第十三章 肿瘤遗传学ppt课件
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13-肿瘤与遗传
什么是微核？
• 微核实际上是纺锤体着丝点功能障碍形成 的整条染色体或染色体的片段。 • 微核主要来源于有丝分裂后期的无着丝点 片段，因无纺锤丝牵拉而游离于子细胞胞 浆中。 • 细胞微核率和染色体变异有很好的相关性。
什么是四射体？
• 两条染色体发生断裂后形成的两个断片相互交换 而形成两条衍生染色体，称为相互易位 • 如果易位的两条染色体在断裂点重接，没有发生 片段的丢失或增加，这种相互易位称为平衡易位。 • 通常携带平衡易位的个体表型正常，但在其生殖 细胞发生时，按同源染色体配对原则，易位染色 体和正常染色体配对形成四射体结构。
• 具有明显的种族差异性，多见于东欧犹太人 的后裔 • 患者身材矮小 • 对日光敏感，故面部常有微血管扩张性红斑 • 外周血培养细胞有各种类型的染色体畸变和 单体畸变，包括许多对称的四射体 • 姐妹染色单体交换率也比正常人高10倍 • 本病患者易患肿瘤或白血病
BLOOM的细胞遗传学改变
染色体不稳定、基因组不稳定是Bloom的显 著特点 • 体外培养的Bloom细胞株易发生染色体断裂， 并形成结构畸形 • 体内细胞可见微核结构，如颊粘膜细胞 • 频发姊妹染色单体交换现象 • 染色体断裂也可见于非编码区域 • 培养细胞常见四射体结构，尤其是短期培 养的淋巴细胞中
Байду номын сангаас
30
染色体不稳定综合征 （Chromsome unstable syndrome） Bloom’s 综合征 Fanconi 贫血 毛细血管扩张性共济失调 着色性干皮病 共同特征： AR， DNA修复系统异常 ，所以染色体DNA 不 稳定，易于发生断裂或重排，易患白血病或其 他恶性肿瘤。
Bloom综合症
酰甘油，TPA（纤维蛋白酶原激动子）激活
遗传与肿瘤发生PPT课件
前者有内含子、后者无。
SUCCESS
THANK YOU
2020/10/1
五、细胞癌基因的分类与肿瘤发生： （一）分类：
细胞癌基因按照其功能不同可分为四大类： 1、蛋白激酶类——
产物为某些生长因子受体 2、信号传递Pr类——
一类与膜有关，一类与质有关。 3、生长因子类——
产物是某些生长因子，刺激C增生。 4、核内转录因子类——
（二）、Chr结构畸变：
Chr结构异常包括：易位、缺失、重复、环状Chr 和双着丝点Chr
结构异常的染色体又称为标记Chr，标记Chr分为： ①非特异性的：见于少数肿瘤，②特异性的：表明肿瘤 起源于一个突变细胞。
1、Ph1 Chr： 1960年首先在美国费城（Philadelphia）发现，故 名Ph Chr，实质上是慢性粒C白血病（CML）。 ① 遗传基础：由于G组（22号）q末端断裂段易 位于9号q末端,即t(9;22)(q34:q11)，因为9q34上的 原癌基ab1和22号q11上的bcr基因重新组合成融合基 因，后者具有增高了的酪氨酸激酶活性，这是慢粒的发 病原因。Ph1的重要临床意义在于：大约95%的慢性粒细 胞白血病例都是Ph阳性，因此它可以作为诊断依据。
各种遗传学分析证明（如双生子调查、系谱 分析、遗传流行病学和Chr分析）肿瘤的发生具 有明显的遗传基础，它们有的呈单基因遗传，有 的呈多基因遗传，有的与Chr畸变有关。
一、单基因遗传的肿瘤
基因定位
1、视网膜母C瘤
13q14 视网母C瘤
2、肾母C瘤（wilms瘤） 11p13 胚胎肾C瘤
3、N母C瘤
一ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ癌基因的概念：Ca-onc 从微生物到人类的正常C中几乎都有导致C 恶性转化的核酸序列称“癌基因”，或称能 使C 发生癌变的基因统称“癌基因”。
SUCCESS
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2020/10/1
五、细胞癌基因的分类与肿瘤发生： （一）分类：
细胞癌基因按照其功能不同可分为四大类： 1、蛋白激酶类——
产物为某些生长因子受体 2、信号传递Pr类——
一类与膜有关，一类与质有关。 3、生长因子类——
产物是某些生长因子，刺激C增生。 4、核内转录因子类——
（二）、Chr结构畸变：
Chr结构异常包括：易位、缺失、重复、环状Chr 和双着丝点Chr
