肿瘤遗传学全套课件
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医学遗传学肿瘤遗传ppt课件
如： Lynch癌家族综合征
Li-Fraumeni综合征
6
Lynch癌家族综合征
特点：1.肿瘤发生率高； 2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高； 3.肿瘤有多发性（部位）； 4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。
7
二.家族性癌（familial carcinoma）
家族性癌是指一个家族内多个成员患同一种类 型的肿瘤。例如结肠癌患者12％～25％有结肠癌家 族史。我国也有人报道了一个鼻咽癌高发家族。许 多常见的肿瘤(如乳腺癌、结肠癌、胃癌)通常是散 发的，但一部分患者有明显的家族史。
22
（三）神经母细胞瘤（ Neuroblatoma，NB)
一种儿童常见的恶性胚胎瘤，
起源于神经嵴，发病率约1/10000。 有的NB还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。 可分为遗传型和非遗传型。
遗传性
•
非遗传性（散发型）
散发 晚发 单发 80%
• • •
AD遗传 早发 多发 20%
致病基因定位于1p36。该基因的第一次突变可能只干扰 神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生 。 23
遗传与肿瘤发生
1
肿瘤
• Carcinoma—karkinos(希腊文),意指“ 新生物” • 肿瘤—细胞异常增殖所形成的细胞群 • 癌(癌症,cancer)—所有恶性肿瘤
2
几个观点
癌（肿瘤）的发生与常见的复杂性疾病一 样，也是由遗传因素（基因变化）和环境相互 作用的结果。 细胞水平：体细胞遗传病 基因水平：多个基因的变化，多基因病
儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤
发生率约1/21000～1/10000
临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿 瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称 为“猫眼”。 遗传型多为双侧发病，发病早， 有家族史。
肿瘤遗传学109页PPT
的细胞 染色体畸变是引起正常细胞向恶性转
化的主要原因
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体数目异常
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
2. 染色体异常与肿瘤
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1970, Baltimore & Temin
D. Baltimore
H. M. Temin
“for their discoveries concerning the interaction between tumor viruses and the genetic material of the cell”
1. 癌家族综合征
❖ 肿瘤发生的家族聚集现象 癌家族（cancer family）
指一个家族有多个成员患有恶性肿瘤， 其原因可以是遗传性的，也称为遗传性癌 （hereditary cancer）；也可以是由环境 中的各种致癌因素引起的。
1. 癌家族综合征
❖ 肿瘤发生的家族聚集现象
G家族（G family）
60
A
B
CD
E
F
G
H
2. 染色体异常与肿瘤
肿瘤是一种体细胞遗传病，大多数人类肿 瘤中都伴有染色体数目或结构的异常。
2. 染色体异常与肿瘤
❖ 肿瘤染色体理论
1914，肿瘤的染色体理论
T. Boveri
2. 染色体异常与肿瘤
❖ 肿瘤染色体理论
肿瘤细胞来源于正常细胞 肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷
化的主要原因
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体数目异常
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
2. 染色体异常与肿瘤
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1970, Baltimore & Temin
D. Baltimore
H. M. Temin
