慢性淋巴细胞白血病的治疗及新药研究进展
白血病的研究与治疗进展
白血病的研究与治疗进展白血病，是一种常见的恶性肿瘤，其病发率在全球范围内具有较高的水平。
近年来，随着医疗技术的不断发展，针对白血病的研究和治疗也日益成熟，为患者带来了新的希望。
一、白血病的定义和分类白血病，是一种以异常增生和发育的白细胞为特征的恶性肿瘤性疾病，是由骨髓或淋巴组织中的恶性克隆细胞引起的。
根据其细胞学和分子遗传特点，白血病可分为急性白血病和慢性白血病两类。
其中，急性白血病病程较短，病变发展迅速，细胞分化异常；慢性白血病可在多年内缓慢发展，病变主要表现为细胞发育不成熟和增殖过程异常。
二、白血病的病因与发病机制目前，白血病的具体病因还不十分明确，但已确认与多种因素有关，比如环境、遗传、细胞遗传学和分子遗传学等因素。
其中，白血病的起病与染色体异常密切相关，而这些异常又往往与化学致癌剂、放射能、病毒感染等危险因素有关。
白血病的发病机制也比较复杂，受到多种因素的调节作用。
一般来说，白血病的发生是由于细胞遗传物质发生突变或改变，导致正常细胞增殖和分化异常，产生恶性克隆细胞，随后出现病变。
三、白血病的研究进展近年来，白血病的研究取得了许多重大突破。
其中，最为显著的是对该病致病机制和分子遗传力学的探索，以及白血病预防、治疗和转化研究的进展。
1、致病机制研究的进展白血病的致病机制是白血病研究的重点内容之一。
近年来，研究人员通过大量的实验和观察，已经发现了许多与白血病发生和发展有关的信号通路和分子遗传机制。
例如，白血病的发病进程中，免疫调节的兼职因子激活和基因变异在其中起到了至关重要的作用。
另外，在新的免疫学和细胞生物学研究成果的指导下，人们也开发出了针对白血病的新药物和治疗方案，其中一些药物可以有效地抑制白血病细胞的增殖，从而延长患者的生命。
2、预防、治疗和转化性研究的进展白血病预防、治疗和转化性研究也是研究人员关注的热点之一。
近年来，随着对白血病发病机制的深入了解，预防和治疗手段也得到了升级。
除了传统的化疗和放疗以外，现代医学还通常采用分子靶向新药、免疫治疗、基因治疗和细胞治疗等疗法。
慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展
慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展慢性粒细胞白血病（CML）存在特征性的遗传学异常，靶向作用于Bcr—Abl 融合基因编码的P210蛋白的酪氨酸激酶抑制剂，使得CML的治疗发生了革命性进展。
作为第一代酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼明显地改善CML患者的疗效及预后，然而逐渐出现的耐药使其疗效受到了影响。
随着对耐药机制的深入研究，认为Bcr—Abl激酶区基因点突变是引起伊马替尼耐药的重要原因，对此研发了第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼及达沙替尼。
尼洛替尼及达沙替尼较伊马替尼对P210融合蛋白具有更强的亲和力和抑制性，能够使各阶段CML耐药患者获得更好的缓解，并能使大部分患者获得长期的生存，但对T315I突变无效。
处于临床试验中的第三代特异性分子抑制剂，如Bosutinib、Ponatinib等，能够逆转T315I所致的耐药，且能作用于Aurora激酶、SFK、LYN及SRC等其他分子靶点，有望解决更多的耐药难题。
[Abstract] The chronic myeloid leukemia （CML）is characterized by a cytogenetic abnormality. The inhibitors of protein tyrosine kinase which targeting the protein P210 encoded by Bcr—Abl fusion protein have made a revolutionary progress in the treatment of CML. As the first—generation of tyrosine kinase inhibitors （TKIs），imatinib obviously improves the therapeutic efficacy and the prognosis of patients with CML. However，the gradual occurrence of resistance to imatinib limits its efficacy. With the advances in the understanding of molecular mechanisms of resistance，we