细胞凋亡的研究进展
细胞凋亡的研究进展
细胞凋亡的研究进展细胞凋亡是细胞死亡的主要形式之一，其研究对于癌症等疾病的治疗有着重要意义。
近年来，随着生命科学的发展，细胞凋亡的研究也取得了重要进展。
一、细胞凋亡的介绍细胞凋亡是一种自我毁灭性的程序性死亡现象，是细胞在生理和病理过程中重要的调控方式。
细胞凋亡的发生通过一系列信号转导途径完成，在这个过程中，由各种促进或抑制细胞凋亡的基因在细胞内进行复杂的协调沟通，从而使得细胞执行命运生成出“凋亡体”。
二、细胞凋亡的信号转导在细胞凋亡过程中，最关键的信号传导系统是凋亡受体（TNF、FAS等）系统和线粒体（mitochondrial）系统。
在凋亡受体系统中，细胞表面的死亡受体与其配体（TNF、FASL等）结合后，激活Caspase酶级联反应，最终导致细胞凋亡；而线粒体系统与Bcl-2蛋白家族密切相关，当线粒体膜破裂后释放出Cytochrome C等蛋白质，激活Caspase-9酶级联反应，从而催化Caspase酶级联反应，在约20分钟后，可导致凋亡形态的细胞死亡。
三、细胞凋亡与肿瘤治疗细胞凋亡与肿瘤治疗密切相关。
不少肿瘤细胞具有抗凋亡能力，其特点是Caspase酶级联反应缺失或被抑制。
因此，研究细胞凋亡信号传导途径，理解抗凋亡机制，探讨凋亡途径的药物靶点，是治疗肿瘤的重要手段之一。
针对癌症的治疗，有一类治疗策略就是“死亡受体仲裁的肿瘤细胞特异性杀死（Tumor-specific killing via death receptor-mediated apoptosis）”。
这种策略是基于控制凋亡途径的免疫检查点，以诱导肿瘤细胞自我毁灭。
目前已有多个TNF家族成员和FAS成员免疫调节剂在临床试验中被应用，如抗PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂，均是针对细胞凋亡进行调控的治疗手段。
四、细胞凋亡的研究热点随着科技的发展，细胞凋亡的研究不断深入。
目前细胞凋亡领域的研究主要集中在以下三个热点领域：1、细胞自噬（Autophagy）与细胞凋亡：自噬是一种可调控的细胞质垃圾清除过程，与细胞凋亡密切相关。
细胞凋亡和自噬调控机制的研究进展
细胞凋亡和自噬调控机制的研究进展细胞凋亡和自噬是细胞内两种关键的生理现象。
细胞凋亡（apoptosis）是一种造成细胞死亡的正常生理过程，通过程序性死亡来调节组织和器官的发育和维护。
而自噬（autophagy）是一种机能被细胞激活的过程，使得细胞内的有害物质和损伤细胞内部分被消解和清除，由此维护了细胞的稳定和健康。
近年来，细胞凋亡和自噬调控机制的研究进展一直备受关注。
自噬和细胞凋亡的复杂调控机制在疾病治疗中有着重要的意义。
一、细胞凋亡机制的研究进展细胞凋亡是一种高度调控的自律机制。
目前已知有两条基本通路调控细胞凋亡，即内源性途径和外源性途径。
内源性途径主要通过激活凋亡信号引起线粒体膜的通透性改变而引起细胞凋亡。
外源性途径主要是通过激活细胞凋亡受体（Fas，TNFR1等）而诱导细胞凋亡。
研究人员发现了一些新的调控因子，这些因子可以调控细胞凋亡。
目前在细胞凋亡调控中比较重要的因子包括：Bcl-2家族蛋白，肌红蛋白肺炎杆菌毒素激活蛋白1（Sp1），蛋白酶激酶（MAPKs）家族。
Bcl-2家族蛋白是一类抗凋亡分子，其在功能上可以分为两类：一个是抑制细胞凋亡的组成基质（如Bcl-2、Bcl-xL等），另一类则有调控活载体（如Bax、Bak 等）。