结构异常的染色体又称为标记Chr，标记Chr分为： ①非特异性的：见于少数肿瘤，②特异性的：表明肿瘤 起源于一个突变细胞。
1、Ph1 Chr： 1960年首先在美国费城（Philadelphia）发现，故 名Ph Chr，实质上是慢性粒C白血病（CML）。 ① 遗传基础：由于G组（22号）q末端断裂段易 位于9号q末端,即t(9;22)(q34:q11)，因为9q34上的 原癌基ab1和22号q11上的bcr基因重新组合成融合基 因，后者具有增高了的酪氨酸激酶活性，这是慢粒的发 病原因。Ph1的重要临床意义在于：大约95%的慢性粒细 胞白血病例都是Ph阳性，因此它可以作为诊断依据。
各种遗传学分析证明（如双生子调查、系谱 分析、遗传流行病学和Chr分析）肿瘤的发生具 有明显的遗传基础，它们有的呈单基因遗传，有 的呈多基因遗传，有的与Chr畸变有关。
一、单基因遗传的肿瘤
基因定位
1、视网膜母C瘤
13q14 视网母C瘤
2、肾母C瘤（wilms瘤） 11p13 胚胎肾C瘤
3、N母C瘤
一ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ癌基因的概念：Ca-onc 从微生物到人类的正常C中几乎都有导致C 恶性转化的核酸序列称“癌基因”，或称能 使C 发生癌变的基因统称“癌基因”。
肿瘤遗传学109页PPT
的细胞 染色体畸变是引起正常细胞向恶性转
化的主要原因
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体数目异常
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
2. 染色体异常与肿瘤
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1970, Baltimore & Temin
D. Baltimore
H. M. Temin
“for their discoveries concerning the interaction between tumor viruses and the genetic material of the cell”
1. 癌家族综合征
❖ 肿瘤发生的家族聚集现象 癌家族（cancer family）
指一个家族有多个成员患有恶性肿瘤， 其原因可以是遗传性的，也称为遗传性癌 （hereditary cancer）；也可以是由环境 中的各种致癌因素引起的。
1. 癌家族综合征
❖ 肿瘤发生的家族聚集现象
G家族（G family）
60
A
B
CD
E
F
G
H
2. 染色体异常与肿瘤
肿瘤是一种体细胞遗传病，大多数人类肿 瘤中都伴有染色体数目或结构的异常。
2. 染色体异常与肿瘤
❖ 肿瘤染色体理论
1914，肿瘤的染色体理论
T. Boveri
2. 染色体异常与肿瘤
❖ 肿瘤染色体理论
肿瘤细胞来源于正常细胞 肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷
化的主要原因
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体数目异常
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
2. 染色体异常与肿瘤
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1970, Baltimore & Temin
D. Baltimore
H. M. Temin
“for their discoveries concerning the interaction between tumor viruses and the genetic material of the cell”
1. 癌家族综合征
❖ 肿瘤发生的家族聚集现象 癌家族（cancer family）
指一个家族有多个成员患有恶性肿瘤， 其原因可以是遗传性的，也称为遗传性癌 （hereditary cancer）；也可以是由环境 中的各种致癌因素引起的。
1. 癌家族综合征
❖ 肿瘤发生的家族聚集现象
G家族（G family）
60
A
B
CD
E
F
G
H
2. 染色体异常与肿瘤
