肿瘤遗传学
合集下载
肿瘤遗传知识点总结
肿瘤遗传知识点总结一、肿瘤的遗传基础肿瘤的遗传基础主要包括三个层面的遗传变异：基因型、表观基因型和全基因组。
1. 基因型：即细胞核内基因组的遗传信息。
基因型的遗传变异包括基因突变、基因重排、基因扩增和基因缺失等。
这些遗传变异可能导致染色体异常、蛋白质功能失调、细胞增殖异常等，最终导致肿瘤的发生。
2. 表观基因型：即影响基因表达的遗传修饰。
表观基因型的遗传变异包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控等。
这些遗传变异可能导致基因的表达异常，改变细胞的生物学功能，从而促进肿瘤的发生。
3. 全基因组：即细胞内全部基因组的遗传信息。
全基因组的遗传变异包括染色体数目异常、染色体结构异常和整个基因组的遗传异常等。
这些遗传变异可能导致基因组稳定性的失调，促进肿瘤的发生。
以上三个层面的遗传变异共同构成了肿瘤的遗传基础。
理解和揭示这些遗传变异的发生和发展机制，对于预防和治疗肿瘤具有重要意义。
二、遗传突变的发生和发展机制遗传突变是指在细胞分裂和增殖过程中，细胞的遗传信息发生变异，导致基因型、表观基因型和全基因组的遗传异常。
遗传突变的发生和发展机制主要包括以下几个方面。
1. DNA复制错误：DNA的复制是细胞增殖的必要过程，但在复制过程中会产生错误。
这些错误可能导致基因组的遗传变异，促进肿瘤的发生。
2. DNA修复失调：细胞内有多种DNA修复机制，可以帮助细胞修复DNA损伤。
但当这些修复机制出现失调时，会导致DNA的遗传变异，从而促进肿瘤的发生。
3. 病毒、化学物质和辐射的影响：病毒的侵染、化学物质的暴露和辐射的作用，都可能导致细胞的遗传信息发生变异，从而促进肿瘤的发生。
4. 遗传易感性：个体的遗传易感性是影响遗传突变发生和发展的重要因素。
一些基因型和表观基因型的遗传变异，会增加个体对于遗传突变的易感性，从而促进肿瘤的发生。
以上几个方面共同影响了遗传突变的发生和发展。
对于这些机制的深入了解，有助于找到抑制肿瘤遗传突变的方法，从而预防和治疗肿瘤。
肿瘤遗传学的理论与应用
肿瘤遗传学的理论与应用引言肿瘤遗传学是研究肿瘤发生、发展过程中的基因变异和遗传机制的学科。
它揭示了肿瘤起源、进化和抗药性等重要问题，为肿瘤的预防、诊断和治疗提供了重要依据。
本文将介绍肿瘤遗传学的理论基础、技术手段以及在临床实践中的应用。
一、肿瘤遗传学理论基础1. 基因突变与癌症发生基因突变是导致癌症产生的重要原因之一。
通过分子遗传学和生物信息学方法，科学家可以鉴定癌细胞中具有突变功能的关键基因，从而推测其对恶性转化具有重要作用。
例如，BRCA1/2基因突变与乳腺癌和卵巢癌风险高度相关。
此外，其他许多重要基因如TP53、EGFR等也被证实在特定类型的癌症中具有突变。
2. 肿瘤抑制基因与促癌基因肿瘤抑制基因和促癌基因是肿瘤遗传学中的两个重要概念。
肿瘤抑制基因主要通过阻止细胞增殖、促进细胞凋亡等机制来控制肿瘤的发生。
而促癌基因则具有增加细胞增殖、抑制凋亡等功能，从而推动肿瘤发展。
在某些特定情况下，这两类基因突变或异常表达都可能导致肿瘤形成。
3. 癌症的遗传倾向性个体对于癌症的敏感性往往受到其遗传背景的影响。
例如，BRCA1/2突变使得个体更容易患乳腺癌和卵巢癌；而Lynch综合征患者由于MLH1、MSH2等DNA修复基因异常，导致其患结直肠癌和子宫内膜癌的风险显著提高。
了解这些遗传倾向性有助于早期诊断和预防策略的制定。
二、肿瘤遗传学技术手段1. 肿瘤基因组测序随着高通量测序技术的发展，全基因组测序、全外显子测序和靶向测序等技术已经广泛应用于肿瘤遗传学研究。
通过比较癌细胞和正常细胞的基因组序列，可以发现肿瘤中存在的突变位点、基因重排、拷贝数变异等信息，从而揭示肿瘤发生演化的模式。
此外，个体化治疗也可以通过测序结果来预测恶性肿瘤对药物的敏感性。
2. 肿瘤遗传学标志物检测某些特定的基因突变或异常表达已被确认与特定类型肿瘤密切相关。
通过检测这些标志物在患者样本中的存在与表达水平改变，可以进行早期诊断、预后判断和治疗效果监控。
肿瘤遗传学
20世纪70年代初，美国生化遗传学家A·G·克努森提出了恶性肿瘤发生的两次突变假说，认为恶性肿瘤必须 经过两次突变才能形成。在此基础上，1976年H·L·林奇系统地总结了前人的研究结果并发表了《肿瘤遗传学》 专著。
20世纪80年代初，遗传工程和哺乳动物细胞体外转化技术的应用，导致细胞癌基因的发现及其功能的逐渐阐 明，使肿瘤遗传学的研究有了突破性的发展。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