consider that Bcr—Abl kinase domain mutations have been extensively implicated in the pathogenesis of imatinib resistance. The limitations of imatinib have inspired the development of second—generation TKIs nilotinib and dasatinib. Compared to imatinib，nilotinib and dasatinib have stronger affinity and efficacy on P210 fusion protein，and make patients in each phase who resistant to imatinb achieving better response. Long—term survival is a reality for majority of patients，with the exception of those with the T315I mutation. The third—generation clinical candidates which targeting Aurora kinase，SFK，L YN and SRC，such as bosutinib and ponatinib，are effective salvage for patients with T315I mutation，and are expected to overcome the effect of resistance.[Key words] Chronic myeloid leukemia；Pathogenesis；Resistance；Treatment 慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，占所有白血病的15%～20%，全世界年发病率（1.0～1.5）/10万，临床上分慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和急变期（blastic phase，BP或blast crisis，BC）[1]。
FDA批准Rituxan治疗慢性淋巴细胞性白血病
通 过 上 述 批 准 之后 ，
Ｒｔ ｘ ｎ 与 化 疗 药 氟 达 ｉ ａ 可 ｕ 拉 滨和环 磷酰 胺 （ Ｃ ） Ｆ 联 用 ，治 疗 ＣＤ２ ０阳 性 的
ＣＬ 患 者 ， 此 前 未 接 受 过 Ｌ 治 疗 或 曾 治 疗 过 的 病 人 均 适 用 。 美 国 癌 症 协 会 统 计 的 数 据 显 示 ，去 年 美 国 的 Ｃ Ｌ 者 人 数 接 近 Ｌ 患
的财 政 负担 。 这 ～ 方 案 预 计 在 未 来 十 年 内耗 资 １ 亿 万
美 元 ，美 国 政 府 将 通 过 增 加 税 收 、 削减 医 疗 开 支 以及 ｔ
对 医 疗 保 险 业 增 收 新 费 用 的 方 式 支 持 医 疗 改 革 。 白 宫 ：
称 ，在 新 方案 实施 后 第 一 个 １ 年 内 ，美 国 政 府 预 算 赤 ０ 字 有 望 减 少 １ｏ ｏ Ｌ美 元 ， 在 第 二 个 １ 年 内 减 少 约 １ ＿ ｏ￣ ０ 万
美 国 民 主 党 众 议 员 詹 姆 斯 ・克 莱 伯 恩 对 奥 巴 马 的
方 案表 示 了欢 迎 。 他 说 ， 一 些 众 议 员 担 心 的 问题 都 在
新 方 案 中 有 所 反 映 。 尽 管 美 国 民 主 党 目 前 在 众 议 院 的 ４ ５ 席位 中 占２ ５ ，在 去 年 医 改 方案 投 票 中 ，只 有 ３ 个 ５席
底 离职 ，民主 党 新 医 改 方案 通 过 将 面 临 更 大 的 困难 。
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中 国 医 药 技 术 经 济 与 管 理 Ｉ２ １ ． １ １ ０ ０ ０ ３
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治疗T-淋巴细胞白血病新药——奈拉滨(Nelarabine)的研究进展
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细胞 淋 巴母细 胞性 淋 巴瘤 （— Ｂ ） Ｔ Ｌ Ｌ 的
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奈 拉滨在 腺苷 脱氨酶 作用 下 ， 去 第 ３ ５ ３ ｇ ｍ 给 药量在 奈拉滨 给 ， 天 ０ｍ ／ 。