肿瘤是一种体细胞遗传病，大多数人类肿 瘤中都伴有染色体数目或结构的异常。
2. 染色体异常与肿瘤
❖ 肿瘤染色体理论
1914，肿瘤的染色体理论
T. Boveri
2. 染色体异常与肿瘤
❖ 肿瘤染色体理论
肿瘤细胞来源于正常细胞 肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷
肿瘤与遗传
色肿块，多无自觉症状。以后肿瘤长入玻璃体内，患者瞳孔扩
大，经瞳孔可见黄白色反光，被称为“猫眼”，“猫眼”是本
病最易发现的早期症状。随着眼内肿物的生长，症状逐渐加重，
可出现头痛、眼痛、结膜充血、角膜水肿等症状。此后，肿瘤
继续生长，可以穿破角膜入眼眶向颅内蔓延，经血液循环向全身转移。该病包括
编辑ppt
19
肿瘤细胞群就是这样不断处于选择和演变之中，使同一 肿瘤内各个细胞核型不完全相同。我们把在一个肿瘤细胞群体 中占主导地位的克隆称为干系，干系的细胞生长占优势，肿瘤 的生长主要是干系增殖的结果：干系细胞中的染色体数目称为 众数。干系以外的非主导细胞系称为旁系，旁系的细胞生长处 于劣势。然而当条件改变时，旁系和干系也可发生转化。在同 一肿瘤内的所有细胞，染色体异常可以是相同的，也可以是不 同的。
三、单基因病与肿瘤
有一些肿瘤符合孟德尔式遗传，属于单基因遗传病，主
要有视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、皮肤鳞
癌、嗜铬细胞瘤、多发性神经纤维瘤、家族性多发性结肠息
肉、共济失调-毛细血管扩张症等。
人们发现，一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同
程度的患恶性肿瘤的倾向，我们把它称为“遗传性癌前病
编辑ppt
15
五、肿瘤的遗传易感性
许多事实已证明，遗传因素与肿瘤的发生相关。遗传性癌 前病变和遗传性恶性肿瘤显示了致病基因在肿瘤发生中的重要 作用，它们呈孟德尔遗传。然而，肿瘤的发生并非如此简单划 一，大多数人类肿瘤虽受遗传影响，但不呈孟德尔遗传。遗传 物质的变异只是决定了个体肿瘤易感性增高，并非直接引起细 胞癌变，只是在环境因素导致其他突变基因参与下才诱发肿瘤。
胃癌是源自胃粘膜上皮细胞的恶性肿瘤。占胃恶性肿瘤的 95％。胃癌在我国发病率很高，死亡率占恶性肿瘤的第一位， 全国胃癌平均死亡率高达20/10万，男性高于女性，男：女约 3∶1。发病年龄高峰为50岁～60岁。我国胃癌发病率高，其 死亡率又占各种恶性肿瘤之首位，因此，胃癌是一个严重危害 我国人民健康的常见病，应引起重视。
《肿瘤遗传》幻灯片PPT
Detection of DNA copy loss by CGH and array-CGH
Down-regulation of PLCD1 is frequently detected in ESCC
Fu et al. Cancer research 2007
Inactivation of PLCD1 in KYSE30 cells was caused by DNA copy loss and methylation in PLCD1 promoter region
0.10
0.22 0.47
0.23
0.36 0.38
0.12
0.17 0.24
14q32 7q32 14q32.1
Ratio > 2 means OVER-expression in H2M against H2P Ratio < 0.5 means UNDER-expression in H2M against H2P
Hu et al. Oncogene, 2004
基因调控的改变
Hu et al., Oncogene, 2004
Primary HCC: Metastatic HCC:
Hu et al., Oncogene, 2004
6/53 cases (11%) 24/53 (45%)
遗传物质的改变
2、抑癌基因的失活 抑癌基因的失活可以因基因突变、基因拷贝缺 失、启动子甲基化关闭基因表达及miRNA抑 制基因表达等引起。
遗传性乳腺癌〔HBC〕
HBC占全部乳腺癌的5%-10%。已被克隆的遗传性 乳腺癌相关的基因有BRCA1和BRCA2。
遗传性鼻咽癌
遗传性鼻咽癌相关的易感基因已被曾益新院士科研组定位 在4p15.1-4q12区。
肿瘤遗传学全套课件
LOH mechanisms