肌红蛋白肺炎杆菌毒素激活蛋白1（Sp1）可抑制细胞凋亡和自噬的过程，而MAPKs家族中的p38、JNK等对细胞凋亡调控也有一定的作用。
二、自噬调控机制的研究进展自噬是一种去除细胞内垃圾的过程，在细胞应激、身体适应、生长发育等方面起着重要的作用。
在自噬过程中，细胞通过改变自身细胞膜的结构形成自噬体，然后将有害物质转运到内部泡泡中，进而被消解和清除。
当前，许多蛋白已被发现参与自噬过程的调控，一些重要的蛋白包括：ATG家族蛋白、PI3K/Akt/mTOR和Beclin1等。
ATG家族蛋白是自噬过程中最早被研究的家族蛋白之一，它们对于细胞自噬过程中前期的机制发挥重要的调节作用。
细胞凋亡与女性生殖研究进展
细胞凋亡与女性生殖研究进展细胞凋亡，也称为程序性细胞死亡，是一种自发性的，能够调节细胞数量和组织结构的程序性死亡现象。
细胞凋亡在多种生理和病理情况下都会发生，包括细胞生长、细胞分化、免疫应答、癌症、神经退行性疾病等。
近年来，越来越多的研究表明细胞凋亡在女性生殖方面也具有重要的作用。
本文将介绍细胞凋亡与女性生殖的研究进展。
卵巢细胞凋亡的生理意义卵巢是女性生殖系统中最重要的器官之一，它对女性的生殖健康和生育能力具有重要的影响。
卵巢中的卵泡和黄体细胞都是在胚胎发育时形成的，而这些细胞数量的变化直接影响着卵巢功能的稳定性和可持续性。
研究表明，卵巢细胞凋亡对卵巢功能的维持和调控非常重要。
卵巢细胞死亡有两种形式，一种是自发性细胞凋亡，另一种则是由外部因素所致的细胞凋亡，如辐射、化学毒素、药物等。
自发性细胞凋亡与外部因素所致的细胞凋亡都可以影响卵巢的生理功能。
研究表明，卵泡的发育和成熟过程中会有大量的细胞凋亡现象发生，而卵巢黄体在进行生理性和病理性的退化时也会发生细胞凋亡。
细胞凋亡会调节卵泡的数量和质量，维持卵巢功能的平稳和稳定，进而维持女性正常的月经周期和生育能力。
研究表明细胞凋亡与卵巢癌密切相关卵巢癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一，也是导致妇女死亡的主要原因之一。
研究表明，细胞凋亡与卵巢癌密切相关。
一方面，卵巢癌细胞具有抗细胞凋亡能力，这使得癌细胞能够不受限制地生长和摆脱机体的免疫应答，导致卵巢癌的发生和发展。
另一方面，一些研究表明体内正常细胞的凋亡可以使癌症细胞受到控制，抑制肿瘤生长和扩散。
研究表明，卵巢癌的细胞凋亡机制主要涉及到一系列的基因和蛋白质，如BCL-2家族、P53、CASPASE、BAX、p21等。
这些分子和因子相互作用，形成了卵巢癌的细胞凋亡信号通路，对癌细胞生长和凋亡起到了调节作用。
细胞凋亡在辅助生殖治疗中的应用随着医学技术的发展和临床诊治的不断进步，辅助生殖技术已经成为一种重要的生殖医学手段。
细胞凋亡及其信号通路的研究进展
细胞凋亡及其信号通路的研究进展细胞凋亡是一种命运的决定，它是指细胞按照一定的程序主动死亡的过程。
在细胞分化过程中，凋亡是细胞保持内部恒态的重要途径。
为了更好地解决人类疾病问题，研究细胞凋亡及其信号通路已成为当前生命科学领域的热点之一。
本文将就细胞凋亡及其信号通路的研究进展，从细胞凋亡发生的生理学、生化特点、细胞凋亡的诱导因子、细胞凋亡信号通路以及细胞凋亡的调控因素等方面进行探讨。