新药 ，０６ 在美 国正 式上 市 。 ２０ 年
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维普资讯
新药 指南
本期介绍的是治疗 Ｔ 一淋巴细胞白血病新药——奈拉滨（ ｅ ｒｂｎ ）它是 由葛兰 素 Ｎ ｌ ａｉｅ ， ａ （ ｌｘＳ ｔＫ ｉ ） Ｇ ａｏ ｍｉ ｌ ｅ公司研发上市。 ｈ ｎ 本文对该药物的研究进展做一综述， 以期对临床治疗和 进一步研发有所帮助 。
性 淋 巴瘤 （— Ｂ ） 两 种 相 对 少 见 ， ＴＬＬ 是
恶 性度 高 的血液 系统 肿瘤 。 常很 多 酶 作 用 下 ，迅 速 脱 甲 基 ， 转 化 成 定程 度后 ，嵌 合入 Ｄ Ａ中 ，从 而抑制 通 Ｎ 患者对 标准 治疗 无 反应 ， 或复 发 的预 ａ ａＧ 通 过抑 制 Ｄ Ａ的合 新药—— 一 奈拉滨 （ ｅａ ａ ｉｅ 的研 究进展 Ｎ ｌｒ ｎ ） ｂ
口 广 东药 学院药 科 学院 朱尔佳 梁 可 张 浩 曹 蕾 谭 载 友教授
［ 摘要］奈拉滨（ｅａａ ｉｅ是细胞毒素脱氧鸟苷 ａ ａＧ Ｎ ｌｒ ｂｎ ） ｒ— 的水溶性前药， 用于治疗对至 少两种化疗方案
无反 应 或 治 疗 后 又 复 发 的 急性 Ｔ 一细胞 淋 巴母 细胞 性 白血 病 （－ Ｌ ）和 Ｔ ＴＡＬ 一细 胞 淋 巴母 细胞 性 淋 巴 瘤
（－ Ｂ ） ＴＬ Ｌ。其进入血液后能在腺苷脱氨酶的作用下， 迅速脱 甲基 ， 转化成 ａａＧ 通过抑制 ＤＡ ｒ－ ， Ｎ 的合成 ， 诱导 易
白血病新药维奈托克（venetoclax）在中国上市时间，维奈托克中文版说明书，维奈托克效果研究
白血病新药维奈托克（venetoclax）在中国上市时间，维奈托克中文版说明书，维奈托克效果研究展开全文2020年01月维奈托克（venetoclax）在中国国家药监局药品审评中心（CDE）申报上市。
在中国，该药物目前正针对白血病的3项临床研究正在开展中，适应症分别为急性髓系白血病、初治急性髓系白血病，以及伴17p缺失的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病。
白血病新药维奈托克简介维奈托克 (Venetoclax) ，是美国FDA批准的首个BCL-2抑制剂，目前被美国FDA批准用于治疗以下疾病：（1）成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)；（2）小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)；（3）联合阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷治疗成人急性髓系白血病(AML)。
维奈托克是一种BCL-2抑制剂，适用于慢性淋巴细胞白血病病人，病人还有以下特征：根据检测，17号染色体短臂缺失；且病人至少接受过一次化疗。
维奈托克联合依布替尼，治疗慢性淋巴细胞白血病效果好吗？研究表明，依布替尼（Ibrutinib）联合维奈托克治疗慢性淋巴细胞白血病的效果惊人：1、几乎所有受试者都是完全应答(96%)；2、单用伊布替尼一段时间从而缩小肿瘤大小，大大降低使用维奈托克治疗的肿瘤溶解综合症风险；3、依布替尼联用维奈托克并没有显著增加副作用风险；4、经过18个疗程的治疗后，60-70%的患者检测不到微小残留病变。
维奈托克联合阿糖胞苷，治疗急性髓性白血病效果好吗？急性髓性白血病（AML）诊断的中位年龄为68岁，但急性髓性白血病患者不能耐受大剂量化疗，因此这类患者的有效治疗选择有限。
研究结果显示，在老年AML患者中，有超过半数的患者经维奈托克联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）治疗后可快速达到完全缓解。
结果显示，在82例患者中有44例患者达到完全缓解（伴或不伴血液学恢复），首次应答的中位时间为1.4个月，该队列的中位应答持续时间为8.1个月，中位总生存期（OS）为10.1个月。
40例慢性淋巴细胞白血病的治疗分析
［ ］ 孙 大 金 ， 燕 ． 用 临 床 麻 醉 学 ． 京 ： 国医 药 科 技 出 版 社 ， ２ 杭 实 北 中
综 上 所 述 ， 太 尼 联 用 异丙 酚 和 瑞 芬 太 尼 联 用 异 丙 酚 都 芬
加 强了镇痛作用 ， 减小 了异丙 酚 的用 量 ， 有利 于维持 术 中呼 吸循环 的稳定 ， 使诱导 时间缩 短 ， 麻醉 质量 和复苏 时间不受 影响， 延长镇痛作用时间 。瑞芬太尼是 ２ 纪 ９ ０世 ０年代初
０Ｏ ） ． １ 。治疗期 间 ， 出现感染并伴发热 ， 例出现皮肤 淤点 、 ５例 １ 牙龈 出血 ， 出现恶心 、 ４例 呕吐 ， 经处 理后 均治愈或缓解。结论
方案 。