LOH analysis
3p
Gene: Loaction:
VHL (3p25.3, 10.2 Mb)
Deleted and eliminated regions:
RARB (3p24.2, 25.2 Mb) TGFBR2 (3p24.1, 30.6 Mb) MLH1 (3p22.3, 37.0 Mb) HYA22 (3p22.3, 37.9 Mb) CTNNB1 (3p22.1, 42.4 Mb) LIMD1 (3p21.31, 45.6 Mb) LTF (3p21.31, 46.5 Mb) SEMA3B (3p21.31, 50.3 Mb) HYAL1 (3p21.31, 50.3 Mb) RASSF1 (3p21.31, 50.3 Mb) BAP1 (3p21.1, 52.4 Mb)
二、单基因病的癌变倾向 良性肿瘤，常染色体显性遗传病，青春期或 40岁左右恶变。
1. 家族性结肠息肉（familial polyposis coli, FPC） 2.Ⅰ型神经纤维瘤（neurofibromatosis，NF1） 3. 基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome）
• 这些都说明遗传背景在肿瘤发病中的作用； 不同的遗传背景，肿瘤的易感性不同。
某些遗传病的癌变倾向
一、染色体病的癌变倾向 21三体综合征患者中急性淋巴细胞白 血病高达1/95，而群体发病率约为1/3000； Klinefelter综合征患者易继发乳腺癌 或性腺母细胞瘤； Turner综合征患者的条索状卵巢则易 恶变为卵巢癌。
• 一些疾病的遗传背景（基础）促进肿 瘤发生，或某些疾病的肿瘤易感性增 高。
遗传性恶性肿瘤
• 20世纪70年代初期，Alfred Knudson为解 释遗传性(hereditary)和散发性 (sporadic)视网膜母细胞瘤之间的关系时 提出了肿瘤抑制基因的“二次打击”(twohit)假说。
医学遗传学讲义—肿瘤遗传学
1970年 Martin发现病毒基因 组中的致癌基因（src） 病毒癌基因（viral oncogene， v-onc）指在病毒基因组中可使 细胞发生恶性转化的基因。
Peyton Rous (1923)
1975年，E.varmus和Bishop利用病毒癌基因的 核苷酸序列作为探针，在鸡细胞中发现与V-Src同 源的序列。
1. N端：介导蛋白间的相互作用
2. 核心区：特异 性结合DNA
3.寡聚区
4. C端：参与DNA非特异性结合
P53的失活机理
1、P53基因突变； 2、MDM2癌基因的负调控； 3、P53蛋白与其它癌蛋白的相互作用可
ras基因与人类肿瘤
自82年以来，已经在膀胱癌、乳腺症、 结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、胃 癌、及造血系肿统瘤中，均检测出了ras癌 基因的异常。因此，检测ras突变对了解肿 瘤的发生发展，以及监测恶性肿瘤的治疗 效果具有重大意义，对临床工作具有重要 指导意义。
第三节 肿瘤抑制基因
tumor suppressor genes, TSGs
2000年发病1000万，死亡620万。
发病原因
1、环境因素： 物理：紫外线、射线等 化学：致瘤化合物、亚硝胺、黄曲霉素等 生物：病毒、霉菌及寄生虫感染
2、遗传因素： 肿瘤发病存在种族和群体差异 肿瘤发病具有家族聚集现象 癌基因、抑癌基因
肿瘤相关基因
癌基因和抑癌基因的发现使我们最终 认识到肿瘤实质上是一种遗传病，即 所有恶性肿瘤都是基因突变的结果。
P53基因结构与功能
人类P53基因定位于17P13.1，进化程度 迥异的动物中，P53有异常相似的基因 结构，约20Kb长，都由11个外显子和10 个内含子组成。
正常P53蛋白在细胞中易水解，半衰期为 20分钟，直接或通过与其他蛋白作用参 与转录调控并参与细胞生长调控。
Peyton Rous (1923)
1975年，E.varmus和Bishop利用病毒癌基因的 核苷酸序列作为探针，在鸡细胞中发现与V-Src同 源的序列。
1. N端：介导蛋白间的相互作用
2. 核心区：特异 性结合DNA
3.寡聚区
4. C端：参与DNA非特异性结合
P53的失活机理
1、P53基因突变； 2、MDM2癌基因的负调控； 3、P53蛋白与其它癌蛋白的相互作用可
ras基因与人类肿瘤