遗传背景
单基因遗传的肿瘤
人类恶性肿瘤中只有少数种类是按单基因方式遗传的，这些单基因遗传的肿瘤的特点是发病年龄轻而且是双 侧发生或多发性的，例如遗传性的视膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilm瘤和嗜铬细胞瘤等肿瘤是以常染色体显性 方式遗传的。动物实验中发现在同一外界致瘤因素刺激下，不同基因型的动物发病率不同。人类某些肿瘤有明显 家族遗传倾向。如结肠多发性息肉、视膜母细胞瘤、神经纤维瘤、肾母细胞瘤等。也有一些患者有肿瘤家族史， 父母兄妹中易患肿瘤，但肿瘤类型可各不相同。肿瘤家族史或遗传因素在肿瘤发病中仅是一种“易感性”，作为 环境致癌因素作用的基础。
双生儿法
双生儿肿瘤发病情况的研究对识别遗传因素和环境因素在肿瘤病因中的作用有重要意义。但进行这一研究也 有一定困难，因为双生儿在人群中为数不多，而双生儿患癌者更少，但是双生儿法的研究可以提供宝贵的资料。 例如77对患白血病的双生儿中，单合子双生儿（MZ）患病的一致率很高，而胃癌和乳腺癌的发病一致率在单合子 双生儿（MZ）和双合子双生儿（DZ）之间却无统计学上的差异。双生儿法在肿瘤遗传学研究中的重要性在于：① 可以利用单合子双生儿发生肿瘤的一致性来判断遗传因素在各种肿瘤中的重要性；②可以利用双生儿肿瘤发生的 不一致性来判断环境因素在肿瘤发生中的作用。
简史
1866年，法国外科医生皮埃尔·保尔·布罗卡报道了他妻子家系中的24名女性成员中有10例乳腺癌患者及其 他癌症患者多人，这种癌症在一个家系中的聚集现象可以一直延续几个世代。此后的一系列癌家族的报道引起了 人们对恶性肿瘤的遗传背景的注意。
20世纪80年代初，遗传工程和哺乳动物细胞体外转化技术的应用，导致细胞癌基因的发现及其功能的逐渐阐 明，使肿瘤遗传学的研究有了突破性的发展。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
遗传背景
单基因遗传的肿瘤
人类恶性肿瘤中只有少数种类是按单基因方式遗传的，这些单基因遗传的肿瘤的特点是发病年龄轻而且是双 侧发生或多发性的，例如遗传性的视膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilm瘤和嗜铬细胞瘤等肿瘤是以常染色体显性 方式遗传的。动物实验中发现在同一外界致瘤因素刺激下，不同基因型的动物发病率不同。人类某些肿瘤有明显 家族遗传倾向。如结肠多发性息肉、视膜母细胞瘤、神经纤维瘤、肾母细胞瘤等。也有一些患者有肿瘤家族史， 父母兄妹中易患肿瘤，但肿瘤类型可各不相同。肿瘤家族史或遗传因素在肿瘤发病中仅是一种“易感性”，作为 环境致癌因素作用的基础。
双生儿法
双生儿肿瘤发病情况的研究对识别遗传因素和环境因素在肿瘤病因中的作用有重要意义。但进行这一研究也 有一定困难，因为双生儿在人群中为数不多，而双生儿患癌者更少，但是双生儿法的研究可以提供宝贵的资料。 例如77对患白血病的双生儿中，单合子双生儿（MZ）患病的一致率很高，而胃癌和乳腺癌的发病一致率在单合子 双生儿（MZ）和双合子双生儿（DZ）之间却无统计学上的差异。双生儿法在肿瘤遗传学研究中的重要性在于：① 可以利用单合子双生儿发生肿瘤的一致性来判断遗传因素在各种肿瘤中的重要性；②可以利用双生儿肿瘤发生的 不一致性来判断环境因素在肿瘤发生中的作用。
简史
1866年，法国外科医生皮埃尔·保尔·布罗卡报道了他妻子家系中的24名女性成员中有10例乳腺癌患者及其 他癌症患者多人，这种癌症在一个家系中的聚集现象可以一直延续几个世代。此后的一系列癌家族的报道引起了 人们对恶性肿瘤的遗传背景的注意。
ch12 肿瘤遗传学
①突变
②基因扩增
③染色体重排 ④病毒诱导与启动子插入
突变
（point mutation ）
体细胞内的原癌基因可以因点突变而成为癌基因， 产生异常的基因产物；也可以由于点突变使基因摆 脱正常的调控而过度表达。
膀胱癌细胞株由于癌基因ras的12位密码子GGC
有转化细胞的特征。
变为GTC，使甘氨酸变为缬氨酸，结果导致细胞具
肿瘤抑制基因-P53
