前一组中完全缓解的患者共计27例，而后一组中完全缓解的患者共计14例，随后对未缓解的患者采用CAG方案诱导，治疗后完全缓解的患者共计7例。随后统计基因突变患者和无突变患者的生存率，两者之间并无显著差异。另外有研究中显示[4]，对急性混合细胞白血病患者采用两系结合诱导治疗方案的治疗效果明显优于单一系的治疗方案，但是用于儿童治疗的结果却没有显著差异。还有研究表明，如果急性混合细胞白血病成年患者有bcr-abl异常的现象，若采用淋系方案进行治疗，则完全缓解的患者比例高达85%，但若采用髓系方案治疗，则完全缓解的患者比例仅有41%；当患者治疗后初次达到完全缓解时，对患者进行荧光原位杂交检测，无论患者是否存在微小残留，都立刻采取异基因造血干细胞移植进行治疗。根据相关数据显示，对急性混合细胞白血病患者采用异基因造血干细胞移植治疗后，患者3年的生存率达到67%。根据另一项研究报告显示，采用淋系、髓系相结合诱导方案进行治疗的患者完全缓解率达到71%左右，而单独采用淋系诱导方案进行治疗的患者完全缓解率约为64%左右，但单独采用髓系诱导方案进行治疗的患者完全缓解率仅有1/3左右。除此之外，在急性混合细胞白血病的四个亚型中，有大约20%至40%的患者为Ph+患者。根据相关报道显示[5]，这类患者的生存率约占14%左右。针对这类患者的治疗中，也需要对患者的Ph染色体阳性的特点进行综合考量。根据相关实验研究表明，对于Ph+患者，采用伊马替尼和化疗进行治疗，患者的生存率明显高于单独使用细胞毒药物化疗的患者，而通过酪氨酸激酶抑制剂进行化疗诱导，患者的生存率也有了显著提升。根据意大利一项研究报告显示，在对Ph+患者进行治疗的过程中，53例患者均采用了达沙替尼和泼尼松进行治疗，这54名患者的病情均完全缓解，且在随访中未出现复发的情况。无论在哪一种分类中，急性混合细胞白血病和急性淋巴细胞白血病、急性髓