自82年以来，已经在膀胱癌、乳腺症、 结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、胃 癌、及造血系肿统瘤中，均检测出了ras癌 基因的异常。因此，检测ras突变对了解肿 瘤的发生发展，以及监测恶性肿瘤的治疗 效果具有重大意义，对临床工作具有重要 指导意义。
第三节 肿瘤抑制基因
tumor suppressor genes, TSGs
2000年发病1000万，死亡620万。
发病原因
1、环境因素： 物理：紫外线、射线等 化学：致瘤化合物、亚硝胺、黄曲霉素等 生物：病毒、霉菌及寄生虫感染
2、遗传因素： 肿瘤发病存在种族和群体差异 肿瘤发病具有家族聚集现象 癌基因、抑癌基因
肿瘤相关基因
癌基因和抑癌基因的发现使我们最终 认识到肿瘤实质上是一种遗传病，即 所有恶性肿瘤都是基因突变的结果。
P53基因结构与功能
人类P53基因定位于17P13.1，进化程度 迥异的动物中，P53有异常相似的基因 结构，约20Kb长，都由11个外显子和10 个内含子组成。
正常P53蛋白在细胞中易水解，半衰期为 20分钟，直接或通过与其他蛋白作用参 与转录调控并参与细胞生长调控。
肿瘤与遗传ppt课件
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粒细胞分化过程
原粒早幼粒中幼粒晚幼粒带状核分叶核
体积 由大变小 嗜碱性 +++ + 染色颗粒 － － 核形 圆 圆 核仁 +++ ++ 分裂能力＋ ＋
－ +++ 卵圆 － ＋
－ ++ 凹 － －
－ ++ 带状 － －
－ ++ 分叶 － －
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肿瘤的遗传机制
病毒插入 基因突变 染色体易位(基因重排，融合基因) 基因扩增 抑癌基因失活
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U3： 3’ 端序列，170－1260bp U5: 5’ 端序列， 80－100bp R: 短序列，10－80bp LTR: 长末端重复序列, 250－1400bp 含有启动序列，增强序列。具有启动基 因表达和增强作用。
18
19
慢性致癌病毒 本身不携带癌基因，致癌作用是整合在基 因组的的原癌基因或相关基因邻近部位， 导致癌基因表达的改变；或是插入基因 组内，形成融合基因。
家族性癌：在一个家族内多个成员出现的同一 种癌。
例如：结肠癌，12－15％有家族史。 特征：患者一级亲属发病风险比一般高3倍。若发病年龄 9 早和双侧性肿瘤，发病风险高30倍。
常见的遗传性肿瘤
视网膜母细胞瘤 发病率1/2-3万出生儿。遗传性占35－45％。 发病时期早，10－14个月发病。双侧患者后 代50％发病，单侧患者后代5％发病。 Rb基因定位于13q14。 神经母细胞瘤 发病率1/10000,源于神经嵴，原位常见有肾上 腺髓质神经母细胞结节。 10
3
细胞周期调节基因
细胞G1期 S期 Cyclin/CDK Cyclin:细胞周期素 CDK：细胞周期素依赖激酶 癌基因与CDK表达有关，过量则使细胞 分裂失控。抑癌基因与Cylink/CDK复合 物磷酸化有关，抑制复合物作用。控制 细胞分裂。
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家族聚集现象 肿瘤发生的种族差异 肿瘤与遗传 染色体异常 基因突变
-
8
肿瘤的家族聚集现象：
1.癌家族(cancer family)：家族中多个成员患一或几 种器官的恶性肿瘤。
▪ G家族：7代，842人，95患者（男47,女48），113 个癌(13人多发),19人<40岁
▪ 特点：腺癌高发，原发于结肠或子宫；多发性原发性 ；发病早；AD遗传
易患肿瘤
Fanconi贫血 （FA）
AR
双着丝粒及核内复制
急性白血病、皮肤 癌、食道癌、肝癌
Mibelli汗管角 化症（PM）
AD 染色体断裂或裂隙
皮肤癌
基底细胞痣综 合征（BCNS）
AD
染色体断裂或裂隙
基底细胞癌、脑神 经管母细胞瘤、卵 巢癌、腭部纤维肉 瘤
色素失调症 （IP）
AD或 染色体断裂或裂隙 XD
2.家族性癌(family cancer)：同一种癌出现于家族中 的多个成员。
-
9
Lynch癌家族综合征
特点：1.肿瘤发生率高；