P53在人类50%的肿瘤都存在突变，如结肠癌、乳腺癌、肝 癌、肺癌等。 P53基因定位于17p13.1，长20kb，含有11个外显子，编 码393个氨基酸，其分子量为53KD。 野生型的P53蛋白是核内一种磷酸化蛋白，作为转录因子 可与特异的DNA序列结合。 P53是基因组保卫者： 一定的外界刺激如DNA损伤、应急等可引起细胞内p53蛋 白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，诱导细胞周 期G1期阻断、诱导细胞调亡、诱导细胞分化、保护基因组 的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。
视网膜母细胞瘤 （RB）
遗传性 AD遗传 家族史 双侧 早发 20～25%
非遗传性（散发型） 散发 无 单侧(约90%） 晚发 75～80%
二次突变学说的主要论点（两次打击学说）
遗传性肿瘤病例中，第一次突变发生于生殖细 胞，并且传递给胚胎发育的每一个体细胞，第二 次突变随机发生在体细胞中。在这种情况下， 双侧视网膜的细胞都有可能发生第二次突变并形 成肿瘤。（生殖细胞突变+体细胞突变 遗传性肿瘤） 非遗传性肿瘤是同一个体细胞发生两次独立 的突变，而在双侧视网膜同一细胞都发生二次突 变的可能性较小。（正常体细胞两次突变 散发性肿瘤）
第十二章 肿瘤遗传学
(cancer genetics)
肿瘤遗传学
在散发性病例中，两次突变均发生在同一体细胞（如 视网膜母细胞）内，使两份正常的等位基因均突变而 失活，这种机会一般较少。故散发性病例在临床上具 有单发性和单侧性的特点。（图10-5）
二、单克隆起源假说
肿瘤是由单个突变细胞增殖而成的，即肿瘤是突变 细胞单克隆增殖群，称为肿瘤的单克隆起源假说。
神经纤维瘤基因NF1定位于17q11.2，是一种抑癌基
因，呈常染色体显性遗传。
二、多基因遗传的肿瘤
大多数肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作 用的结果，属于多基因遗传的肿瘤。
易感基因：在特定的环境条件下某些基因的编码产物 能够导致遗传性疾病或获得疾病易感性，这类基因称 为易感基因。
已发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、宫颈癌 等肿瘤具有其特定的易感基因。这类疾病在人群中的 发病率大于0.1%，患者一级亲属的发病风险高于一 般群体。
影响鼻咽癌的发病风险。
易感基因导致肿瘤发生的可能机制
一些证据表明易感基因与环境因素相互作用，可 能通过生化的、免疫的和细胞分裂的机制促进肿 瘤发生。
例如肺癌患者芳烃羟化酶（AHH）的活性显著高于 正常人群；而着色性干皮病DNA修复酶缺陷导致细 胞恶变；免疫缺陷使得突变细胞得以逃脱免疫监视而 发展成为恶性肿瘤,如Bruton低丙种球蛋白血症患者 易患白血病和淋巴系统肿瘤。
2.染色体易位与基因重排
例如人Burkitt淋巴瘤中 8q24的C-MYC易位至14q32 免疫球蛋白重链的基因位点上，后者是人类非常活跃 的基因，这种易位使细胞癌基因C-MYC过度表达而成 为癌基因（图10-3）。
3.启动子或增强子插入
如逆转录酶病毒基因组含有长末端重复序列（long terminal repeat sequence，LTR），具有启动子、增 强子等调控成分，当逆转录酶病毒感染细胞时，LTR 插入c-onc的上游，使c-onc过度表达，导致细胞癌变。
二、单克隆起源假说
肿瘤是由单个突变细胞增殖而成的，即肿瘤是突变 细胞单克隆增殖群，称为肿瘤的单克隆起源假说。
神经纤维瘤基因NF1定位于17q11.2，是一种抑癌基
因，呈常染色体显性遗传。
二、多基因遗传的肿瘤
大多数肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作 用的结果，属于多基因遗传的肿瘤。
易感基因：在特定的环境条件下某些基因的编码产物 能够导致遗传性疾病或获得疾病易感性，这类基因称 为易感基因。
已发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、宫颈癌 等肿瘤具有其特定的易感基因。这类疾病在人群中的 发病率大于0.1%，患者一级亲属的发病风险高于一 般群体。
影响鼻咽癌的发病风险。
易感基因导致肿瘤发生的可能机制
一些证据表明易感基因与环境因素相互作用，可 能通过生化的、免疫的和细胞分裂的机制促进肿 瘤发生。
例如肺癌患者芳烃羟化酶（AHH）的活性显著高于 正常人群；而着色性干皮病DNA修复酶缺陷导致细 胞恶变；免疫缺陷使得突变细胞得以逃脱免疫监视而 发展成为恶性肿瘤,如Bruton低丙种球蛋白血症患者 易患白血病和淋巴系统肿瘤。
2.染色体易位与基因重排