氟达拉滨联 用环磷 酰胺近期疗 效好 ， 良反应 轻 ， 作为成 人 ｃ Ｌ的一线 化疗 不 可 Ｌ
【 关键词 】 慢性淋 巴细胞白血病 ； 氟达拉滨 ； 环磷酰胺
志 ，０ ８ ８ ２ ）６ ２ －１３ ２０ ，（ ５ ：１２６ ２ ．
［ ］ 盛娅仪， ５ 徐振 邦． 瑞芬 太尼 的药理学 和临床应 用． 中国新 药与 临床杂志，０ １２ （ ） １２１６ ２０ ，０ ２ ：４ —４ ． ［ ］ 黄东越 ， ６ 常业 恬． 瑞芬 太尼用 于老年 患者麻 醉分析． 中国医学
随着 对 慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 （ Ｌ ） 理 改 变 的 分 子 基 ＣＬ 病 础 的研 究 进 展 ， 学 者 将 氟 达 拉 滨 用 于 Ｃ Ｌ的 治 疗 ， 得 了 有 Ｌ 取 ３版 ） 内 标 准 评 判 完 全 缓 解 （ Ｒ） 部 分 缓 解 （ Ｒ 、 效 国 Ｃ 、 Ｐ ）无
环磷腺苷制剂对血液病治疗的研究进展
环磷腺苷制剂对血液病治疗的研究进展环磷腺苷（Fludarabine）是一种广泛应用于血液病治疗的药物，具有抗癌活性和免疫调节作用。
近年来，关于环磷腺苷制剂在血液病治疗中的研究不断深入，取得了显著的进展。
本文将从环磷腺苷的药理作用、血液病治疗中的应用及其研究进展等方面进行综述和分析。
环磷腺苷作为抗癌药物，通过抑制DNA和RNA的合成，干扰DNA修复和造成DNA链断裂，从而发挥抗肿瘤作用。
特别是对于慢性淋巴细胞白血病（CLL）和汉森病（HCL）等血液恶性肿瘤，环磷腺苷表现出了显著的疗效。
研究显示，环磷腺苷能够显著延长CLL患者的无进展生存期（Progression-Free Survival），缓解病情并提高生活质量。
此外，当环磷腺苷与其他抗癌药物联合使用时，还能产生协同效应，提高治疗效果。
除了其抗肿瘤作用外，环磷腺苷还具有免疫调节作用。
近年来的研究表明，环磷腺苷可通过抑制T细胞的活性、干扰B细胞的功能、减少间皮细胞的炎症反应等机制，调节免疫系统的功能，从而对自身免疫性疾病如自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、免疫性血小板减少性紫癜（ITP）等展示出治疗潜力。
环磷腺苷与类固醇联合使用可显著提高患者的临床疗效，减少治疗所需剂量和副作用。
此外，环磷腺苷也被广泛用于造血干细胞移植前的准备治疗。
研究发现，环磷腺苷可通过清除患者体内的免疫活性细胞，减轻移植后的移植物抗宿主病发生率，并改善移植后患者的生存率。
与传统的预处理方案相比，环磷腺苷还有助于减少移植后并发症的发生，提高移植后生存质量。
此外，环磷腺苷也被用于探索新的治疗策略。
近期的研究表明，环磷腺苷与靶向药物联合应用能够产生协同治疗效果。
例如，环磷腺苷与贝伐单抗（Bendamustine）联合应用能够显著提高非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的疗效；环磷腺苷与利妥昔单抗（Rituximab）联合应用则能够改善患者对CLL的应答率。
尽管环磷腺苷在血液病治疗上取得了显著的研究进展，但仍然存在一些挑战和需要进一步研究的问题。
白血病治疗的新进展
白血病治疗的新进展白血病是一种由白血病细胞异常增殖引起的血液系统恶性肿瘤。
长期以来，针对白血病的治疗方法主要包括化疗、放疗和造血干细胞移植等传统方法，然而这些治疗方法存在一定的副作用和限制。
近年来，随着医学科技的快速发展，白血病治疗也取得了一系列新的突破和进展。
本文将重点介绍白血病治疗的新进展，涉及到靶向治疗、免疫治疗和基因编辑等方面。
一、靶向治疗靶向治疗是指通过抑制白血病细胞特定分子的活性，阻断其增殖和生存的治疗方法。
近年来，许多研究发现，白血病细胞存在着一些特定的基因突变，这为白血病的靶向治疗提供了新的思路。
1. 信号转导抑制剂信号转导抑制剂是一类针对异常信号通路的药物，广泛应用于白血病的治疗中。
其中，酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（Imatinib）是目前应用最广泛的一种，对慢性髓性白血病（CML）患者具有显著的疗效。
此外，其他一些信号转导抑制剂如来那替尼（Nilotinib）和达沙替尼（Dasatinib）也在临床上取得了一定的疗效。
2. 历史药物的再利用近年来，一些临床上已经应用的药物被发现在白血病治疗中具有新的作用。
例如，雷莫芦单抗（Rituximab）最初是用于恶性淋巴瘤的治疗，但后来被证实在一些白血病类型中也具有一定的疗效。
这种再利用现有药物的策略可以加快新药研发的速度，缩短疗效验证的时间。
二、免疫治疗免疫治疗是指通过激活宿主免疫系统，使其识别并攻击白血病细胞的治疗方法。
在白血病免疫治疗中，主要涉及到细胞免疫疗法和抗体免疫疗法。
1. CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是近年来白血病免疫治疗的重要突破。
该疗法通过工程改造病患自身的T细胞，使其表达具有特异性抗原识别能力的嵌合抗原受体（CAR），进而杀伤白血病细胞。
CAR-T细胞疗法不仅在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）中取得了重大突破，也在一些难治性或复发性的白血病患者中获得了很好的治疗效果。
2. 受体免疫检查点抑制剂受体免疫检查点抑制剂是一类可以增强宿主免疫机制应答的药物。
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㊃综述㊃㊀㊀收稿日期:2015-03-30㊀㊀作者单位:中国医科大学附属盛京医院,沈阳110004㊀∗通信作者㊀㊀DOI :10.14053/ki.ppcr.201510031慢性淋巴细胞白血病的治疗及新药研究进展许新宁,杨㊀威∗㊀㊀[摘㊀要]㊀慢性淋巴细胞白血病(CLL )是成人常见白血病的一种,近年来其治疗有了很大进展㊂目前,免疫化学治疗依旧是CLL 患者的标准一线治疗方案㊂免疫治疗药物Obinutuzumab 及奥法木单抗㊁靶向药物依鲁替尼及Idelalisib 等4种新药显著改善了CLL 患者(特别是老年及虚弱CLL 患者)的预后㊂此外,T 细胞疗法治疗复发CLL 也取得了突破性进展㊂本文结合临床试验数据概述了CLL 的治疗及新药的研究进展㊂[关键词]㊀慢性淋巴细胞白血病;单克隆抗体;免疫调节剂;CAR-TResearch progress on treatment and novel agents of chronic lymphocytic leukemia ㊀XU Xin-ning ,YANG Wei ∗(Shengjing Hospital of China Medical University ,Shenyang 110004,China )㊀㊀[Abstract ]㊀Chronic lymphocytic leukemia (CLL )is a common leukemia of adult.Researchers have made greatprogress on the treatment of CLL.At present ,immunochemotherapy is still the standard first-line treatment of CLL.Obinutuzumab and ofatumumab as immunotherapies ,ibrutinib and idelalisib as targeted drugs ,could significantly im-prove the prognosis of CLL patients ,especially for the elderly and frail patients.In addition ,T-cell therapy for relapsed CLL also made a breakthrough.This article summarizes the progress of treatment and novel agents of CLL according to the clinical trialᶄs data.Key words :Chronic lymphocytic leukemia ;Monoclonal antibody ;Immunomodulator ;CAR-T0㊀引言慢性淋巴细胞白血病(CLL )是大量成熟表型㊁功能不全的B 淋巴细胞在外周血㊁骨髓㊁淋巴结㊁脾脏㊁肝脏和其他组织长期聚集的一种疾病㊂大部分CLL 呈慢性㊁惰性过程,因此在治疗前必须详细评估患者是否具有治疗指征,对于不具有治疗指征的CLL 患者,过早的干预不能治愈疾病,并且容易导致治疗相关毒副作用,不宜过早进行治疗,而应先观察疾病变化[1]㊂一旦决定开始治疗,即应对患者全面评估㊂对于一般状态较好的患者,可以考虑多药联合的治疗策略;对于一般状态较差的患者,以低强度治疗为主;而对于具有高危遗传学和分子生物学特征的CLL 患者,则采用更加积极的治疗策略㊂本文结合临床试验数据对CLL 的治疗及新药研究进行综述㊂1㊀经典药物1．1㊀苯丁酸氮芥㊀作为最早用于CLL 治疗的化疗药物,苯丁酸氮芥单药使用时反应率较低,目前仅用于老年或其他不能耐受联合化疗方案的一般状态差的患者㊂由于其疗效确切㊁价廉㊁口服应用方便,与CVP (环磷酰胺㊁长春新碱㊁泼尼松)㊁CAP (环磷酰胺㊁多柔比星㊁泼尼松)㊁CHOP (环磷酰胺㊁表柔比星㊁长春新碱㊁泼尼松)等方案相比,疗效(ORR ㊁CR ㊁OS )无显著差异[2],目前仍是治疗CLL 的主要药物之一㊂1．