2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高；
3.肿瘤有多发性（部位）； 4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。
-
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Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的 癌家族综合征，呈AD， 还患有脑瘤，骨肉瘤， 横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺 皮质癌等。
-
11
肿瘤的种族差异：
▪ 不同人种有不同的好发肿瘤
鼻咽癌在不同人群中的患病比例 中国人:马来人:印度人 = 13.3 : 3.2 :0.4 (30倍) 中国人:日本人 = 14.04 : 0.23 (60倍) 欧美人乳腺癌的发病率较高 日本人患松果体瘤者比其他民族高11～12倍
▪ 不同gic factors in cancer: relative contributions
Tobacco
++++
Alcohol
++
Diet
+++
Infection
++
Occupation
++
Environmental pollution +
Medications
+
Additional factors
上皮细胞
间叶组织（结缔组织、脂肪、 肌肉、脉管、骨、软骨）
5%为淋巴瘤(lymphoma) 脾、淋巴结
3%为白血病(leukemia) 造血组织
-
4
What does cause the cancer ?
肿瘤的病因是复杂的
致癌剂; 生活方式; 地理环境；遗传因素
大量研究揭示，许多环境因素(如某些病毒 、辐射、 黄曲霉素等理化和生物因素)可以致癌，可见环境是肿 瘤发生的重要因素。但是尽管人们都接触各种致癌因 子，却远非都发生肿瘤，这些环境因子可能使某些有 遗传素质的人患癌。
第13章 肿瘤遗传学 (Cancer Genetics)
南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室
李亮
-
1
本章重点
▪ 肿瘤染色体理论 ▪ 肿瘤的克隆演化 ▪ Ph染色体形成机制及意义 ▪ 癌基因概念、功能分类、激活机制 ▪ 抑癌基因及研究途径 ▪ 肿瘤发生的遗传学说
-
2
肿瘤是一大类疾病，种类在100种以上，涉及到人体的多个脏器和组织
▪ 染色体不稳定综合征：一些疾病中，由 于DNA修复缺陷导致染色体易于断裂或 重排。
▪ 易患白血病或其它恶性肿瘤
-
16
染色体不稳定综合征特点及易患肿瘤
综合征名称
Bloom综合 征（BS）
遗传 方式
AR
染色体异常表现
双着丝粒(dicentric） 三射体（triradial） 四射体(quadriradial） 微小染色体(minute） SCE增高
瘤发生的角度来说，本病则属AD, 因为患者将突变的
RB1等位基因传递下一代的机率为50％，随后当另一 等位基因发生体细胞性基因突变时即发病。RB1突变
体现了肿瘤发生的“二次打击”学说。80-90%病例 属新发生性。我国1/11300
▪ 肾母细胞瘤（Wilms瘤）：1/10000
▪ 神经母细胞瘤：1/10000
-
14
遗传性癌前病变：
一些单基因遗传的疾病，有不同程度的恶变 倾向，多为AD
▪ 家族性结肠息肉：1/万，平均恶变年龄为 35岁，平均死亡年龄为40岁。
Gardner综合征为其等位基因性疾病， 100%恶变。
▪ 基底细胞痣综合征：>90%恶变
▪ 神经纤维瘤：3-15%恶变
-
15
易患肿瘤的染色体不稳定综合征：
▪ 同一肿瘤在不同人种的组织类型有差异
-
12
肿瘤与遗传：
1.遗传性恶性肿瘤 2.遗传性癌前病变 3.易患肿瘤的染色体不稳定综合征 4.多基因遗传的肿瘤
-
13
遗传性恶性肿瘤：
常表现为外显不全的AD，见于儿童
▪ 视网膜母细胞瘤：从基因水平说，本病属AR, 因为只
有RB1的两个等位基因同时发生突变才会发病。从肿
据卫生部统计中心近 年来的统计资料，恶 性肿瘤已居我国城市 居民主要死因的第一 位，居农村居民死因 的第二位。这些清楚 地表明，恶性肿瘤对 人类的生命健康构成
-
3
What is cancer ?