例如人Burkitt淋巴瘤中 8q24的C-MYC易位至14q32 免疫球蛋白重链的基因位点上，后者是人类非常活跃 的基因，这种易位使细胞癌基因C-MYC过度表达而成 为癌基因（图10-3）。
3.启动子或增强子插入
如逆转录酶病毒基因组含有长末端重复序列（long terminal repeat sequence，LTR），具有启动子、增 强子等调控成分，当逆转录酶病毒感染细胞时，LTR 插入c-onc的上游，使c-onc过度表达，导致细胞癌变。
肿瘤遗传学ppt(共55张PPT)
生长 因子
生长因 子受体
配转 催
体膜 化 区区 区
域域 域
SRC ABL
BCL2
NF-1
阻止细胞凋亡的蛋白质
TRK ROS
RET
MET KIT FMS ERBB1
ERBB2
RAS
RAF MOS
MAP
激酶系
BCL-1 细胞 因子
D1
MYC
MYB ERBA
EST
E，A，B
细胞因子
FOS
JUN
RB
DNA病毒
2、基因融合----通过易位同其他基因形成融合基因
慢性髓细胞白血病
t（9；22）（q34；q11）
9q34 —— abl （原癌基因），编码酪氨酸激酶
22q11 —— bcr （break point cluster region）
145KD
210KD
19
酪氨酸
激酶
11
融合
基因
强力
启动子
34
24
32
亚四倍体（hypotetraploid） — 数目 < 4n＝ 92
2、肿瘤的染色体结构异常
易位、缺失、重复、倒位、环状染色体和双着丝粒染色体。
非特异性标记染色体——不具代表性
标记染色体（marker chromosome）
特异性标记染色体——具代表性
稳定遗传
3
二、标记染色体的发现及其意义
1960年，Nowell，慢性髓细胞白血病（CML）， Ph染色体（费城染色体，Philadelphia chromosome）< G组
癌变
慢性髓细胞白血病 t（9；22）（q34；q11） Burkitt淋巴瘤（非洲儿童恶性淋巴瘤） t（8；14）（q24；q32） 视网膜母细胞瘤 del（13）（q14）
肿瘤遗传学
激活的癌基因可以引起家族性肿瘤吗？
体细胞的遗传改变不能传递给后代。相反生殖 系突变可能传递给后代。那么，如果多数散发 性肿瘤是由于多个癌基因在体细胞内连续突变 所致，是否某些家族性肿瘤是由于生殖系的癌 基因激活所致的呢？
但研究发现，尽管原癌基因突变在散发性肿瘤 的体细胞突变中发挥重要作用，但在家族性肿 瘤的生殖系中一般没有该基因的突变。
RB
Cyclin/cdk
E2F
磷酸化 E2F
G1
S
M
G2
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白 (cyclin-dependent kinase inhibitor, CKI)
对细胞同期调控机制的深入了解导致一类重要 的抑癌基因——CKI的发现，包括多种成员， 其中P21、P27、P57属广谱的CDK抑制特，而 P15、P16、P18、P19是CDK4/CDK6的特异性 抑制物。它们在细胞同期调控及肿瘤发生中的 作用已引起广泛的关注。
进一步分析表明，许多视网膜母细胞瘤中， 这个RB发生缺失，在另外一些RB瘤中，基因 虽完整，但在剪接点有一个点突变，从而产生 异常的RB蛋白，用表达载体把RB基因导入肿 瘤细胞，可使其生长特性恢复正常，说明这个 克隆的基因具有人们期待的肿瘤抑制基因的应 有特性，RB基因是人们克隆的第一个肿瘤抑 制基因。
胞进程
人类c-onc编码蛋白质的功能
癌基因的激活机制：
1、点突变 如RAS蛋白产物12位密码子突变阻止 Ras从活性形成向失活形成的转变，从而引起 细胞生长失控。
2、病毒诱导与启动子插入 细胞癌基因附近一旦 被插入一个强大启动子，如逆转录病毒的LTR， 也可被激活。
3、基因扩增 某些癌基因DNA片断有时可扩增 数十倍乃至数百倍
医学遗传学肿瘤遗传学ppt课件
3、其他肿瘤抑制基因
*
WT1 11p13 Wilms瘤 MST1 (p16) 9p21 恶性黑色素瘤，肺癌、胰腺癌、 (CDKN2A) 膀胱癌、头颈部肿瘤、白血病 MST2 (p15) 9p21 儿童急性淋巴母细胞性白血病、 (CDKN2B) 非小细胞性肺癌 NF1 17q11.2 神经纤维瘤 CDKN1A(P21) 6p21.1 多种肿瘤 CDKN1B(P27) 12p13 多种肿瘤 BRCA1基因 17q21 乳腺癌 DCC基因 18q21.2 结直肠癌 APC 5q21 结直肠癌 Nm23基因 17q21.3 肿瘤转移抑制基因
