华法林药物遗传学基因CYP2C9和VKORCI与个体化给药ppt课件
华法林的应用(丁)PPT课件
如果要获得快速作用，应该在口服华法林的同 时给予肝素至少48-72 h。
4
华法林药动学论
华法林是一种消旋混合物，通过消化道迅速吸收， 具有很高的生物利用度，口服后在体内90分钟即可达 最大血药浓度。消旋华法林的半衰期是36～42小时， 通过结合血浆蛋白（主要是白蛋白）在体内循环。华法 林几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物具有微弱的抗 凝作用。通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华 法林以原形式从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调 整华法林的剂量。华法林可通过胎盘，胎儿血药浓度接 近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。
计分 得分 评价
1
1.评分≤２分
1或2
为出血低风险
者。
2.评分≥３分
1
时提示出血风
1
险增高。
1 1
1或2
最高9
25
HAS-BLED抗凝出血风险评分
说明:
1、高血压定义为收缩压＞１６０mmHg;肝功能异常定 义为慢性肝病(如肝纤维化)或胆红素＞２倍正常上限, 谷丙转氨酶＞３倍正常上限;肾功能异常定义为慢性透 析或肾移植或血清肌酐≥２００μmol/L;出血指既往出 血史和/或出血倾向;INR值易波动指INR不稳定,在治疗 窗内的时间＜６０％;药物指合并应用抗血小板药物或 非甾体类抗炎药。
20
监测方法
一般来说，使用前监测 1 次；服用第 3 天监测 1 次；服药第 7 天监测 1 次；然 后改为每周监测 1 次，直到第 4 周；1 个 月后，改为每月检查 1 次 INR，坚持 5 个 月。
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常用监测评估表
22
房颤卒中危险CHA２DS２Ｇ-VASc评分
CYP2C19基因检测对药物的个体化指导ppt课件
l氟西汀 l丙咪嗪 l安定 l西酞普兰 l苯妥英 l苯巴比妥 l氯米帕明 l丙戊酸等
中国汉族健康男性细胞色素P450酶2C19遗传多态性对艾司西酞普
兰在人体内代谢的影响. 北京大学第六医院 杨琴 等
21
.
3.抗真菌药物
22 J. Clin Pharmacol 2009;49:196-204
Clomiplamine 氯米帕明 Clobazam 氯巴占
抗癫痫类 Valproic acid
丙戊酸 Phenytoin
苯妥英 Phenobarbituone
苯巴比妥
Diazepam 安定
其他 Voriconazole 伏立康唑（抗真菌药） Progesterone 黄体酮（孕激素）
Rifampicin 利福平（抗菌药物）
用于病毒、细菌用药指导的基因检测
1、 拉米夫定用药指导的基因检测 2、结核病用药指导的基因检测 3、肠球菌耐万古霉素用药指导的基因 检测
用于化学药物用药指导的基因检测 P450家族代谢酶基因的基因突变检测
1、 硝酸甘油用药指导的基因检测 2、5-氟尿嘧啶用药指导的基因检测
包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、 CYP3A4基因的突变检测等
23 目前. 有两种规格：赛洛菲的波立维（75mg）、深圳信立泰的泰嘉（25mg）
氯吡格雷血小板反应多态性
l 血小板反应多样性 （ Variability Of Response， VPR）：通常指的是同一种抗血小板药物所产生的 不同抗血小板效应： l 低反应者 (血小板聚集抑制率下降) 可能会发 生较高的血栓性事件 l 高反应者 (血小板聚集抑制率升高) 可能引发 高出血风险
Clopidogrel 氯吡格雷
华法林的正确使用药学部用药教育PPT课件
如果INR值持续稳定
如果需要调节剂量时
长期接受华法林治疗的患者由于饮食 变化，合并用药，治疗依从性差或 酗酒
INR检测频率 1次/天 1次/2天
1次/2周 或 1次/4周 仍需重新密切监测INR
根据实际情况决定检测频率
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华法林严重出血的发生率
严重 出血 发生 率 （% 每年）
是否需要调整剂量？
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华法林的剂量调整
患者初始华法林剂量为2.5mg/天，用 药1周后测定INR为1.7，如何调整药量？
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华法林的剂量调整
患者初始华法林剂量为2.5mg/天，用药1周后测定 INR为1.7，如何调药？
华法林剂量调整必须小剂量，慢慢调，需严格遵医 嘱，切忌随意大幅度加减量
主要内容
一、华法林是什么样的药物？ 二、哪些因素影响华法林药效? 三、如何选择华法林的剂量？ 四、如何监测华法林？ 五、哪些患者需要华法林？ 六、特殊情况的使用
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与华法林相互作用的食物和药物
可能减少华法林作用的食物
猪、牛肝
西兰花
花菜
苋菜
卷心菜(芽)
菠菜
生洋葱
萝卜
芥籃菜
人参
绿茶(未发酵)
主要内容
一、华法林是什么样的药物？ 二、哪些因素影响华法林药效? 三、如何选择华法林的剂量？ 四、如何监测华法林？ 五、哪些患者需要华法林？ 六、特殊情况的使用
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初始剂量
首次给药后2-7天出现抗凝作用
建议中国人的初始剂量为1-3mg
华法林个体化剂量与CYP2C9／VKORC1基因组之间的关系
华法林个体化剂量与CYP2C9／VKORC1基因组之间的关系林善明;李增棋;王航;陈昆;余毅;王长连【摘要】目的：建立一个适合福建汉族人群的华法林给药模型，指导华法林个体化抗凝治疗。
方法通过PCR‐杂交技术对口服华法林抗凝患者进行细胞色素氧化酶P4502C9倡1／倡3（CYP2C9倡1／倡3）、维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1‐1639A／G（VKORC1‐1639A／G）基因分型，收集患者年龄、性别、身高、体质量及华法林稳态剂量信息。
结果通过多元线性分析推导出华法林稳态给药剂量公式，建立的多元线性回归的模型中包含年龄、体质量指数、CYP2C9倡1／倡3和VKORC1‐1639A／G基因型，该模型能解释约21．2％个体间华法林剂量差异。
结论获得的基于临床和药物基因组学的华法林稳态剂量公式，一定程度上提高了华法林使用的安全性，将有助于口服华法林达到更安全的稳态剂量。
%Objective To investigate a possible warfarin dosing model to guide the individualized therapeutic anticoagulation with warfarin in Fujian Han population . Methods The PCR‐hybridization was used for genotyping of Cytochrome P450 2C9*1/*3(CYP2C9*1/*3) and vitamin K epoxide reductase complex subunit 1‐1639‐A/G (VKORC1‐1639‐A/G) in patients taking oral warfarin anticoagulation . We collected the patients’ clinical information including age ,gender ,height ,weight and stable warfarin dose . Results The warfarin dose predicting formula is deduced by the analysis of the multiple linear regres‐sion . The established multiple linear regression model , which contained age , body mass index , CYP2C9*1/*3 and VKORC1‐1639‐A/G genotype ,could explain the inter‐individual difference in warfarin dose about 21 .2% ~20 .9% . Conclusion The warfarindosing formula based on clinical and pharmacog‐enomics will help to effectively improve the clinical safety of warfarin anticoagulation .【期刊名称】《福建医科大学学报》【年(卷),期】2015(000)002【总页数】4页(P120-122,130)【关键词】华法林;个性;多态现象 ,遗传;基因;基因型【作者】林善明;李增棋;王航;陈昆;余毅;王长连【作者单位】福建医科大学第一临床医学院，福建医科大学附属第一医院心脏外科，福州 350005;福建医科大学第一临床医学院，福建医科大学附属第一医院心脏外科，福州 350005;福建医科大学第一临床医学院，福建医科大学附属第一医院心脏外科，福州 350005;福建医科大学第一临床医学院，福建医科大学附属第一医院心脏外科，福州 350005;福建医科大学第一临床医学院，福建医科大学附属第一医院心脏外科，福州 350005;福建医科大学第一临床医学院，福建医科大学附属第一医院心脏外科，福州 350005【正文语种】中文【中图分类】R348.4;R392.2;R446.9;R916.3;R973.2;R979.9华法林是一类含有4－羟基香豆素基本结构的抗凝血药，通过抑制维生素K依赖的相关凝血因子的合成而发挥作用，临床上主要用于血栓栓塞的预防。