肿瘤：一群生长失去正常调控的细 胞形成的新赘生物（neoplasm）
85%为癌(carcinoma) 2%为肉瘤(sarcoma)
急性粒细胞性白血 病、嗜铬细胞瘤
硬皮病
多种 因素
染色体断裂或裂隙
支气管肺癌
-
18
多基因遗传的肿瘤： ▪ 为大多数肿瘤的遗传方式 ▪ 亲属发病率高于群体发病率 ▪ 环境因素和生活习性为重要的促发因素
-
19
基因突变：
癌基因 抑癌基因 肿瘤抑制基因 肿瘤转移基因 肿瘤转移抑制基因
易患肿瘤
急性非淋巴细胞 白血病、舌癌、 淋巴瘤、胃肠道 肿瘤
着色性干皮病 （XP）
AR
双着丝粒 染色体断裂
皮肤癌、黑色素 瘤、急性白血病、 舌癌
毛细血管扩张 性共济失调症 （AT）
AR
自发性染色体裂隙、断裂， 双着丝粒
急慢性白血病、 淋巴瘤、卵巢癌、 胃癌、脑瘤
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17
综合征名称
遗传 方式
染色体异常表现
+
Genetic susceptibility ++++
-
6
肿瘤遗传学（Cancer Genetics）
▪ 应用遗传学的原理、方法，从遗传方式、遗传流 行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同角度探讨 肿瘤发生与遗传的关系及肿瘤防治的新途径，进 而开辟一门多学科渗透的新兴学科。
-
7
肿瘤 “遗传” 的证据:
-
8
肿瘤的家族聚集现象：
1.癌家族(cancer family)：家族中多个成员患一或几 种器官的恶性肿瘤。
▪ G家族：7代，842人，95患者（男47,女48），113 个癌(13人多发),19人<40岁
▪ 特点：腺癌高发，原发于结肠或子宫；多发性原发性 ；发病早；AD遗传
易患肿瘤
Fanconi贫血 （FA）
AR
双着丝粒及核内复制
急性白血病、皮肤 癌、食道癌、肝癌
Mibelli汗管角 化症（PM）
AD 染色体断裂或裂隙
皮肤癌
基底细胞痣综 合征（BCNS）
AD
染色体断裂或裂隙
基底细胞癌、脑神 经管母细胞瘤、卵 巢癌、腭部纤维肉 瘤
色素失调症 （IP）
AD或 染色体断裂或裂隙 XD
2.家族性癌(family cancer)：同一种癌出现于家族中 的多个成员。
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9
Lynch癌家族综合征
特点：1.肿瘤发生率高；
2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高；
3.肿瘤有多发性（部位）； 4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。
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10
Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的 癌家族综合征，呈AD， 还患有脑瘤，骨肉瘤， 横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺 皮质癌等。
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11
肿瘤的种族差异：
▪ 不同人种有不同的好发肿瘤
鼻咽癌在不同人群中的患病比例 中国人:马来人:印度人 = 13.3 : 3.2 :0.4 (30倍) 中国人:日本人 = 14.04 : 0.23 (60倍) 欧美人乳腺癌的发病率较高 日本人患松果体瘤者比其他民族高11～12倍
▪ 不同gic factors in cancer: relative contributions
Tobacco
++++
Alcohol
++
Diet
+++
Infection
++
Occupation
++
Environmental pollution +
Medications
+
Additional factors
上皮细胞
间叶组织（结缔组织、脂肪、 肌肉、脉管、骨、软骨）
5%为淋巴瘤(lymphoma) 脾、淋巴结
3%为白血病(leukemia) 造血组织
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4
What does cause the cancer ?