一、细胞凋亡发生的生理学、生化特点细胞凋亡的生理学、生化特点包括细胞体积变小、形态改变、细胞成分的改变、包括内质网在内的细胞器分离以及DNA片段的产生等。
与坏死不同，细胞凋亡的过程没有炎性反应，不会引起炎症反应。
细胞凋亡的生理学特点是细胞按照程序性死亡的过程，使细胞内外环境得到控制，避免人类疾病的发生。
而细胞凋亡的生化特点则是由于细胞产生许多蛋白质、酶和相应的基因表达调节，以使细胞具有死亡的特征，包括细胞内基因的表达和外因性因素的活化等。
二、细胞凋亡的诱导因子细胞凋亡可以由内外因素诱导而发生，细胞内因素包括DNA损伤和氧化状态异常；细胞外因素包括化学药物、辐射、细菌、病毒、免疫因素、营养失衡等。
其中，调节细胞生长与凋亡平衡的基因在细胞内外均起重要作用。
内在的调节因素如BCL-2家族在细胞生长与凋亡中起到了关键作用，而外在的调节因素中，许多病原体和化学药品在诱导细胞凋亡方面有着十分重要的作用。
三、细胞凋亡信号通路在细胞凋亡的过程中，很多信号通路被纳入了其中，其中一些信号通路抑制了凋亡的程序，而另一些信号通路则加速了细胞的死亡，并在细胞凋亡中发挥了重要作用。
目前的研究表明，细胞凋亡信号通路路线十分复杂，包括膜体内和膜体外通路。
主要的膜体内通路包括CD95通路、TNF-α通路和BCL-2家族通路，膜体外通路则主要包括钙离子介导的通路。
四、细胞凋亡的调控因素细胞凋亡的调控因素包括BCL-2家族、p53蛋白以及细胞色素C等。
BCL-2家族是一系列凋亡抑制因子，主要能够控制线粒体的释放等，在凋亡中起到重要作用。
线粒体调控细胞凋亡的研究进展
结论
总的来说，线粒体与细胞凋亡调控之间的关系是一个复杂而有趣的领域。研 究表明，线粒体在细胞凋亡调控中起着关键作用，但具体机制还需要进一步的研 究和探讨。随着对线粒体与细胞凋亡调控关系的深入了解，我们有望发现新的治 疗策略和方法，以应对某些因细胞凋亡异常而引起的疾病。
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总结来说，线粒体是调控细胞凋亡的关键器官之一。对于它的深入研究和理 解将有助于我们在未来更好地控制和治疗各种疾病，包括癌症、神经退行性疾病 以及许多其他涉及细胞凋亡的疾病。
参考内容
引言
线粒体和细胞凋亡是细胞生物学中的重要概念。线粒体是细胞中的能量工厂， 负责合成和供应ATP，而细胞凋亡是一种由基因控制的细胞程序性死亡过程。在 过去的几十年中，研究表明线粒体与细胞凋亡之间存在密切的调控关系。本次演 示将探讨线粒体与细胞凋亡调控之间的，以及目前的研究现状和未来的研究方向。
四、未来展望
尽管我们对线粒体调控细胞凋亡有了深入的理解，但仍有许多问题需要进一 步研究。例如，我们对于许多Bcl-2蛋白家族成员的功能和相互作用机制仍不清 楚。此外，尽管我们已经知道MPT在细胞凋亡中的重要性，但对于如何调节MPT以 及它与其他凋亡信号传导通路的相互作用仍需进一步探索。这些问题的解决将有 助于我们更好地理解线粒体在细胞生物学中的作用，并为开发新的治疗方法提供 线索。
二、线粒体调控细胞凋亡的机制
线粒体调控细胞凋亡的主要机制包括Bcl-2蛋白家族的调控和线粒体通透性 转换（MPT）。Bcl-2蛋白家族是一组在线粒体外膜上表达的蛋白质，它们通过调 节膜通透性来控制细胞凋亡。其中，Bcl-2可以抑制细胞凋亡，而Bax、Bak和Bid 等促凋亡蛋白则可以促进细胞凋亡。当这些促凋亡蛋白被激活时，线粒体的膜通 透性会发生变化，导致Cytochrome c等凋亡相关分子释放到细胞质中。
细胞凋亡和免疫逃逸的分子机制研究
细胞凋亡和免疫逃逸的分子机制研究细胞凋亡和免疫逃逸是肿瘤发生发展中的两个重要环节，对于癌症的治疗具有重要意义。
本文将从分子机制的角度探讨细胞凋亡和免疫逃逸的相关研究进展。
1. 细胞凋亡的调控细胞凋亡是细胞自身受到损伤、外界信号刺激或内在失控等因素引起的有序死亡过程。
在细胞凋亡过程中，细胞核内发生DNA断裂，细胞的内部结构和膜逐渐失去完整性，最终导致细胞死亡。
细胞凋亡在人类的正常发育、组织维持和精子生成等方面起到关键作用。
细胞凋亡的发生过程涉及到一系列的信号传递和调控机制，包括凋亡因子的作用、发生凋亡的细胞类型、凋亡受体的表达等。
其中，信号通路分子间的相互作用是最为关键的环节。
在信号通路中，细胞凋亡分子被分为两类：凋亡促进因子和凋亡抑制因子。
在正常情况下，这两类分子形成一个平衡，从而维持了组织的稳态。
但当这种平衡被打破时，细胞将会发生凋亡。
2. 免疫逃逸的调控免疫逃逸是指肿瘤细胞对于宿主免疫反应的抵抗能力。
在肿瘤细胞发生的过程中，免疫逃逸极大地削弱了宿主免疫系统对癌细胞的攻击能力，从而使癌细胞更加难以被清除。
理解免疫逃逸的发生和机制对癌症的治疗非常重要。
免疫逃逸是一个复杂的过程，其中包括肿瘤细胞表面识别信号和免疫检测细胞对肿瘤细胞的反应等多个环节。
近年来，研究者已经对基于免疫逃逸的癌症免疫治疗进行了广泛探究。
3. 细胞凋亡和免疫逃逸的相互关系在癌症的进展过程中，细胞凋亡和免疫逃逸两个过程之间有密切的复杂关系。
研究表明，免疫逃逸可以通过干扰或阻碍细胞凋亡通路而促进癌细胞的发展。
与此同时，细胞凋亡的不正常发生也可以引起免疫逃逸的产生，从而进一步加速癌细胞的发展。
近年来，研究人员通过对细胞凋亡和免疫逃逸的分子机制进行深入研究，已经明确了一些分子通路的作用和相互关系，为新的治疗手段的研发和开发提供了有力的支持。
在众多分子通路中，PD-1/PD-L1途径以及紫杉醇对microtubule的作用等通路凸显了其在肿瘤治疗中的价值。
细胞凋亡相关蛋白研究进展(1)
细胞凋亡相关蛋白研究进展(1)细胞凋亡相关蛋白研究进展细胞凋亡（apoptosis）是指细胞在遭受损伤或发生异常时主动死亡的一种程序性死亡方式。
细胞凋亡不仅有重要的生物学意义，同时也与多种疾病的发生和发展密切相关。
在细胞凋亡的过程中，许多蛋白因子发挥着关键作用，本文将着重介绍细胞凋亡相关蛋白的研究进展。
1. Bcl-2家族蛋白Bcl-2家族蛋白是最早被发现的与细胞凋亡相关的蛋白家族，其中既有促进细胞存活的蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL等），也有促进细胞凋亡的蛋白（如Bax、Bak等）。
目前，许多研究表明Bcl-2家族蛋白对人体各种疾病的发生和发展都具有重要影响，并且在癌症治疗方面有着很好的应用前景。
2. caspase家族蛋白caspase家族蛋白是细胞凋亡过程中最重要的蛋白分子。
这一家族的蛋白能够在细胞凋亡的关键时间点上，参与并引导细胞自我消除的过程。
针对caspase家族蛋白的研究，已经为众多疾病的治疗提供了新的方向与策略。
3. p53蛋白p53蛋白是一种重要的转录因子，在细胞凋亡的过程中广泛发挥着抑制肿瘤、促进细胞凋亡等多种作用。
许多研究表明，针对p53蛋白的疾病治疗策略具有广泛应用前景，而且近年来关于p53蛋白的研究也逐渐深入。
4. 凋亡诱导因子（AIF）AIF是一种蛋白质，主要功能是进一步促进细胞凋亡，并能够在细胞发生凋亡时候，通过与线粒体之间的分离作用，从而释放出线粒体内的氧化氢酶等分子物质。
当前许多研究表明，针对AIF的药物开发治疗策略，将对研究许多疾病和疾病治疗的提供有力的支持。
综上所述，细胞凋亡相关蛋白的研究有着重要的科学意义和实用价值。
在未来的研究中，发掘新的有效的抑制机制，并利用已有的针对蛋白的治疗策略得到进一步优化和应用，将极大地推动相关领域的研究进展和新药研发。
细胞凋亡研究进展
细胞凋亡研究进展一、本文概述细胞凋亡，亦被称为程序性细胞死亡，是一种在生物体内广泛存在的，高度有序的细胞自我消亡过程。
这一过程在个体发育、组织稳态维持以及对抗病原体等方面扮演着关键的角色。
然而，凋亡过程的失控或异常，也往往与一系列疾病的发生发展密切相关，如癌症、神经退行性疾病以及自身免疫疾病等。
因此，对细胞凋亡的深入研究不仅有助于我们理解生命的本质，还可能为疾病的治疗提供新的思路和方法。
本文旨在全面综述近年来细胞凋亡领域的研究进展，包括凋亡的分子机制、调控网络、以及凋亡在疾病发生和治疗中的应用等方面。
我们将首先回顾细胞凋亡的基本概念和主要特征，然后重点介绍近年来在凋亡分子机制方面的新发现，包括凋亡信号通路的精细调控、关键凋亡蛋白的新功能等。
我们还将对凋亡在癌症治疗、神经保护等领域的应用进行详细的探讨，以期为读者提供一个全面、深入的细胞凋亡研究现状概览。
二、细胞凋亡的基本过程与机制细胞凋亡，又称为程序性细胞死亡，是一种由基因控制的细胞主动死亡过程。
它与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用。
细胞凋亡是多细胞有机体为调控机体发育，维护内环境稳定，由基因控制的细胞主动死亡过程。
细胞凋亡的过程大致可分为以下几个阶段：启动阶段：细胞凋亡的启动可以由多种因素触发，包括内源性因素（如DNA损伤、生长因子剥夺等）和外源性因素（如化疗药物、射线等）。
这些因素通过不同的信号转导途径，最终激活凋亡的执行者。
执行阶段：凋亡的执行阶段主要涉及到半胱氨酸蛋白酶（Caspase）家族的激活。
Caspase家族成员在凋亡过程中起着关键作用，它们能够切割多种细胞内蛋白，导致细胞结构和功能的破坏，最终引发细胞凋亡。
降解阶段：细胞凋亡的最后阶段，细胞内的蛋白和细胞器被Caspase 和其他蛋白酶降解，细胞逐渐失去其特有的形态和功能，最终形成凋亡小体。
这些凋亡小体随后被其他细胞吞噬，从而避免引发炎症反应。
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细胞凋亡的研究进展姓名：郝先行学号：10000821学院：通达学院摘要：细胞凋亡(apoptosis)是机体正常细胞在受到生理和病理性刺激后出现的一种自发的死亡过程,是一个主动、高度有序、基因控制及一系列酶参与的过程。
细胞凋亡在保证多细胞生物健康生存过程中扮演着关键角色,对个体的正常发育具有重要作用。
机体在产生新生细胞的同时,衰老和突变的细胞通过凋亡机制而被清除,使器官和组织得以正常地发育和代谢。
细胞凋亡发生异常会导致疾病的发生,如肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染等。
本文概述了细胞凋亡的特征、分子机理、2条主要信号途径、检测方法、生物学意义及与疾病的关系。
关键词：细胞凋亡；分子机理；信号通路；检测方法；疾病参考文献：1.潘耀谦高丰.细胞凋亡与细胞坏死比较的研究进展[J].动物医学进展，2000，21(4)：5-8.2.唐兆新高洪.细胞凋亡的生化特征和生物学意义[J].动物医学进展，1998，19(4)：1-3.3.高利波高洪.细胞凋亡与疾病防治[J].动物医学进展，2001，22(2)：37-38.4.宋建领王金萍等.细胞凋亡的研究近况[J].云南畜牧兽医，2003(1)：5-7.5.Kerr J FR., Winterford CM, Harmon BV. Apoptosis Its significance in cancer and cancer therapy[J]. Cancer ,1994 ,73 :2013～2026.6.Vaux DL. . Apoptosis timeline[J]. Cell Death Differ ,2002 ,9 :349～354.7.杨宇泽师如意谷传慧.细胞凋亡的特征、检测方法及生物学意义[J].上海畜牧兽医通讯，2008(5)：67-67.动物体内的任何细胞或迟或早总会死亡的，但死亡的形式不同，有的是生理死亡，我们称之为凋亡，有的则为病理性死亡，被叫做坏死。
细胞凋亡不仅是一种特殊的细胞死亡类型，而且具有重要的生物学意义及其复杂的分子生物学机制。
细胞凋亡在生理条件下作为机体细胞群生长消亡平衡的重要方式，与细胞增殖一起共同维持细胞群的自身稳定，对生物体内环境的稳定起着重要的作用[1-3]。
近几年，由于各种生化及生物学技术应用到这一研究领域，揭示了细胞凋亡不仅是一种重要的生物学现象，而且对于疾病发生的机制及新的治疗研究都有重要意义，因而成为生物学和医学研究中的一个热门话题。
细胞凋亡（apoptosis）是一种主动的由基因决定的细胞自我破坏过程，自动结束其生命。
由于细胞凋亡受到严格的由遗传机制决定的程序性调控，又称为细胞编程性死亡（programmed cell death,PCD）。
现已发现许多与细胞凋亡相关的调控基因，决定着细胞生死命运[4]。
1. 细胞凋亡的特征细胞凋亡的发生过程,在形态学上有如下现象:凋亡细胞在电镜下表现为:细胞核缩小,电子密度增高,核膜皱缩,染色体密集于核膜下,分布不均匀,后来,核被分解成碎片,核碎片在胞质中与细胞器等成分一起被细胞膜包裹,从外观上看,细胞表面产生了许多泡状或芽泡状突起。
以后,逐渐分隔,形成单个的凋亡小体[5]。
此后,细胞质密度增高,细胞骨架可被破坏,但细胞器的结构可以保持到细胞凋亡后期。
内质网在细胞凋亡后期扩张成泡状,与细胞膜融合成胞质气泡。
这时,凋亡小体逐渐脱离细胞体,进入间质。
于是凋亡细胞被逐步解体。
从细胞凋亡开始,到凋亡小体的出现才数分钟,而整个细胞凋亡过程可能延续数小时[6，7]。
2. 细胞凋亡的分子机理基因是生物体活动的总指挥，调控细胞的生长与凋亡。
细胞凋亡的主动性和程序性以及细胞凋亡时的形态学和生化变化也是一系列基因的激活、表达、调控的结果。
细胞凋亡的相关调控基因相互牵制，相互影响，共同影响细胞凋亡[8]。
其途径主要有两条,一条是通过细胞膜上的死亡受体激活半胱氨酸蛋白酶Caspase,另一条是通过胞质内的线粒体途径释放细胞凋亡因子激活半胱氨酸蛋白酶Caspase。
这些活化的Caspase可将细胞内的重要蛋白降解,引起细胞凋亡。
其中研究较多的有ICE、Apaf -1、Bcl-2、Fas/APO-1、C- myc、p53、ATM 等。
本文主要探讨了Bc-2、C-myc、p53、Caspase、Fas/APO-1等的功能。
2.1 Bcl-2基因家族在细胞凋亡过程中, Bcl-2蛋白家族成员起着至关重要的作用。
它们具有较高的同源性,而且还有BH1 (Bcl-2 homology domain 1)、BH2、BH3、BH4等保守结构域。
Bc l-2家族可以分为两大类:一是抗凋亡的,主要有Bc l-2、Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1、CED9等;二是促细胞死亡的,主要包括Bax、Bak、Bcl-XS、Bad、Bik、Bid等。
Bc l-2、Bcl-XL、Mcl-1等是细胞死亡的负调因子,在许多类型的细胞受到外界刺激时能保护细胞免于凋亡[9]。
线粒体膜上的Bcl-2至少在三个水平上发挥功能来抑制凋亡: ①Bcl-2能改变线粒体巯基的氧化还原状态来控制其膜电位从而调控细胞凋亡。
在细胞凋亡中,线粒体的巯基可能组成了胞内氧化还原电位的传感器,Bc l-2可能是通过抑制谷胱甘肽(GSH)的外泄,降低胞内的氧化还原电位,来抑制细胞凋亡的。
②Bc l-2能调节粒体膜对一些凋亡蛋白前体的通透性。
Bcl-2蛋白可能是线粒体PT孔道的组成成份,它在较高pH的条件下能形成离子通道,而Bax则能在较为广泛的pH范围内形成孔道。
Bax能允许一些离子和小分子如细胞色素C(cytochromeC)等穿过线粒体膜,进入细胞质,从而引起细胞凋亡;而Bcl-2的作用正好相反,它能封闭Bax 形成孔道的活性,使一些小分子不能自由通透,从而保护细胞免于凋亡。
③Bcl-2能将凋亡蛋白前体Apaf-1等定位至线粒体膜上, 使其不能发挥凋亡作用。
2.2 C-myc与细胞凋亡C-myc属于原癌基因,对细胞具有两方面的作用,既可参与细胞的增生转化,又可诱导或促进细胞凋亡的发生,是一种早期快反应基因。
它的表达可以使细胞从G0期过渡到G1期,细胞周期变短,分裂加速。
而在细胞分化时, C-myc表达降低,细胞生长受到抑制。
C-myc可以诱导成纤维细胞、杂交瘤T细胞、白血病细胞等发生凋亡,且这种作用可因Bcl-2或突变型p53的表达而被抑制[10]。
2.3 抑癌基因p53抑癌基因p53编码产物与肿瘤的发生、发展相关,为肿瘤抑制基因。
p53可分为两种类型,一种是可诱导细胞发生凋亡的野生型,另一种是具有抑制凋亡能力的突变型。
野生型p53是作为细胞周期G1的控制蛋白而发挥作用的,当DNA损伤时,p53编码的转录活化蛋白聚集在DNA 损伤部位,使DNA受损细胞停止在G1期,阻止DNA复制,从而使DNA得到修复,若DNA受损细胞修复失败,则p53介导细胞凋亡。
如果DNA受损细胞逃脱了p53的监控,细胞就在遗传物质变异的基础上不断增殖而癌变[11]。
2.4 Caspase蛋白酶家族Caspase蛋白酶参与Fas诱导的细胞凋亡,与线虫细胞凋亡基因Ced-3同源,能选择性降解蛋白质。
Caspase属于半胱氨酸蛋白酶,这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶,一旦被信号途径激活,能将细胞内的蛋白质降解,使细胞不可逆地走向死亡。
它们均有以下特点: ①酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性; ②总是在天冬氨酸之后切断底物,所以命名为Caspase (cysteine aspartate-specific protease); ③都是由两大、两小亚基组成的异四聚体,大、小亚基由同一基因编码,前体被切割后产生两个活性亚基[11]。
2.5 Fas与细胞凋亡Fas(又称APO-1或CD95) ,与Bc l-2基因是凋亡相关基因中作用相反的两个典型代表。
其为TNFR家族成员,基因产物为一跨膜糖蛋白。
与其配体FasL或Fas抗体结合后,经特殊胞内蛋白介导,直接激活凋亡基因产物,诱导Fas蛋白所在的细胞凋亡[11]。
2.6 抑制分子迄今为止, 已发现多种凋亡抑制分子, 包括p35、CrmA、IAPs、FLIPs、Bcl-2家族。
p35和CrmA是广谱凋亡抑制剂,是由病毒基因所编码的蛋白质。
p35来自于杆状病毒, CrmA来自牛痘病毒。
体外研究结果表明p35以竞争性结合方式与靶分子形成稳定的具有空间位阻效应的复合体并且抑制Caspase活性。
同时被靶Caspase特异切割后的p35与Caspase的结合更强, CrmA (Cytokine response modfer A)是血清蛋白酶抑制剂,能够直接抑制多种蛋白酶的活性,但目前还未发现在哺乳动物中发现p35和CrmA的同源分子[11]。
3. 细胞凋亡的2条主要信号通路3.1 受体依赖的细胞凋亡的信号传导通路(外部途径)半胱氨酸蛋白酶(Caspase)家族是一组与细胞因子成熟和细胞凋亡有关的蛋白酶,这个家族的蛋白酶具有特异性地在特定的氨基酸序列中将肽链从天门冬氨酸(Asp)之后切断的活性[12]。
Caspase在细胞内是以无活性的酶原形式存在的,凋亡启动后它们是怎么被激活的呢? 首先,死亡受体被触发. 死亡受体被激活后,并不能把凋亡信号直接传递给Caspase,其胞浆区还要与一些信号转导蛋白结合,其中重要的是含有死亡结构域的胞浆蛋白(adaptor)。
这种胞浆蛋白的共同特点是分子的C2末端含有死亡结构域,与相关受体胞质内的死亡结构域相互作用,其N2末端含有死亡效应子结构域。
同种结构域间有相互结合的倾向(趋向性),这样死亡配基与其配体结合后导致死亡受体的死亡结构域相互聚集并与adaptor的死亡结构域相互结合。
死亡受体与adaptor结合后导致细胞内procaspase-8 ,-10 ,或-2在局部的募集,因procaspase分子中含有与adaptor分子相似的死亡效应子结构域,可以相互串联结合,这样就由“死亡配基-死亡受体-adaptor-procaspase”以串联方式组合而成了一个大分子复合物. 复合物形成后, 其内部的procaspase分子其周围募集的其他procaspase相互靠近而进行自身催化水解,成为具有水解活性的蛋白酶(接近诱导)。
Caspase蛋白酶家族作为细胞凋亡的执行者,它们活化后进一步剪切底物,如多聚(ADP2核糖)聚合酶(PARP),该酶与DNA修复及基因完整性监护有关, PARP被剪切后,失去正常的功能,使受其抑制的核酸内切酶活性增高,裂解核小体间的DNA,最终引起细胞凋亡。
这个过程可概括为:死亡受体——含有死亡结构域的胞浆蛋白——Caspase蛋白酶家族——底物PARP——染色体断裂——细胞凋亡[14,15]。