2㊀氟达拉滨㊀2000年,Rai 等[3]研究表明,作为初始治疗方案,嘌呤类似物氟达拉滨优于苯丁酸氮芥㊂随后,德国慢淋研究小组(GCLLSG )于2006年发表的一项研究结果表明,在66岁以下的年轻CLL 患者中,氟达拉滨+环磷酰胺(FC )方案优于氟达拉滨单药方案:CR (24%vs ．7%)㊁ORR (94%vs ．83%)㊁PFS (48个月vs ．20个月),但FC 未显示OS 优势[4]㊂该小组于2009年在65岁以上的老年CLL 患者中进行的Ⅲ期临床试验显示氟达拉滨的ORR 高于苯丁酸氮芥,但PFS ㊁OS 无显著差异,OS 甚至有短于苯丁酸氮芥的倾向,该试验证明苯丁酸氮芥仍是老年CLL 患者及虚弱患者的有效选择[2]㊂1．3㊀利妥昔单抗㊀20世纪,免疫化学治疗取得了重大的突破,氟达拉滨㊁环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR )联合作为CLL 标准治疗方案可获得90%~95%的反应率,同时CR ㊁PFS 及OS 均有显著提高[5-6]㊂GCLLSG 为主的11个国家的190个研究中心参加的Ⅲ期临床试验(CLL8)的结果显示,FCR疗效显著优于FC:ORR(90%vs．80%)㊁CR(44%vs．22%)㊁中位随访5．9年,FCR与FC 的OS分别为69．4%㊁62．3%[7]㊂CLL8试验确定了FCR方案作为年轻㊁状态尚可的患者的标准一线治疗方案㊂17个国家参加的Ⅲ期临床试验(REACH),比较了FCR与FC方案治疗复发/难治CLL的疗效:ORR(70%vs．58%)㊁PFS(30．6个月vs．20．6个月)㊁OS未显示显著差异[7]㊂基于上述2项Ⅲ期临床试验的结果,美国食品药品监督管理局(FDA)于2010年批准FCR作为一线㊁二线方案治疗CLL㊂对于虚弱的CLL患者,Hill-men等[8]采用利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥作为CLL一线治疗方案,该方案耐受性较好,疗效优于既往苯丁酸氮芥单药治疗方案㊂1．4㊀苯达莫司汀㊀该药是一种具有烷化剂和嘌呤类似物特点的双重基烷化剂㊂Knauf等[9-10]进行的Ⅲ期临床研究比较了苯达莫司汀与苯丁酸氮芥一线治疗CLL的疗效:ORR(68%vs．31%)㊁CR(21%vs．10．8%)㊁PFS(21．2个月vs．8．8个月)㊂Fischer等[11]采用苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)方案治疗117例CLL患者,ORR为88%, CR㊁PR分别为23．1%㊁64．9%㊂BR方案对90%的del(11q)㊁37．5%的del(17p)和89．4%的免疫球蛋白重链基因可变区无突变(U-IGHV)患者治疗有效㊂严重感染的发生率为7．7%,中性粒细胞减少㊁血小板减少和贫血的发生率分别为19．7%㊁22．2%和19．7%㊂该试验证实了BR方案在CLL 患者中的安全性及疗效㊂2 新兴药物2．1㊀单克隆抗体2．1．1㊀奥法木单抗㊀奥法木单抗是一种创新的全人源化单克隆抗体,靶向作用于B细胞表面CD20分子的一个抗原表位㊂Ⅱ期临床试验研究表明,奥法木单抗治疗氟达拉滨及阿伦单抗均耐药㊁耐氟达拉滨的大包块型CLL患者的ORR分别为58%和47%,中位PFS分别为5．7和5．9个月, OS分别为13．7及15．4个月[12]㊂Ⅲ期临床试验比较了奥法木单抗联合苯丁酸氮芥及苯丁酸氮芥单药治疗未接受过氟达拉滨治疗的CLL患者的疗效:ORR(82%vs.69%)㊁CR(12%vs.1%)㊁中位PFS(22个月vs．13个月)[13]㊂2014年,FDA批准奥法木单抗与苯丁酸氮芥联合用于既往未接受或不适于氟达拉滨疗法的CLL患者㊂2．1．2㊀Obinutuzumab㊀Obinutuzumab是首个糖基化的Ⅱ型抗CD20单克隆抗体㊂在Ⅰ/Ⅱa期临床研究中,Obinutuzumab单药治疗CLL显示了可观的疗效及与美罗华相似的安全性[14]㊂一项Ⅲ期临床试验比较了Obinutuzumab+苯丁酸氮芥组和利妥昔单抗+苯丁酸氮芥组在初治的虚弱CLL患者中的疗效㊂Obinutuzumab+苯丁酸氮芥组患者ORR㊁CR㊁PFS及MRD阴性率均优于利妥昔单抗+苯丁酸氮芥组㊂耐受性方面,Obinutuzumab +苯丁酸氮芥组中3级以上输注相关不良反应和中性粒细胞减少的发生率较高(20%vs．4%和33%vs．27%),但两组感染发生率差异无统计学意义[15]㊂2013年FDA批准Obinutuzumab联合苯丁酸氮芥用于既往治疗无效的虚弱CLL患者㊂同时,除CD20之外,CD37㊁CD19㊁CD23㊁CD40和CLL细胞的其他抗原的存在揭示了其他单克隆抗体靶向免疫疗法的潜能,有待进一步研究㊂2．