肿瘤的病因是复杂的
致癌剂; 生活方式; 地理环境；遗传因素
大量研究揭示，许多环境因素(如某些病毒 、辐射、 黄曲霉素等理化和生物因素)可以致癌，可见环境是肿 瘤发生的重要因素。但是尽管人们都接触各种致癌因 子，却远非都发生肿瘤，这些环境因子可能使某些有 遗传素质的人患癌。
第13章 肿瘤遗传学 (Cancer Genetics)
南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室
李亮
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1
本章重点
▪ 肿瘤染色体理论 ▪ 肿瘤的克隆演化 ▪ Ph染色体形成机制及意义 ▪ 癌基因概念、功能分类、激活机制 ▪ 抑癌基因及研究途径 ▪ 肿瘤发生的遗传学说
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2
肿瘤是一大类疾病，种类在100种以上，涉及到人体的多个脏器和组织
▪ 染色体不稳定综合征：一些疾病中，由 于DNA修复缺陷导致染色体易于断裂或 重排。
▪ 易患白血病或其它恶性肿瘤
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16
染色体不稳定综合征特点及易患肿瘤
综合征名称
Bloom综合 征（BS）
遗传 方式
AR
染色体异常表现
双着丝粒(dicentric） 三射体（triradial） 四射体(quadriradial） 微小染色体(minute） SCE增高
瘤发生的角度来说，本病则属AD, 因为患者将突变的
RB1等位基因传递下一代的机率为50％，随后当另一 等位基因发生体细胞性基因突变时即发病。RB1突变
体现了肿瘤发生的“二次打击”学说。80-90%病例 属新发生性。我国1/11300
▪ 肾母细胞瘤（Wilms瘤）：1/10000
▪ 神经母细胞瘤：1/10000
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14
遗传性癌前病变：
一些单基因遗传的疾病，有不同程度的恶变 倾向，多为AD
▪ 家族性结肠息肉：1/万，平均恶变年龄为 35岁，平均死亡年龄为40岁。
Gardner综合征为其等位基因性疾病， 100%恶变。
▪ 基底细胞痣综合征：>90%恶变
▪ 神经纤维瘤：3-15%恶变
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15
易患肿瘤的染色体不稳定综合征：
▪ 同一肿瘤在不同人种的组织类型有差异
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12
肿瘤与遗传：
1.遗传性恶性肿瘤 2.遗传性癌前病变 3.易患肿瘤的染色体不稳定综合征 4.多基因遗传的肿瘤
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13
遗传性恶性肿瘤：
常表现为外显不全的AD，见于儿童
▪ 视网膜母细胞瘤：从基因水平说，本病属AR, 因为只
有RB1的两个等位基因同时发生突变才会发病。从肿
据卫生部统计中心近 年来的统计资料，恶 性肿瘤已居我国城市 居民主要死因的第一 位，居农村居民死因 的第二位。这些清楚 地表明，恶性肿瘤对 人类的生命健康构成
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3
What is cancer ?
肿瘤：一群生长失去正常调控的细 胞形成的新赘生物（neoplasm）
85%为癌(carcinoma) 2%为肉瘤(sarcoma)
急性粒细胞性白血 病、嗜铬细胞瘤
硬皮病
多种 因素
染色体断裂或裂隙
支气管肺癌
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18
多基因遗传的肿瘤： ▪ 为大多数肿瘤的遗传方式 ▪ 亲属发病率高于群体发病率 ▪ 环境因素和生活习性为重要的促发因素
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基因突变：
癌基因 抑癌基因 肿瘤抑制基因 肿瘤转移基因 肿瘤转移抑制基因
易患肿瘤
急性非淋巴细胞 白血病、舌癌、 淋巴瘤、胃肠道 肿瘤
着色性干皮病 （XP）
AR
双着丝粒 染色体断裂
皮肤癌、黑色素 瘤、急性白血病、 舌癌
毛细血管扩张 性共济失调症 （AT）
AR
自发性染色体裂隙、断裂， 双着丝粒
急慢性白血病、 淋巴瘤、卵巢癌、 胃癌、脑瘤
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综合征名称
遗传 方式
染色体异常表现
+
Genetic susceptibility ++++
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6
肿瘤遗传学（Cancer Genetics）
▪ 应用遗传学的原理、方法，从遗传方式、遗传流 行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同角度探讨 肿瘤发生与遗传的关系及肿瘤防治的新途径，进 而开辟一门多学科渗透的新兴学科。
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7
肿瘤 “遗传” 的证据: