林可霉素利多卡因凝胶生产工艺规程
盐酸林可霉素发酵生产工艺流程
盐酸林可霉素发酵生产工艺流程盐酸林可霉素又称为盐酸林可霉素，是一种广谱抗生素，对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌都有显著的抑制作用。
因其药效广泛，用途广泛，被广泛用于临床治疗。
林可霉素是通过微生物发酵生产的，下面将介绍盐酸林可霉素的发酵生产工艺流程。
一、菌种培养及活化盐酸林可霉素的生产是通过枯草芽孢杆菌进行发酵的，所以首先需要介绍枯草芽孢杆菌的培养及活化的过程。
首先取出冰冻保存的枯草芽孢杆菌菌种，并在无菌条件下接种到含有适量营养成分的琼脂培养基上，将琼脂培养基培养在37℃、180r/min的条件下培养24-48小时，进行悬浮液接种。
二、发酵罐发酵将经过活化的枯草芽孢杆菌接种到发酵罐中，同时加入适量的发酵培养基，使其处于最佳的生长条件。
根据菌株的特性和不同的发酵工艺，可以控制发酵条件，如温度、pH值、通气量、搅拌速度等，一般来说，控制在不同的阶段有不同的参数要求。
发酵时间一般为48-72小时。
三、枯草芽孢杆菌的收获和提取经过一定时间的发酵后，枯草芽孢杆菌代谢产生的林可霉素逐渐积累在发酵液中。
此时需要进行分离和提取工作。
首先需要分离细菌体和发酵液，目的是得到发酵液中的林可霉素。
然后采用萃取、挥发、结晶等步骤对林可霉素进行提取和纯化。
四、产品精制和成品制备通过提取和纯化后，获得的林可霉素是粗品，还需要进行进一步的精制。
精制工艺主要包括结晶、干燥、粉碎等步骤，最终得到符合规范要求的林可霉素成品。
五、产品包装和贮存经过精制和成品制备后的林可霉素需要进行包装和贮存。
一般来说，林可霉素成品需要进行分装并进行氮气充填，以保持其稳定性。
同时，对产品的贮存条件也有严格的要求，例如要求存放在干燥、阴凉、避光的条件下。
综上所述，盐酸林可霉素的发酵生产工艺流程包括菌种培养和活化、发酵罐发酵、枯草芽孢杆菌的收获和提取、产品精制和成品制备、产品包装和贮存。
通过这一系列工艺步骤，可以成功地完成盐酸林可霉素的生产，满足市场上对该产品的需求。
一种林可霉素利多卡因凝胶及其制备方法[发明专利]
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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011540050.0(22)申请日 2020.12.23(71)申请人 上海新亚药业闵行有限公司地址 200000 上海市闵行区昆阳路1500号(72)发明人 商鼎 龚玉秀 冯建新 潘宏伟 (74)专利代理机构 上海精晟知识产权代理有限公司 31253代理人 杜蔚琼(51)Int.Cl.A61K 31/7056(2006.01)A61K 31/167(2006.01)A61K 9/06(2006.01)A61K 47/18(2006.01)A61K 47/14(2006.01)A61K 47/12(2006.01)A61P 29/00(2006.01)A61P 17/00(2006.01)A61P 37/08(2006.01)A61P 17/04(2006.01)A61P 17/02(2006.01)(54)发明名称一种林可霉素利多卡因凝胶及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种林可霉素利多卡因凝胶，其特征在于：由包含林可霉素、凝胶基质、甘油、盐酸利多卡因、乳酸依沙吖啶、抗氧剂、香精、着色剂、pH调节剂、乙醇和水的原料制造而成。
该林可霉素利多卡因凝胶稳定性较佳，其在性状、鉴别、装量、标示用量、有关物质、微生物限度等方面均符合法定标准，在正常贮存条件下，有效期可达到36个月以上，且在贮存过程中林可霉素的含量无明显变化，林可霉素B无显著增长，膏体颜色也不会发生变化。