“for their discoveries concerning the interaction between tumor viruses and the genetic material of the cell”
1. 癌家族综合征
❖ 肿瘤发生的家族聚集现象 癌家族（cancer family）
指一个家族有多个成员患有恶性肿瘤， 其原因可以是遗传性的，也称为遗传性癌 （hereditary cancer）；也可以是由环境 中的各种致癌因素引起的。
1. 癌家族综合征
❖ 肿瘤发生的家族聚集现象
G家族（G family）
60
A
B
CD
E
F
G
H
2. 染色体异常与肿瘤
肿瘤是一种体细胞遗传病，大多数人类肿 瘤中都伴有染色体数目或结构的异常。
2. 染色体异常与肿瘤
❖ 肿瘤染色体理论
1914，肿瘤的染色体理论
T. Boveri
2. 染色体异常与肿瘤
❖ 肿瘤染色体理论
肿瘤细胞来源于正常细胞 肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷
医学遗传学肿瘤遗传学PPT课件
间叶组织（结缔组织、脂肪、 肌肉、脉管、骨、软骨）
5%为淋巴瘤(lymphoma) 脾、淋巴结
3%为白血病(leukemia) 造血组织
4
肿瘤发生的危险因素？
5
肿瘤的病因复杂
化学致癌剂 多环芳烃化合物 黄曲霉素 病毒 乙肝病毒 人乳头瘤病毒 辐射 紫外线 电离辐射 契尔诺贝利核泄漏 生活方式 吸烟 饮酒 地理环境 环境污染 遗传因素 。。。
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Lynch癌家族综合征
特点：1.肿瘤发生率高；
2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高；
3.肿瘤有多发性（部位）； 4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。
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Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的 癌家族综合征，呈AD， 还患有脑瘤，骨肉瘤， 横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺 皮质癌等。
13
肿瘤与遗传：
1.遗传性恶性肿瘤 2.遗传性癌前病变 3.易患肿瘤的染色体不稳定综合征 4.多基因遗传的肿瘤
14
遗传性恶性肿瘤：
常表现为外显不全的AD，见于儿童
视网膜母细胞瘤：从基因水平说，本病属 因为只
有RB1的两个等位基因同时发生突变才会发病。从肿
瘤发生的角度来说，本病则属AD, 因为患者将突变的
肿瘤是一大类疾病， 种类在100种以上， 涉及到人体的多个 脏器和组织
恶性肿瘤对人类的 生命健康构成了严
1
2020年全球人口80亿，癌症发病将达到2000 万人，死亡将达到1200万人，癌症将成为新世 纪人类第一杀手，对人类生存构成最严重的威 胁(WHO)。
2
2011年我国死因顺位
顺位
1 2 3 4
9
肿瘤的家族聚集现象：
肿瘤与遗传ppt课件
Lynch 癌家族综合征II I
II
III
7代842个成员95个患者，共发113个癌， 以结肠癌为主(48人)，此外有子宫内膜 癌18人 、胃癌等等，符合AD遗传特点
但遗传因素仅仅是一种遗传倾向而已，不一定有癌家族史的人都一定会患癌。
ห้องสมุดไป่ตู้
2．家族性癌 家族性癌（familial carcinoma） 是指一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤。如 结肠癌病人有12%-25%有家族史，因此结肠癌可认 为是家族性癌。
Igλ bcr c-abl 22 c-cis 9
c-cis
Igλ cb-carbl 融合基因
C-abl基因(280kb)(145kD蛋白）
9q
1b 1a 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
22q
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 14 15
C-bcr基因(130kb)
19 20
1-11
标记 染色体
个肿瘤来说不具有代表性
特异性的 :它经常出现在某一类肿瘤，对
该肿瘤具有代表性。
（一）特异性的标记染色体
Ph1染色体（费城1号染色体）由于首先在美国费 城（Philadelphia）发现，故命名为Ph染色体 .95%
慢性粒细胞性白血病(CML)细胞中存在Ph染色体(费城
染色体) 。为9号染色体与22号染色体易位后重组的 22号染色体。
(3)寡聚区—介导P53蛋白自身形成4聚体。 (4)C-端DNA非特异性结合区—