我的华法林-幻灯片
阿司匹林和抗凝药联合应用
• Mercy等对SPORTIFIII和SPORTIF V研究进行了回顾 性分析
• 3664例接受Ximelagatran ，3665例华法林 • Ximelagatran 组年事件发生率为2.5％，华法林组
为2.9％ • 当与阿司匹林联用时， 主要出血事件(1.5%/y and
• 将鱼油减量后１周，INR值降至1.6，华法林恢复
至原剂量
Ann Pharmacother 2004；38：50
食物中Vit K的含量
• VitK的日需要量为65 - 80 μg
• 食物
元荽 熟 生
西芹 熟 生
菠菜 甘蓝 莴苣 青豆 豌豆 芹菜
VitK含量（ μg /100g）
1,510 310
• ICH组患者的年龄显著大于对照组（78岁对75岁）， INR也显著高于对照组（2.7对2.3）；高龄（年龄 ≥85岁）和高INR（3.5～3.9）可显著增加ICH危险
• INR＜2.0者和INR在2.0～3.0之间者ICH发生危险无 统计学差异
Ann Intern Med， 2004；141：745
• Logistic回归分析确定预测华法林剂量需＞5mg/d 的病人特征
• 年龄＜55岁、男性、非洲裔美国人、维生素Ｋ摄 入量＞400 μg/d以及体重≥91Kg
INR异常升高的处理建议
INR
5
9
20
减量或 停用一次
停用1-2次 VK1 1-2.5mg #VK1 2-5mg
停用
VK1 3-5mg
严重出血/ 严重过量
32.3％和38.4％，发生血栓栓塞的相应值分别为 8.5％、10.7％和10.7％。3例病人出血导致死亡 • 病人年龄增加是唯一与出血有关的危险因素
【正式版】华法林的药物基因组学PPT资料
w/*3
华法林
low *3/*3
low A/A
白种人（高加索人）中 VKORC1/CYP2C9的基因型频率
华法林
high
low
non-A VKORC1 /non-A non-A/A A/A
CYP Genotype 2C9 frequency
high w/w
w/*3
low *3/*3
华法林
人华法林日剂量与基因型相关性的分析
Blue: Deleterious mutations
CYP2C9*3 等位基因 频率 3.2%
杂合性 6.5%
有害的 错义突变 等位基因 频率. 3.7%
杂合性 7.3%
Yin et al, Hypertens Res,
VKORC1单倍体型频率的种族差异
单倍体型
A型 非A型
频率, %
欧洲* 38
g-羧基谷氨酸
HOOC COOH C C C
凝血酶原
影响华法林量效关系的基因
VKORC1 华法林靶基因 华法林敏感性
CYP2C9
华法林降解酶 华法林半衰期
华法林的个体因素 多样性
• 基因因素, VKORC1, CYP2C9
• 年龄 • 环境因素
依从性 自然维生素K摄入量 疾病状态 药物相互作用
724名 人中 CYP2C9的错义突变
Vitamin K Cycle and
Anticoagulant Mechanism of Warfarin
抑 制 Warfarin
VKORC1
由CYP2C9
降解
OH
CH3 还原态
R
OH Vitamin K
环氧化 Vitamin K
华法林基因检测全解课件
使用华法林的另一个特 点是其稳定剂量在不同 种族间及个体间存在着 较大差异。与欧洲人相 比，中国人对华法林的 抗凝作用更为敏感，所 需的稳定剂量比欧洲人 要低40％-50％，而不同 个体间稳定剂量的差异 可达20倍以上。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
应对方案
BaiO
❖ 国际标准化比值 (INR)
– INR = (patient PT/mean normal PT)ISI – INR 2.0 ~ 3.0 – 需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。
❖ Anticoagulation Clinics（抗凝门诊）——抗凝管理模式
1. Caldwell MD , Berg RL , et al . Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction [J]. Clin Med Res , 2007 , 5(1):8-16.
2. 2. D’Andrea G , D’Ambrosio RL , Perna PD et al . A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin [J] . Blood , 2005 , 105:645-9.
❖ Coagucheck S ® —— INR监测仪
确定华法林剂量需要数周时间， 而不良事件高发期在30-60天！
Байду номын сангаас
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CYP2C9和VKORC1基因多态性指导临床华法林初始抗凝的研究
CYP2C9和VKORC1基因多态性指导临床华法林初始抗凝的研究摘要目的评价细胞色素P450酶2C9基因（CYP2C9）和维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因（VKORC1）多态性对郑州地区进行华法林初始抗凝疗效的影响。
方法200例初次服用华法林的患者，随机分成基因组和对照组，各100例。
基因组根据CYP2C9和VKORC1基因检测结果推荐剂量范围，从低推荐剂量开始服药，对照组按照常规方式给药。
计算服用华法林后国际标准化比值（INR）达2～2.5时两组所需的时间及INR首次达标时华法林日平均剂量等指标。
结果基因组INR首次达标时所需时间少于对照组（P＜0.05）。
基因组VKORC1-1639AG或GG患者INR达标时华法林日平均剂量比AA型多（P ＜0.05）。
INR达标时华法林日平均剂量与基因检测推荐范围相近。
结论VKORC1和CYP2C9基因检测指导可以缩短INR达标时间，对华法林日均剂量的确定有一定作用，对指导初始抗凝个体化应用华法林有一定的临床意义。
关键词华法林；基因多态性；细胞色素P450酶2C9基因；维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因；初始抗凝华法林是目前临床常用的口服抗凝药，广泛用于深静脉血栓、慢性房颤、肺栓塞及心脏瓣膜置换术后的治疗。
由于其安全治疗量范围窄、个体差异大及剂量过高引起的出血风险，华法林的应用受到极大限制，尤其是在华法林抗凝治疗初期。
国内外已有不少学者发表了以CYP2C9和VKORC1基因多态性为依据的华法林剂量预测数学模型，但仍需在临床实际应用中进一步确定临床效果及安全性[1-5]。
本研究通过CYP2C9和VKORC1基因的检测结果，计算出华法林个体的初始剂量，改变传统的药物治疗模式，采取以药物遗传学为基础实行华法林个体化治疗。
现报告如下。
1 资料与方法1. 1 一般资料选取2012年10月～2015年1月因各种疾病在本院住院需要并首次服用华法林抗凝的200例郑州地区中国汉族患者。
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-----一位中国临床医生，2009
ppt课件.
2
药物治疗现状---病例有限、数据失真、措施滞后
• 药物存在毒性，严重危害患者生命生活质量；
• 医生依据临床试验报告预测毒性发生---病例有限； • 典型人群，难以预测罕见毒性反应---数据失真； • 措施只针对已发生的毒性反应---措施被动、滞后
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3
药物治疗现状---传统治疗方案存在不足
• 标准治疗方案产生无效治疗和毒性治疗，即
部分人群标准剂量高于或低于产生最大或最
优效应的剂量； • 药物选择或治疗方案、给药次数、疗程建立
在某些成功治疗经验基础之上； • 未提醒、指导或采取针对性预防措施；
• 未实现、实施个体化治疗
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4
药物治疗现状---未充分考虑决定药物效应的个体因素
药代动力学
药效动力学
药物疗效和毒性的个体差异
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药物代谢酶基因多态性
• 细胞色素P450酶(CYP)根据酶活性强弱将 CYP 分为超强、强、中等及弱代谢型4 种表 型, 每种表型在不同的种族人群中分布不同。 临床所用的药物中, 有近80%的Ⅰ相代谢反 应由CYP催化, 有报道的由于基因多态性引 起的不良反应中, 有80%是被CYP催化的药 物。目前已发现至少有53个CYP基因和24个 假基因, 其中有显著意义的基因多态性的酶 有CYP3A4，CYP2D6，CYP2C19， CYP2C9等。
检 药物或代表药
测
2 华法林 2 硫唑嘌呤 2 伊立替康 2* 卡马西平 2 丙戊酸 2 华法林 2 华法林 2 阿托伐他汀 2 拉布立酶 2 阿巴卡韦
2*. 在危险人群中检测
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华法林（Warfarin）抗凝机制
• 双香豆素类抗凝药；口服，长期服用 • 通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成起到抗凝作
1. 要求检测 2. 推荐检测 3. 有报告
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FDA批准药品说明书中的遗传变异
生物标记
5 C蛋白缺损 (遗传性或获得性） 6 TPMT 变异 7 UGT1A1 变异 8 HLA-B*1502 等位基因 9 尿素循环障碍(UCD) 10 CYP2C9 突变等 11 Vit K 环氧化还原酶 (VKORC1) 变异 12 家族性高脂蛋白血症 LDL受体缺损或突变 13 G6PD 缺损 14 HLA-B*5701 等位基因
用。
ppt课件.
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华法林用途
• 可用于治疗和预防： • 心房颤动（心率紊乱） • 中风 • 心脏病发作 • 深静脉血栓（DVT）或肺动脉栓塞 • 心脏瓣膜疾病或更换。
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运用华法林抗凝治疗的 同时，也成倍地增加了 患者出血的发生率，甚 至是危及生命，尤其是 在治疗初期的数周到数 月内。据估计，服用华 法林的患者中，每年每 100人中，平均有15.2 人次发生出血副作用， 其中致命性的大出血有 3.5人次。
• CYP2C9酶活性下降会 导致华法林在体内的 清除减慢。
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华法林的药效学
• 通过抑制维生素K在 肝脏细胞内合成凝血 因子F2、F7、F9、 F10，从而发挥抗凝 作用。
身高/体重
基因多态性(遗传)
性别
年龄
老年人 儿童 新生儿
环境因素
饮食 / 吸烟/ 合并用药
药物反应个体差异
病程
并发症
脏器功能
ppt课件. 肝, 肾, 心
5
基因突变导致药物浓度的差异
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6
药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制
基因组 基因变异 (单核苷酸多态性)
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
华法林药物遗传学基因CYP2C9和 VKORC1与个体化给药
ppt课件.
1
药物治疗现状---医生的困惑和希望
• 房颤患者服用华法林后发生出血是困扰医生
的临床难题，准确识别高危患者是进行干预
的前提。 -----《美国心脏病学杂志》，2011
• “我知道每个患者都不一样，而且需要个体 化治疗，但我更需要知道他们有何不一样， 如何根据这些不一样来实FDA批准药品说明书中的遗传变异
生物标记
检测 药物或代表药
1 CC趋化因子受体5(CCR-5) 1 马拉维若(抗逆转录病 毒药)
2 EGFR 表达等
1 Panitumab （EGFR 单抗）、吉非替尼 （大肠癌）
3 Her2/neu 过表达
1 西妥昔单抗
4 费城染色体阳性反应等
1 达沙替尼 b
P-糖蛋白(重要的膜载体)是MDR-1基因(也 称ABCB1基因)编码的，ATP依赖跨膜外流 泵，可从细胞内向外泵出某些药物或其代谢 物，这些药物包括抗肿瘤药、地高辛、环孢 素A等。
ppt课件.
9
药物受体基因多态性
大多数药物作用于药物靶蛋白，使其产生药理学效 应，如受体、酶或涉及信号转导、细胞周期调控或其 他细胞功能的蛋白质。许多编码药物靶蛋白的基因具 有多态性。药物靶蛋白的基因多态性对于药物作用可 有明显的影响。已发现25种以上药物靶蛋白的遗传 变异能影响药物效应。
使用华法林的另一个特 点是其稳定剂量在不同 种族间及个体间存在着 较大差异。与欧洲人相 比，中国人对华法林的 抗凝作用更为敏感，所 需的稳定剂量比欧洲人 要低40％-50％，而不同 个体间稳定剂量的差异 可达20倍以上。
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华法林的药动学
• S-华法林的活性为R华法林的3倍以上。
• S-华法林主要由 CYP2C9代谢，其代谢 产物仅有微弱的抗凝 作用。
ppt课件.
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药物转运基因多态性
药物进入体内方式除被动扩散外，细胞的主动 转运发挥着非常重要的作用。某些药物通过细 胞必须经过膜载体的转运，这种作用在肠道吸 收过程中有着重要的意义。药物的进一步转运， 如重新分泌至肠道、胆汁或尿液，进入脑内和 睾丸，分布到靶组织如心血管系统组织、肿瘤 细胞及感染微生物组织中也与主动转运有着密 切的关系。
阿片类药物的主要作用位点µ阿片受体，已研究显示 阿片受体基因的118位点具有多态性，其变异的发生 率约为10％，在不同的种族中这种多态性有很大差 别。突变后的阿片受体蛋白对β-内啡肽的结合能力比 天然受体的亲和力大3倍。不难想象，除该受体基因 本身突变外，受体基因调节部位的多态性对于应激、 疼痛的耐受以及对药物的成瘾性等方面均具有重要作 用。