权利要求书2页 说明书10页CN 112494507 A 2021.03.16C N 112494507A1.一种林可霉素利多卡因凝胶，其特征在于：由包含盐酸林可霉素、凝胶基质、甘油、盐酸利多卡因、乳酸依沙吖啶、抗氧剂、香精、着色剂、pH调节剂、醇和水的原料制造而成；其中，所述盐酸林可霉素的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含4.8mg‑5.2mg；所述凝胶基质的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含8mg‑20mg；所述甘油的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含30‑80mg；所述盐酸利多卡因的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含3.8mg‑4.2mg；所述乳酸依沙吖啶的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含0.18mg‑0.22mg；所述抗氧剂的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含0.2mg‑2mg；所述香精的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含0.5mg‑2mg；所述着色剂的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含0.01mg‑0.03mg；所述pH调节剂的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含8mg‑20mg；所述醇的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含80mg‑100mg；所述水为余量；所述pH调节剂选自醇胺；所述抗氧剂选自二叔丁基羟苯甲酯或山梨酸钾中的一种或几种的混合。
注射用凝胶操作规程
注射用凝胶操作规程一、目的本操作规程的目的是为了确保在注射用凝胶的生产和操作过程中，能够按照标准化的操作流程进行，保证产品质量和生产安全。
二、适用范围本操作规程适用于注射用凝胶的生产和操作过程。
三、操作程序1.注射用凝胶的生产流程：（1）原料准备：根据配方要求，将所需原料准备充分，并进行质量检验。
（2）溶解：将所需原料按照配方要求，溶解于溶剂中，并进行充分搅拌。
（3）消毒：将溶解后的原料进行消毒处理，确保产品符合卫生标准。
（4）过滤：将消毒处理后的原料进行过滤，去除杂质和微生物。
（5）灌装：将过滤后的原料灌装于注射用给药器具中。
（6）封口和包装：对灌装好的注射用给药器具进行封口和包装，确保产品的密封性和完整性。
（7）质量检验：对封口和包装好的产品进行质量检验，确保产品的质量符合要求。
（8）储存：将质量合格的产品储存于指定的储存条件下。
2.注射用凝胶的操作流程：（1）操作准备：清洁工作台和操作工具，准备所需的原料和器具。
（2）穿戴个人防护装备：佩戴手套、口罩和帽子，确保操作环境的洁净。
（3）准备药品：按照生产指令准备所需药品及其容器，并进行质量检查。
（4）准备器具：准备所需的注射器、灌装器和封口机等操作工具，并进行清洁和消毒处理。
（5）注射制备：根据配方要求，将所需药品按照精确的配方比例进行配制。
（6）灌装操作：将配制好的药品通过灌装器，注入预先准备好的药品容器中。
（7）封口和包装：将灌装好的药品容器进行封口，并进行包装，确保产品的密封性和完整性。
（8）清洁和消毒：清洁工作台和操作工具，并进行消毒处理，确保操作环境的洁净。
（9）清点物品：清点所用物品，更新备忘录和记录本，并交接班。
四、操作注意事项1.在操作过程中，严格按照操作规程和生产指令执行，不得擅自更改操作流程和配方比例。
2.对所用原料和药品应进行质量检验，确保符合相关标准。
3.操作人员必须穿戴个人防护装备，保持操作环境的洁净。
4.操作过程中应注意注射器和灌装器的消毒处理，以防交叉感染。
VF-PR-2A林可霉素利多卡因凝胶生产工艺验证方案
文件类别：验证文件部门：生产部编号：VF-PR-24-A林可霉素利多卡因凝胶生产工艺验证文件版次□新订起草人：________________________ 验证小组_______________________方案批准人_____________________ 验证实施日期年月复印数 ________ 份□替代___________________________ 起草日期：年月日_________________ 审阅批准日期：年月日日一、验证方案的制定二、验证方案的起草与审批三、验证方案（一）概述（二）工艺流程（三）验证目的（四）工艺验证相关验证情况（五）工艺验证内容（六）生产工艺验证批次数（七）生产工艺验证时间进度四、拟订验证周期五、验证结果评定与结论1•验证结果评定表2•验证报告3•验证报告审批表4•验证合格证书六、附件林可霉素利多卡因凝胶生产工艺验证文件VF-PR-24-A林可霉素利多卡因凝胶生产工艺验证文件验证方案的制定二、验证方案的起草与审批1验证方案的起草验证方案审核人: 验证方案批准人:审核日期： 年 月 日 批准日期：年月日2.验证方案的审核与批准三、林可霉素利多卡因凝胶生产工艺验证方案（一）概述上海安都药业有限公司凝胶剂车间。
配制和灌装工序均为10万级。
林可霉素利多卡因凝胶为皮肤科用药类非处方药药品。
主要用于轻度烧伤，创伤及蚊虫叮咬引起的各种皮肤感染。
通过配制、灌装、中包装、装箱成为成品。
（二）工艺流程（见附件1）（三）验证目的通过对林可霉素利多卡因凝胶生产工艺的验证，来证实该车间凝胶剂生产系统能满足生产需要，同时证明林可霉素利多卡因凝胶的生产工艺是可靠的和具有重现性，从而为药品质量提供可靠保证。
（四）工艺验证相关验证情况：1.生产环境经验证合格2.生产设备主要是BXZRJ真空乳化搅拌系统和GZ-100自动灌装机，经验证合格。
对设备的清洗也经验证合格。
3.林可霉素利多卡因凝胶质量标准编号为WS-10001 （HS-0140）-20024.林可霉素利多卡因凝胶所使用的物料均制订质量标准和检验方法，并以此采购、检验。
盐酸林可霉素发酵生产工艺流程
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GMP质量体系林可霉素利多卡因凝胶生产工艺规程
目的：建立林可霉素利多卡因凝胶的生产工艺规程。
范围：林可霉素利多卡因凝胶的生产。
职责：生产管理部、质量管理部、车间主任、班长、工艺员、操作工、QA。
规程：1.品名、剂型与处方依据1.1通用名称：林可霉素利多卡因凝胶汉语拼音：Linkemeisu Liduokayin Ningjiao英文名： Lincomycin Hydrochloride and Lidocaine Hydrochloride Gel 1.2 剂型：凝胶剂1.3 处方与处方依据项的说明1.3.1处方：（制成10000瓶量）盐酸林可霉素 5亿单位盐酸利多卡因 404g雷弗奴尔 20g羟苯乙酯 100g卡波姆 850g三乙醇胺 850g甘油 7500g乙醇 1000ml亮蓝 3 g柠檬黄 1.94 g香草香精 300ml纯化水加至 100kg1.3.2 处方依据项说明：药品的生产批文：国药准字H44025261批准时间：2003年7月28日质量标准编号：S-QS/C-054-002.工艺流程示意图：检验→↓→↓←中间产品检验→↓↓↓←成品检验3.生产工艺操作要求、工艺技术参数：3.1配制：3.1.1配料操作工按照“软膏剂、凝胶剂配制岗位标准操作规程”SOP-MN/Z-（R）-001-00规定，在油相缸中加入甘油和处方量1/10量的纯化水，搅拌溶解均匀，抽入到真空乳化机内，与已用纯化水搅拌后浸透24小时的卡波姆混匀。
3.1.2在水相缸中将纯化水加热（85℃以上）溶解处方量的盐酸林可霉素、盐酸利多卡因、雷弗奴尔，在搅拌条件下，加入用乙醇溶解的处方量的羟苯乙酯。
3.1.3将以上物料抽入到真空乳化机内混和，保持搅拌，另加纯化水至足量，开真空机抽真空，20分钟后，加入亮蓝和柠檬黄、香草香精，再过5分钟后加三乙醇胺，再开真空机抽真空，搅拌大约5分钟即得。
3.2 中间品检验：检验室按“中间产品取样操作规程”规定，抽取配制好的胶体进行中间产品的检验。
林可霉素利多卡因凝胶中间产品检验操作规程
目的：为检验林可霉素利多卡因凝胶中间产品规定一个标准的程序，以便获得准确的实验数据.范围：适用于林可霉素利多卡因凝胶中间产品的检验。
职责：检验员，检验室主任对本规程实施负责。
规程：1性状：本品为绿色透明的水性凝胶。
2鉴别2.1 试剂与仪器2.1.1 0.05mol/L硼砂溶液 2.1.2 乙腈（色谱纯）2.1.3 林可霉素对照品 2.1.4 氯仿、碘化钾淀粉试纸2.1.5 甲醇 2.1.6 利多卡因对照品2.1.7 氯仿-甲醇-氨水(19:1:0.5) 2.1.8 碘化铋钾试液2.1.9 硝酸、硝酸银试液 2.1.10 氨试液、二氧化锰2.1.11 高效液相色谱仪 2.1.12 硅胶G薄层板2.1.13 层析缸 2.1.14 试管2.2 项目与步骤2.2.1 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液应出现与林可霉素对照品相同时间的色谱峰。
2.2.2 取本品2.5g，加水10ml，搅匀，加氯仿10ml搅拌数分钟，放置分层，取氯仿层水浴蒸干，加甲醇2ml溶解，作为供试品溶液。
另取利多卡因对照品，加甲醇制成每1ml中含5mg的溶液，作为对照品溶液。
照薄层色谱法 (SOP-QC-304-00) 试验，吸收上述两种溶液各5μl，分别置于点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-氨水 (19：1：0.5) 为展开剂，展开后，晾干，喷碘化铋钾试液，使显色，供试品溶液所显斑点的颜色和位置与对照品的斑点相同。
2.2.3 本品的水溶液显氯化物鉴别反应：2.2.3.1 取供试品溶液，加硝酸使成酸性后，加硝酸银试液，即生成白色凝乳状沉淀，分离，沉淀加氨试液即溶解，再加硝酸，沉淀复生成。
2.2.3.2 取供试品少量，置试管中，加等量的二氧化锰，混匀，湿润，缓缓加热，即发生氯气，能使湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色。
3 检查3.1 试剂与仪器3.1.1 电子天平3.2 项目与步骤3.2.1 装量：取本品10瓶，照最低装量检查法 (SOP-QC-332-00)检查，应符合规定。
林可霉素利多卡因凝胶工艺规程
(2) 说明书
OTC
林可霉素利多卡因凝胶说明书
请仔细阅读使用说明书并按说明使用或在药师指导下购买和使用.
【药品名称】通用名称:林可霉素利多卡因凝胶
英文名称: Lincomycin Hydrochloride and Lidocaine Hydrochloride
盐酸林可霉素
中国药典（2005 版）
密封保存
盐酸利多卡因
中国药典（2005 版）
密封保存
乳酸依沙吖啶
中国药典（2005 版）
密封保存
乙醇
中国药典（2005 版）
密封保存
香料 三乙醇胺
亮兰 甘油
《中国食品工业标准汇编》 《化妆品原料规格实用手册》 GB7655.1-1996 中国药典（2005 版）
密封保存 密封保存 密封保存 密封保存
（七）林可霉素利多卡因凝胶标准批量
（1） 标准批量 300 ㎏
处方：
原辅料名称 盐酸林可霉素
净重（㎏） 1.5
盐酸利多卡因
1.2
乳酸依沙吖啶
0.055
乙醇
27.78
香料
27.9ml
三乙醇胺
3.36
亮兰
5.4g
甘油
14
卡波姆
3.4
（2）原料投料折算公式：
主药折纯投料量=理论投料量÷原料含量
（八）中间体的储存期和储存条件
三、工艺流程
盐酸林可霉素 盐酸利多卡因
纯化水
油相锅
乳酸依沙吖啶
酒精
油相锅
纯化水
卡波姆 Ｏ 甘油 Ｏ
水相锅
为 10 万级洁净区 为一般生产区
过滤
香料
乳膏配制
亮兰
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目的：建立林可霉素利多卡因凝胶的生产工艺规程。
范围：林可霉素利多卡因凝胶的生产。
职责：生产管理部、质量管理部、车间主任、班长、工艺员、操作工、QA。
规程：
1.品名、剂型与处方依据
1.1通用名称：林可霉素利多卡因凝胶
汉语拼音：Linkemeisu Liduokayin Ningjiao
英文名： Lincomycin Hydrochloride and Lidocaine Hydrochloride Gel 1.2 剂型：凝胶剂
1.3 处方与处方依据项的说明
1.3.1处方：（制成10000瓶量）
盐酸林可霉素 5亿单位
盐酸利多卡因 404g
雷弗奴尔 20g
羟苯乙酯 100g
卡波姆 850g
三乙醇胺 850g
甘油 7500g
乙醇 1000ml
亮蓝 3 g
柠檬黄 1.94 g
香草香精 300ml
纯化水加至 100kg
1.3.2 处方依据项说明：
药品的生产批文： 批准时间： 质量标准编号：
2.工艺流程示意图：
检验 →
↓ →
↓ ←
中间产品检验
→
↓
↓ ↓ ← 成品检验
3.生产工艺操作要求、工艺技术参数： 3.1配制：
3.1.1配料操作工按照“软膏剂、凝胶剂配制岗位标准操作规程”SOP-MN/Z-（R ）-001-00
规定，在油相缸中加入甘油和处方量1/10量的纯化水，搅拌溶解均匀，抽入到真空乳化机内，与已用纯化水搅拌后浸透24小时的卡波姆混匀。
3.1.2在水相缸中将纯化水加热（85℃以上）溶解处方量的盐酸林可霉素、盐酸利多卡因、
雷弗奴尔，在搅拌条件下，加入用乙醇溶解的处方量的羟苯乙酯。
3.1.3将以上物料抽入到真空乳化机内混和，保持搅拌，另加纯化水至足量，开真空机抽真
空，20分钟后，加入亮蓝和柠檬黄、香草香精，再过5分钟后加三乙醇胺，再开真空机抽真空，搅拌大约5分钟即得。
3.2 中间品检验：检验室按“中间产品取样操作规程”规定，抽取配制好的胶体进行中间
产品的检验。
检验合格后，发放“中间产品合格证”。
3.3 分装：接到“中间产品合格证”后，车间按“凝胶剂灌装岗位标准操作规程” SOP-MN/Z-
（R）-003-00的要求进行胶体灌装，随后进入拧盖工序。
3.4 拧盖：操作工按要求，进行拧盖工序，拧盖时随时抽检，注意剔除不合格品。
3.5 拧盖后的中间产品加物料标签按规定存放至中间站。
3.6 包装：车间接到生产管理部下达的批包装指令后，将合格的中间产品送入包装间，按
“综合车间包装岗位标准操作规程”SOP-MN-011-00进行包装，包装完毕后，并将包装好的产品置于待检区，最后取样员取样进行成品检验。
4.物料质量标准：
4.1 原辅料质量标准：
原辅料名称质量标准编号原辅料名称质量标准编号
盐酸林可霉素S-QS/Y-001-00三乙醇胺S-QS/F-001-00
盐酸利多卡因S-QS/Y-001-00甘油S-QS/F-001-00
雷弗奴尔S-QS/F-001-00乙醇S-QS/F-001-00
羟苯乙酯S-QS/F-001-00亮蓝S-QS/F-001-00
卡波姆S-QS/F-001-00柠檬黄S-QS/F-001-00
香草香精S-QS/F-001-00
4.2 内外包装材料内控质量标准
4.3包装规格：
5.中间产品、成品质量标准：
中间产品的贮存注意事项：温度：18～26℃，相对湿度：45～65%，避光保存。
6.质量监控要点:
7.设备、技术安全、工艺卫生及劳动保护
7.1主要设备一览表
7.2 技术安全、劳动保护及工艺卫生7.2.1技术安全、劳动保护
7.2.2工艺卫生：
7.2.2.1一般生产区工艺卫生：
7.2.2.2洁净区工艺卫生：
8.消耗定额:(制成10000支量) 8.1原辅料消耗定额表
8.2包装材料消耗定额表
9.物料平衡计算：
10. 贮存条件：干燥密闭存放。
11. 产品有效期：1.5年
12. 药品类别：抗真菌药。
13. 附录：产品的标签、说明书、彩盒的式样。