P53为核内磷酸化蛋白，作为转录因子调控其他蛋白 的活性，达到细胞周期和细胞凋亡的控制。P53蛋白的 失活导致细胞保护功能的丧失而导致细胞周期的紊乱。
易位形式：
t(9;22)(9pter9q34::22q1122qter)(22pter22q11::9q349qter)
《肿瘤遗传》幻灯片PPT
Detection of DNA copy loss by CGH and array-CGH
Down-regulation of PLCD1 is frequently detected in ESCC
Fu et al. Cancer research 2007
Inactivation of PLCD1 in KYSE30 cells was caused by DNA copy loss and methylation in PLCD1 promoter region
0.10
0.22 0.47
0.23
0.36 0.38
0.12
0.17 0.24
14q32 7q32 14q32.1
Ratio > 2 means OVER-expression in H2M against H2P Ratio < 0.5 means UNDER-expression in H2M against H2P
Hu et al. Oncogene, 2004
基因调控的改变
Hu et al., Oncogene, 2004
Primary HCC: Metastatic HCC:
Hu et al., Oncogene, 2004
6/53 cases (11%) 24/53 (45%)
遗传物质的改变
2、抑癌基因的失活 抑癌基因的失活可以因基因突变、基因拷贝缺 失、启动子甲基化关闭基因表达及miRNA抑 制基因表达等引起。
遗传性乳腺癌〔HBC〕
HBC占全部乳腺癌的5%-10%。已被克隆的遗传性 乳腺癌相关的基因有BRCA1和BRCA2。
遗传性鼻咽癌
遗传性鼻咽癌相关的易感基因已被曾益新院士科研组定位 在4p15.1-4q12区。
肿瘤遗传学 课件
癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一 个多阶段的过程。 —— 癌是多阶段 —— 早发现、早治疗、早预防
6
一、化学致癌物
是80-90%人类肿瘤形成的病因。 大量的动物实验证实：肿瘤发生需要两个主 要阶段，即始动阶段和促进阶段。当细胞暴露于 一定量的始动剂可能癌变时，标志始动阶段的开 始。始动阶段通常是快速的，且不可逆转。促进 阶段的特点是肿瘤细胞（始动细胞）的永生化和 克隆化。此外，促进阶段的因素（促进剂）不直 接影响DNA，故对细胞的影响是可逆的。
➢ 染色体病与肿瘤
• Down综合征患者急性淋巴细胞性白血病的发病率高达 1/95（群体发病率为1/3 000）；
• Klinefelter综合征病人易继发乳房癌或性腺母细胞瘤； • Turner综合征病人的条索状卵巢倾向于恶变为卵巢癌。
39
第五节 癌基因
一、癌基因的发现与识别
➢20世纪初，患白血病家禽细胞提取物注入正常家禽体内可 引发白血病，提示肿瘤细胞中含有病毒。
扩增的dna脱离染色体homogeneouslystainingregion是染色体显带染色时在正常区带之外的一段均匀染色区域基因拷贝倍增神经母细胞瘤nmyc200三染色体重排染色体断裂与重排导致无活性或活性较低的细胞癌基因在染色体上的位置发生改变易位到启动子增强子或转录调控原件附近或与其他高表达基因形成融合基因而被激启动子插入病毒中具有启动子功能的片段一旦整合到细胞癌基因旁可使之激活alv禽类白血病病毒55原癌基因由于易位至免疫球蛋白或t细胞受体基因附近使原癌基因的转录受其调节因子的调控异常表达而激活
➢1975年，Evarmus&Bishop证明正常细胞中存在与v-src 同源序列，称原癌基因（pro-oncogene）或细 胞癌基因(c-oncogene)
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一、化学致癌物
是80-90%人类肿瘤形成的病因。 大量的动物实验证实：肿瘤发生需要两个主 要阶段，即始动阶段和促进阶段。当细胞暴露于 一定量的始动剂可能癌变时，标志始动阶段的开 始。始动阶段通常是快速的，且不可逆转。促进 阶段的特点是肿瘤细胞（始动细胞）的永生化和 克隆化。此外，促进阶段的因素（促进剂）不直 接影响DNA，故对细胞的影响是可逆的。
➢ 染色体病与肿瘤
• Down综合征患者急性淋巴细胞性白血病的发病率高达 1/95（群体发病率为1/3 000）；
• Klinefelter综合征病人易继发乳房癌或性腺母细胞瘤； • Turner综合征病人的条索状卵巢倾向于恶变为卵巢癌。
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第五节 癌基因
一、癌基因的发现与识别
➢20世纪初，患白血病家禽细胞提取物注入正常家禽体内可 引发白血病，提示肿瘤细胞中含有病毒。
扩增的dna脱离染色体homogeneouslystainingregion是染色体显带染色时在正常区带之外的一段均匀染色区域基因拷贝倍增神经母细胞瘤nmyc200三染色体重排染色体断裂与重排导致无活性或活性较低的细胞癌基因在染色体上的位置发生改变易位到启动子增强子或转录调控原件附近或与其他高表达基因形成融合基因而被激启动子插入病毒中具有启动子功能的片段一旦整合到细胞癌基因旁可使之激活alv禽类白血病病毒55原癌基因由于易位至免疫球蛋白或t细胞受体基因附近使原癌基因的转录受其调节因子的调控异常表达而激活
➢1975年，Evarmus&Bishop证明正常细胞中存在与v-src 同源序列，称原癌基因（pro-oncogene）或细 胞癌基因(c-oncogene)
肿瘤与遗传ppt课件
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Lynch 癌家族综合征II I
II
III
7代842个成员95个患者，共发113个癌， 以结肠癌为主(48人)，此外有子宫内膜 癌18人 、胃癌等等，符合AD遗传特点
但遗传因素仅仅是一种遗传倾向而已，不一定有癌家族史的人
都一定会患癌。
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2．家族性癌 家族性癌（familial carcinoma） 是指一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤。如 结肠癌病人有12%-25%有家族史，因此结肠癌可认 为是家族性癌。
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(三)肿瘤染色体的脆性位点 脆性部位在人类染色体上还有一些易发生断裂的
部位，称为可遗传的脆性部位（fragile sites）。 其中一些与瘤细胞染色体异常的断裂点一致或相邻， 另一些与已知癌基因的部位一致或相邻。
-
6
第二节 染色体异常与肿瘤
1941年，Boveri提出了肿瘤的染色体理论，证
明肿瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变是引起细 胞恶性转化的主要原因。
一、肿瘤的染色体异常 （一）肿瘤的染色体数目异常
一个肿瘤的瘤细胞染色体常有许多共同的异常，这 可以用它们都来源于一个共同的突变细胞，即肿瘤
发生单克隆学说 ；但是癌细胞群体又受内外环境的 影响而处于不变异之中，因此这些细胞的核型常常
不完全相同，而且在同一肿瘤的发展过程中，核型
也可以不演变。
-
7
肿瘤组织既可以单克隆起源，也可以多克隆起源
。单克隆起源的肿瘤可以演变为多克隆性。一些染色
体畸变致死性的，而另一些畸变却能使细胞获得生长
优势，故肿瘤细胞群体经常处于选择和演变之中。肿
瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成占主导地位
的细胞群体，即干系（stem line）。干系的染色体数
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LOH mechanisms
LOH analysis
3p
Gene: Loaction:
VHL (3p25.3, 10.2 Mb)
Deleted and eliminated regions:
RARB (3p24.2, 25.2 Mb) TGFBR2 (3p24.1, 30.6 Mb) MLH1 (3p22.3, 37.0 Mb) HYA22 (3p22.3, 37.9 Mb) CTNNB1 (3p22.1, 42.4 Mb) LIMD1 (3p21.31, 45.6 Mb) LTF (3p21.31, 46.5 Mb) SEMA3B (3p21.31, 50.3 Mb) HYAL1 (3p21.31, 50.3 Mb) RASSF1 (3p21.31, 50.3 Mb) BAP1 (3p21.1, 52.4 Mb)
二、单基因病的癌变倾向 良性肿瘤，常染色体显性遗传病，青春期或 40岁左右恶变。
1. 家族性结肠息肉（familial polyposis coli, FPC） 2.Ⅰ型神经纤维瘤（neurofibromatosis，NF1） 3. 基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome）
• 这些都说明遗传背景在肿瘤发病中的作用； 不同的遗传背景，肿瘤的易感性不同。
某些遗传病的癌变倾向
一、染色体病的癌变倾向 21三体综合征患者中急性淋巴细胞白 血病高达1/95，而群体发病率约为1/3000； Klinefelter综合征患者易继发乳腺癌 或性腺母细胞瘤； Turner综合征患者的条索状卵巢则易 恶变为卵巢癌。
• 一些疾病的遗传背景（基础）促进肿 瘤发生，或某些疾病的肿瘤易感性增 高。
遗传性恶性肿瘤
• 20世纪70年代初期，Alfred Knudson为解 释遗传性(hereditary)和散发性 (sporadic)视网膜母细胞瘤之间的关系时 提出了肿瘤抑制基因的“二次打击”(twohit)假说。
Knudson“二次打击”(two-hit)假说
高发地区
低发地区
肺癌
膀胱癌 乳腺癌（女） 白血病
19
16 7 5
美国 New Orleans,black
瑞士 Basell 夏威夷 Hawaiian 加拿大 Ontario
印度 Madras
印度 Nagpur 以色列非犹太人 印度 Nagpur
• 中国人鼻咽癌发病率居世界各民族之 首，即使移居国外也是如此：如在新 加坡的中国人、马来人和印度人鼻咽 癌发病率的比例为13.3:3.2:0.4。移 居到美国的华人鼻咽癌的发病率也比 美国白人高34倍。
肿瘤遗传学
(Tumor Genetics)
• 肿瘤（tumor）：细胞增殖和分化失控 所形成新生物（neoplasm）。
• 肿瘤的发生是一个多步骤的复杂过程， 既受环境因素的影响，也有遗传因素 的作用。
• 环境因素：物理的、化学的和生物的致癌 因子。 • 遗传因素： 基因碱基替换、缺失、插入和基因扩增等； 染色体的数目和结构的异常，如非整倍体 改变、易位等。 表遗传学改变，如DNA甲基化型式改变、 组蛋白修饰和染色质重塑等。
肿瘤的流行病学研究
一、肿瘤发病率的种族差异：不同的种族和 地区有着明显不同的癌发病率：
相差倍数 癌症类型
黑色素瘤 鼻咽癌 肝癌 宫颈癌（女） 食管癌 胃癌 155 100 49 28 27 22 澳大利亚，昆士兰 中国 香港 中国 上海 巴西 Recife 法国 Calvados 日本 Nagasaki 日本，大坂 美国西南部 加拿大 Nova Scotia 以色列 非犹太人 罗马尼亚 urban Cluj 科威特 Kuweitis
AP20 CER2 CER1
LUCA
FER U2020
FHIT
(3p14.2, 59.7 Mb)
ROBO1 (3p12.3, 78.7 Mb)
LOH at different chromosome regions in breast cancer
90 81
80
70 60 60 54 53 43 55 54
50 % LOH 40
40
40 34 31
30
20
10
0 1p 3p 6q 7q 9p 11q Region 13q 16q 17q 18q 20q
1．视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，RB） 是小儿最常见的眼内肿瘤，可分为遗传型 和散发型。 （1）约40%的病例属遗传型，呈常染色体显 性遗传。通常大多在2岁内发病，且是双侧 发病，可以有家族史。 （2）约60％的病例属散发型，一般在两岁后 发病，并且大多为单侧发病。
三、染色体不稳定综合征与恶性肿瘤
• 以染色体不稳定性为特征的疾病或综合征 统称染色体不稳定综合征。 • 呈常染色体隐性遗传。 • 其染色体易发生裂隙、断裂和重排等。 • 这些综合征中发生肿瘤的风险增加直接与 染色体自发断裂的频率增加有关。
（华中科技大学同济医学院医学遗传系杨真荣提供）
1. Fanconi贫血（Fanconi anaemia, FA） 2. Bloom综合征 3．毛细血管扩张性共济失调（ataxia telangiectasia,AT） 4．着色性干皮病（xeroderma pigmentosum， XP）
二、肿瘤的家族聚集现象： 1．癌家族（cancer family）是指一个家族 中有多个成员患一种或几种恶性肿瘤，发 病年龄较早，通常按常染色体显性方式遗 传。Ⅰ NhomakorabeaⅡ
Ⅲ
2．家族性癌（familial carcinoma）是指一 个家族内多个成员患同一类型的癌。
• 5个世代52个成员患鼻咽癌的家系， • 3代14人患肝癌的家系, • 77对双生子，白血病的同卵双生一致率非 常高, • 20对同卵双生子均患同一部位肿瘤
• 遗传性肿瘤第一次突变发生在生殖细胞， 第二次突变则随机发生在体细胞中，这样 的个体发病概率较高。 • 非遗传性或散发性肿瘤的发生则需要同一 个细胞在出生后积累两次突变，因而概率 很小。
散发性
遗传性
视网膜细胞
第一次打击
第二次打击
视网膜母细胞瘤
视网膜母细胞瘤
• 肿瘤抑制基因失活方式： （1）基因突变：点突变，移码突变，杂合性丢 失(loss of heterozygosity, LOH)等。 （2）表观遗传沉默(epigenetic silencing)。