2㊀信号传导抑制剂2．2．1㊀伊鲁替尼㊀伊鲁替尼是一种Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,于2014年2月获批用于治疗复发/难治性CLL㊂Byrd等[16]报道了一项Ⅰb-Ⅱ期临床试验,予复发/难治的CLL患者伊鲁替尼420mg/d或840mg/d,2个剂量组的ORR均为71%(除420mg组的2例CR外,均为PR),另外2组分别有20%及15%的患者达到淋巴细胞增多的PR,随访26个月时的预计PFS及OS分别为75%㊁83%㊂治疗过程中不良反应较轻,主要为1~2级的一过性腹泻㊁疲乏及呼吸道感染,然而远期的安全性还有待研究㊂Ⅲ期临床试验(RESO-NATE)比较了伊鲁替尼和奥法木单抗针对复发/难治性CLL或者SLL的疗效㊂伊鲁替尼以420mg/d的治疗量表现出了较高的总反应率(43%vs．4%),并在12个月内显著改善了总体生存率(90%vs．81%),del(17p)的患者也有相似的临床获益[17]㊂单药口服伊鲁替尼不良反应小㊁疗效好且受不良预后因素影响小,是一种有效的治疗CLL/SLL的挽救疗法,特别是对于老年患者(年龄ȡ70岁)㊁不能耐受强化疗和/或del(17p)的患者㊂当前正在进行的试验将进一步确定其作为一线治疗方案和/或与其他药物联合在惰性B细胞淋巴恶性肿瘤中的作用㊂2．2．2㊀CC-292㊀CC-292是一种口服的选择性BTK抑制剂㊂在Ⅰ期研究中,CC-292用于83例复发/难治CLL/SLL患者表现出了良好的疗效, ORR介于55%~67%㊂最常见的3级不良反应为中性粒细胞减少(21%)㊁血小板减少(15%)㊁肺炎(10%)和贫血(8%)[18]㊂2．2．3㊀ONO-4059㊀ONO-4059是口服的选择性BTK抑制剂,其抗肿瘤活性已经在临床前期模型中被证实[19]㊂Ⅰ期临床研究已经显示了该药物良好的安全性与治疗复发难治CLL患者的可能性[20]㊂2．2．4㊀GS-9973㊀GS-9973是一个新型小分子选择性脾酪氨酸激酶抑制剂㊂在最近的一项Ⅱ期临床研究中,56例CLL/SLL患者入组,治疗8周后,所有13例可评估的患者肿瘤包块均减小,4例(31%)患者实现了PR,3~4级不良反应少见,最常见的不良反应为可逆的转氨酶升高[21]㊂2．2．5㊀Idelalisib㊀Idelalisib是第一个口服的P13Kδ选择性抑制剂㊂P13Kδ在B细胞的活化㊁增殖㊁生长代谢等方面发挥关键作用,基础实验已经证实PI3K通路在许多B细胞肿瘤中被异常激活[22]㊂Furman等[23]公布了一项全球多中心的Ⅲ期随机双盲临床试验的前期结果,证实了Idelalisib 联合利妥昔单抗用于复发CLL患者的疗效及安全性:Idelalisib+利妥昔单抗组与安慰剂+利妥昔单抗组相比,中位PFS更长(未达到vs．5．5个月),且不受del(17p)/TP53突变或者IgVH未突变的影响㊂Idelalisib+利妥昔单抗组的ORR和淋巴结缓解率(LNR)均高于对照组(81% vs．13%,93%vs．4%)㊂Idelalisib+利妥昔单抗组绝大多数不良事件为3级以下,与安慰剂+利妥昔单抗组比较差异无统计学意义㊂该实验表明,在接受过强烈化疗的复发CLL患者中,Idelal-isib+利妥昔单抗组疗效显著,且耐受性好㊂Idelalisib联合利妥昔单抗已经被美国及欧洲批准用于治疗复发CLL㊂2．2．6㊀IPI-145㊀IPI-145是一种口服PIK3Γ及PIK3δ抑制剂,能够抑制B细胞及T细胞的增殖㊂一项Ⅰ期临床试验入组55例复发/难治CLL患者,在49例可评估的患者中,1例达到CR,ORR 为55%,最常见的3~4级不良反应是一过性的血细胞减少[24]㊂目前,一项比较IPI-145和奥法木单抗的Ⅲ期临床试验(NCT02004522)正在进行中㊂另外如GS-9820及TGR-1202等2代PI3Kδ抑制剂已被证实相比于Idelalisib有更小的肝毒性,其疗效尚需更多临床试验的证实[25-26]㊂2．2．7㊀达沙替尼㊀达沙替尼是一种口服的多酪氨酸激酶抑制剂,临床前期研究表明,其能够抑制抗凋亡调节因子的表达,并通过抑制Lyn激酶来恢复氟达拉滨的敏感性㊂达沙替尼单药治疗CLL 的疗效存在局限性(ORR6%~20%)[27-28]㊂一项Ⅲ期临床试验结果显示,达沙替尼联合氟达拉滨用于氟达拉滨治疗后复发的CLL患者,ORR为16．7%(所有患者均达到PR),骨髓抑制为最常见的不良反应㊂该实验表明达沙,替尼在氟达拉滨难治性CLL患者中临床疗效一般,药物毒性尚可接受[29]㊂2．3㊀免疫调节剂㊀来那度胺具有免疫调节作用,通过改善B细胞突触的形成和上调共刺激分子,增强利妥昔单抗介导抗体依赖的NK细胞和T细胞的细胞毒作用㊂Badoux等[30]报道,来那度胺联合利妥昔单抗方案治疗复发/难治CLL,ORR及CR分别为66%和12%,预计3年OS为71%㊂James等[31]采用来那度胺联合利妥昔单抗一线治疗CLL患者(n=69),将患者分为A组(<65岁)㊁B组(ȡ65岁)㊂B组患者的体能状态㊁疾病分期等明显差于A组㊂ORR:A组95%(20% CR,20%nPR),B组78%(11%CR);A㊁B组的中位PFS分别为19个月和20个月㊂两组不良反应相似,非血液学毒性大多为1/2级,中性粒细胞减少是最常见的血液学毒性㊂目前,来那度胺的疗效及应用仍在不断探索中㊂2．4㊀细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂㊀CDK抑制剂是细胞周期重要的调节剂,因此成为癌症治疗的重要目标㊂CDK抑制剂Flavopiridol 治疗64例接受过嘌呤类似物治疗后复发的CLL 患者,ORR为53%,中位PFS为8．6个月(4例患者无法耐受治疗)㊂然而,目前并没有正在进行的关于Flavopiridol的临床研究㊂Dinaciclib是一种以最大疗效和最小毒性为目的创造的新型CDK 抑制剂,在Ⅱ期临床试验中获得了58%的ORR,和481d的中位PFS㊂2．5㊀Bcl-2抑制剂㊀Bcl-2蛋白家族参与细胞凋亡的调控,包括细胞凋亡促进因子及细胞存活促进因子㊂ABT-263是一种口服的小分子Bcl-2抑制剂㊂Ⅰ期临床试验评估了ABT-263治疗复发/难治CLL的安全性及疗效,PR为35%,中位PFS为25个月,肯定了其在氟达拉滨治疗无效㊁del(17p)及大包块CLL患者中的疗效,但因其可造成严重的血小板减少,所有涉及ABT-263的临床试验被迫终止[32]㊂ABT-199是一种口服BCL-2拮抗剂㊂在Ⅰ/Ⅱ临床试验中,ABT-199单药用于56例高危CLL患者,ORR为84%,CR为21%㊂其中82%的del(17p)患者及78%的经氟达拉滨治疗失败的患者至少达到了PR,主要的不良反应除了肿瘤溶解综合征外还有腹泻㊁中性粒细胞减少及乏力㊂与ABT-263相比,ABT-199可显著减轻血小板减少的影响㊂目前,ABT-199联合单克隆抗体及化疗药物治疗CLL的研究尚在进行中[33]㊂2．6㊀嵌合抗原受体表达工程化T淋巴细胞(CAR-T)㊀CAR是胞外靶抗原特异性单链抗体片段与T细胞的活化性跨膜受体CD3ζ形成嵌合的抗原受体㊂以CD19为靶抗原的CD19-CAR-T 治疗复发/难治CLL具有良好疗效㊂Kalos等[34]完成的临床试验中,3例进展期CLL患者接受CAR-T治疗,2例获得CR㊂在最近一项临床试验中,8例BCL患者(4例CLL,3例滤泡性淋巴瘤,1例脾边缘区淋巴瘤)接受了环磷酰胺联合氟达拉滨治疗,随后输入抗CD19-CAR-T细胞,5例获得PR,1例获得CR,不良反应主要为细胞因子相关毒性[35]㊂目前正在进行的试验证实了抗CD19-CAR-T细胞能够通过根除体内的CD19+细胞,在可控制的毒性范围内提高复发/难治CLL的反应率㊂然而细胞输注后发生的可逆性细胞因子相关毒性仍需大量研究来克服㊂3㊀展望近半个世纪以来,免疫化学疗法的出现使CLL的治疗有了决定性的进展,在CLL治疗中的核心地位无法撼动㊂然而除了异基因造血干细胞移植,目前没有其他根治CLL的方法,所有未经异基因造血干细胞移植的CLL患者都会复发,并且一部分患者对于常规治疗无效㊂此外,许多老年和/或虚弱的CLL患者无法接受免疫化学治疗,这些患者迫切需要新型药物的出现㊂近年来基于人们对CLL发病机制的关键分子㊁通路认识的不断提高,高效㊁低毒㊁使用方便的新型药物大量涌现,高危CLL患者的疗效不断提高,不久的将来新药将逐渐改变CLL的治疗模式,使得CLL的治疗能够在具有良好疗效的前提下逐渐摆脱化疗㊂参考文献:[1]㊀Hallek M,Cheson BD,Catovsky D,et al．Guidelines for the di-agnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia:a re-port from the International Workshop on Chronic LymphocyticLeukemia updating the National Cancer Institute-WorkingGroup1996guidelines[J].Blood,2008,111(12):5446-5456．[2]㊀Eichhorst BF,Busch R,Stilgenbauer S,et al．First-line therapywith fludarabine compared with chlorambucil does not result ina major benefit for 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