原癌基因（proto-oncogene） 正常细胞内 存在的、 参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因。 在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态
依其编码产物的功能及生化特性的不同分类
二、癌基因、原癌基因及其功能
1、生长因子
RB与细胞周期
G1
S
G2
M
RB
E2F
Cyclin/cdk
E2F
磷酸化
P16、P21、P27等
Ｒb及其产物在 细胞周期的G1期 发挥调控
40%的癌症发生Rb的突变或缺失，RB蛋白质是细胞周期G1/S期的因子，起DNA复制阻断的作用，它能与失活的转录因子E2F结合，防止DNA复制。Rb的突变使其蛋白质失活，E2F被释放，诱导DNA不断复制，使细胞无休止地分裂。
肿瘤基因组计划
*
2008年6月国际癌症基因组计划成立。
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所对结直肠癌研究已经取得了初步的数据。
数目异常 结构异常
01
第一节 染色体异常与肿瘤
01
染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征 细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 ——Boveri 1914
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
特异性标记染色体是指经常出现于同一肿瘤内 的标记染色体，对肿瘤具有代表性，特异性标记染 色体的存在支持肿瘤起源于一个突变细胞的设想。
生命科学技术系
27
Medical Genetics
肿瘤染色体结构异常
生命科学技术系
28
Medical Genetics
Structural Aberration
❖Ph chromosome 突出例子是见于慢性粒细胞性白 血病(CML)中费城染色体(Philadelphia chromosome, Ph)，即Ph小体。
Medical Genetics
流行病学、肿瘤病因学等方面的研究表明，肿瘤的 发生与遗传因素密切相关。
如一些突变基因可以导致特殊类型的肿瘤。
一些肿瘤具有明显的种族倾向性，中国人鼻咽癌是 印度人的30倍，比日本人高60倍，而且这种高发病率 并不随中国人移居他国而明显降低，在我国，广东籍 居民发生鼻咽癌又是其它省籍居民的2～3倍，可见遗 传因素也是肿瘤发生的重要因素。
生命科学技术系
15
Medical Genetics
家族性结肠息肉(familial polyposis coli,FPC)是一 种AD遗传病，以累及整个结肠的多发性腺样息肉为 特征。息肉出现于儿童或青少年时期并引起腹泻和直 肠出血。50%病例30岁以后就发展为癌，如不治疗， 几乎最终100%发生癌变，死亡年龄平均为40岁。
生命科学技术系
25
Medical Genetics
肿瘤染色体数目异常
生命科学技术系
26
Medical Genetics
(二)肿瘤染色体结构异常
人类肿瘤中常见的染色体结构异常有易位、缺失 、重复、环状染色体、染色体断裂、微小体、双 微体和双着丝粒染色体等。
如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的 细胞内，就称为标记染色体(marker chromosome)。 标记染色体是恶性肿瘤的特点之一，可分为特异 性和非特异性标记染色体两种。
FPC基因现定位于5q21。 除FPC外，I型神经纤维瘤 (基因定位于17q11.2)、 基底细胞痣等也属于遗传 性肿瘤综合征。
生命科学技术系
16
Medical Genetics
Neurofibromatosis(神经纤维瘤)
NF1 (MIM 162200)
❖Generally includes multiple café -au-lait spots, cutaneous neurofib romas
遗传性肿瘤(hereditary tumors)是指符合孟德尔遗 传方式的一类肿瘤，肿瘤是基因突变的唯一表现， 一般按AD方式遗传。与同一肿瘤的散发型相比，发 病年龄较早，并常为双侧性或多发性。如：视网膜 母细胞瘤(retinoblastoma, Rb)是儿童期最常见的恶性 肿瘤之一。
生命科学技术系
Tobacco
++++
Alcohol
++
Diet
+++
Infection
++
Occupation
++
Environmental pollution +
Medications
+
Additional factors
+
Genetic susceptibility ++++
生命科学技术系
5
肿瘤的病因是复杂的。大量研究揭示，许多环境 因素(如某些病毒 、辐射、黄曲霉素等理化和生物 因素)可以致癌，可见环境是肿瘤发生的重要因素。 但是尽管人们都接触各种致癌因子，却远非都发生 肿瘤，这些环境因子可能使某些有遗传素质的人患 癌。
生命科学技术系
4
Medical Genetics
Etiologic factors in cancer: relative contributions
❖NF1 gene (nerve growth factor) localized to chromosome 17q11.2
生命科学技术系
17
Medical Genetics
二、多基因遗传的肿瘤
许多肿瘤有明显的家族聚集现象。如家族性癌 (familial carcinoma)是指在一个家族内多个成员患同 一类型的癌。如结肠癌病人12%～15%有家族史。
人们不仅认识到染色体异常是肿瘤细胞的 一大特征，还对肿瘤发生的染色体机理作了 大量探索。
染色体畸变既可能是肿瘤发生的原因，也 可能是肿瘤发生的表现。
生命科学技术系
23
Medical Genetics
(一)肿瘤染色体数目异常
大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体，而且 在同一肿瘤内数目波动很大，这是因为肿瘤在其发 展过程中核型也在不断的演变。
传。
生命科学技术系
19
Case 1a
79
Medical Genetics
26
29
Breast cancer
47 35
31
Ovarian cancer
生命科学技术系
20
Case 1b
45
Medical Genetics
42
27
36
Breast cancer
生命科学技术系
21
Medical Genetics
癌基因的发现进一步证实了癌症和遗传的关系。 •All cancer is genetic. •Some cancer is clearly hereditary.
生命科学技术系
6
Medical Genetics
第一节 肿瘤的遗传基础
许多肿瘤有明显的遗传基础。有的呈单基因遗传(少数)；有的 是多基因遗传，90%以上的肿瘤是环境与遗传因素相互作用的 结果；有的肿瘤与染色体畸变有关；有的构成了遗传综合征的 一部分。
Medical Genetics
医学遗传学
石晓卫 细胞工程教研室 E-mail: xwshi205@
生命科学技术系
Medical Genetics
肿瘤遗传学 Oncogenetics
生命科学技术系
2
Medical Genetics
肿瘤是一大类疾病，种类在100种以上，涉及到人 体的所有脏器和组织器官。
生命科学技术系
7
Medical Genetics
一、单基因遗传的肿瘤
单基因遗传的肿瘤往往发病较早，但符合孟德 尔遗传规律的单基因肿瘤或肿瘤综合征，在临床 上并不多见。
1.癌家族(cancer family) 2.遗传性肿瘤(hereditary tumors) 3.遗传性肿瘤综合征
生命科学技术系
8
食管癌的遗传度为67.4%～71.8%，大大超过60%
，说明遗传因素起重要作用。以上说明在高发区人
群中存在着食管癌遗传易感性的个体，也表明食管
癌属多基因遗传。
生命科学技术系
22
Medical Genetics
三、染色体畸变与肿瘤
由于几乎所有肿瘤细胞都有染色体畸变， 长期以来肿瘤和染色体异常已引起人们的注 意。
4.食管癌 食管癌占所有癌瘤的5%以上。食管癌 的发生与环境致癌因素有密切关系。但国内曾报道 在高发区均存在有食管癌高发家族及易感性。
据河南林县普查935名食管癌患者，64.1%有家族 史，这些家族从高发区迁入低发区，甚至在二代、 三代后其食管癌发生率仍高于当地居民；山西阳城 食管癌患者集中在全县8.19%的家族中，其中42% 家族有多例患者。
生命科学技术系
13
Medical Genetics
视网膜母细胞瘤的基因定位于13q14，它属于一
种肿瘤抑制基因或抗癌基因。除视网膜母细胞瘤
外， 较为常见的遗传性肿瘤还有肾母细胞瘤(基因
定位于11p13)、神经母细胞瘤和嗜铬细胞l Genetics
(三)遗传性肿瘤综合征
生命科学技术系
24
Medical Genetics
但在恶性肿瘤中，众数可以是46(多为假二倍体 )，也可为其他数目，但众数细胞百分比低，一般 为20～30%。肿瘤染色体数目异常主要有两种类
（1）超二倍体(hyperdiploid)和亚二倍体(hypodiploid)。 （2）染色体成倍地增加的高倍体，通常不是完整的倍 数，故称为高异倍体(hyperaneuploid)。许多实体肿瘤 染色体数或者在二倍体上下，或在3～4倍之间，而癌 性腹水的染色体数目变化更大。
12
Medical Genetics
患儿最初瞳孔呈黄白色(黑朦猫眼) ，视力消失，发 展可引起青光眼、眼球突出；肿瘤可蔓延至脑或随血 液转移而致死。
遗传型者占40%，本病双侧性者均为AD遗传；单侧性 者多数为非遗传性，仅10%～20%为遗传性。少数伴有多 发畸形与智力低下的病例可有第13号染色体长臂缺失。遗 传型发病年龄早约为10～14个月，而散发型平均诊断年龄 为30个月。
2.肺癌 吸烟是肺癌的祸首，但也与遗传有关。患 者一级亲属发生肺癌危险率在不吸烟亲属中比一般 人群增加4倍，而在吸烟的亲属中增加14倍。
3.胃癌 胃癌在我国占全部肿瘤死亡人数的1/4左右
。患者亲属中胃癌的发病率较对照人群高2～4 倍
，有明显家族倾向者占10%，单卵双生较双卵双生
有较高的患癌一致性，也提示胃癌可能为多基因遗
恶性肿瘤发展到一定阶段往往出现1～2个较突 出的细胞系，细胞系内全部细胞的染色体数目和结 构都相同。
在一种肿瘤内如某种细胞系生长占优势或细胞百 分数占多数，此细胞系称该肿瘤的干系(stemline)，干 系的染色体数目称众数(model number)。干系以外细胞 生长处于劣势的其它核型的细胞系称旁系(sideline) 。
生命科学技术系
27
Medical Genetics
肿瘤染色体结构异常
生命科学技术系
28
Medical Genetics
Structural Aberration
❖Ph chromosome 突出例子是见于慢性粒细胞性白 血病(CML)中费城染色体(Philadelphia chromosome, Ph)，即Ph小体。
Medical Genetics
流行病学、肿瘤病因学等方面的研究表明，肿瘤的 发生与遗传因素密切相关。
如一些突变基因可以导致特殊类型的肿瘤。
一些肿瘤具有明显的种族倾向性，中国人鼻咽癌是 印度人的30倍，比日本人高60倍，而且这种高发病率 并不随中国人移居他国而明显降低，在我国，广东籍 居民发生鼻咽癌又是其它省籍居民的2～3倍，可见遗 传因素也是肿瘤发生的重要因素。
生命科学技术系
15
Medical Genetics
家族性结肠息肉(familial polyposis coli,FPC)是一 种AD遗传病，以累及整个结肠的多发性腺样息肉为 特征。息肉出现于儿童或青少年时期并引起腹泻和直 肠出血。50%病例30岁以后就发展为癌，如不治疗， 几乎最终100%发生癌变，死亡年龄平均为40岁。
生命科学技术系
25
Medical Genetics
肿瘤染色体数目异常
生命科学技术系
26
Medical Genetics
(二)肿瘤染色体结构异常
人类肿瘤中常见的染色体结构异常有易位、缺失 、重复、环状染色体、染色体断裂、微小体、双 微体和双着丝粒染色体等。
如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的 细胞内，就称为标记染色体(marker chromosome)。 标记染色体是恶性肿瘤的特点之一，可分为特异 性和非特异性标记染色体两种。
FPC基因现定位于5q21。 除FPC外，I型神经纤维瘤 (基因定位于17q11.2)、 基底细胞痣等也属于遗传 性肿瘤综合征。
生命科学技术系
16
Medical Genetics
Neurofibromatosis(神经纤维瘤)
NF1 (MIM 162200)
❖Generally includes multiple café -au-lait spots, cutaneous neurofib romas
遗传性肿瘤(hereditary tumors)是指符合孟德尔遗 传方式的一类肿瘤，肿瘤是基因突变的唯一表现， 一般按AD方式遗传。与同一肿瘤的散发型相比，发 病年龄较早，并常为双侧性或多发性。如：视网膜 母细胞瘤(retinoblastoma, Rb)是儿童期最常见的恶性 肿瘤之一。
生命科学技术系
Tobacco
++++
Alcohol
++
Diet
+++
Infection
++
Occupation
++
Environmental pollution +
Medications
+
Additional factors
+
Genetic susceptibility ++++
生命科学技术系
5
肿瘤的病因是复杂的。大量研究揭示，许多环境 因素(如某些病毒 、辐射、黄曲霉素等理化和生物 因素)可以致癌，可见环境是肿瘤发生的重要因素。 但是尽管人们都接触各种致癌因子，却远非都发生 肿瘤，这些环境因子可能使某些有遗传素质的人患 癌。
生命科学技术系
4
Medical Genetics
Etiologic factors in cancer: relative contributions
❖NF1 gene (nerve growth factor) localized to chromosome 17q11.2
生命科学技术系
17
Medical Genetics
二、多基因遗传的肿瘤
许多肿瘤有明显的家族聚集现象。如家族性癌 (familial carcinoma)是指在一个家族内多个成员患同 一类型的癌。如结肠癌病人12%～15%有家族史。
人们不仅认识到染色体异常是肿瘤细胞的 一大特征，还对肿瘤发生的染色体机理作了 大量探索。
染色体畸变既可能是肿瘤发生的原因，也 可能是肿瘤发生的表现。
生命科学技术系
23
Medical Genetics
(一)肿瘤染色体数目异常
大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体，而且 在同一肿瘤内数目波动很大，这是因为肿瘤在其发 展过程中核型也在不断的演变。
传。
生命科学技术系
19
Case 1a
79
Medical Genetics
26
29
Breast cancer
47 35
31
Ovarian cancer
生命科学技术系
20
Case 1b
45
Medical Genetics
42
27
36
Breast cancer
生命科学技术系
21
Medical Genetics
癌基因的发现进一步证实了癌症和遗传的关系。 •All cancer is genetic. •Some cancer is clearly hereditary.
生命科学技术系
6
Medical Genetics
第一节 肿瘤的遗传基础
许多肿瘤有明显的遗传基础。有的呈单基因遗传(少数)；有的 是多基因遗传，90%以上的肿瘤是环境与遗传因素相互作用的 结果；有的肿瘤与染色体畸变有关；有的构成了遗传综合征的 一部分。
Medical Genetics
医学遗传学
石晓卫 细胞工程教研室 E-mail: xwshi205@
生命科学技术系
Medical Genetics
肿瘤遗传学 Oncogenetics
生命科学技术系
2
Medical Genetics
肿瘤是一大类疾病，种类在100种以上，涉及到人 体的所有脏器和组织器官。
生命科学技术系
7
Medical Genetics
一、单基因遗传的肿瘤
单基因遗传的肿瘤往往发病较早，但符合孟德 尔遗传规律的单基因肿瘤或肿瘤综合征，在临床 上并不多见。
1.癌家族(cancer family) 2.遗传性肿瘤(hereditary tumors) 3.遗传性肿瘤综合征
生命科学技术系
8
食管癌的遗传度为67.4%～71.8%，大大超过60%
，说明遗传因素起重要作用。以上说明在高发区人
群中存在着食管癌遗传易感性的个体，也表明食管
癌属多基因遗传。
生命科学技术系
22
Medical Genetics
三、染色体畸变与肿瘤
由于几乎所有肿瘤细胞都有染色体畸变， 长期以来肿瘤和染色体异常已引起人们的注 意。
4.食管癌 食管癌占所有癌瘤的5%以上。食管癌 的发生与环境致癌因素有密切关系。但国内曾报道 在高发区均存在有食管癌高发家族及易感性。
据河南林县普查935名食管癌患者，64.1%有家族 史，这些家族从高发区迁入低发区，甚至在二代、 三代后其食管癌发生率仍高于当地居民；山西阳城 食管癌患者集中在全县8.19%的家族中，其中42% 家族有多例患者。
生命科学技术系
13
Medical Genetics
视网膜母细胞瘤的基因定位于13q14，它属于一
种肿瘤抑制基因或抗癌基因。除视网膜母细胞瘤
外， 较为常见的遗传性肿瘤还有肾母细胞瘤(基因
定位于11p13)、神经母细胞瘤和嗜铬细胞l Genetics
(三)遗传性肿瘤综合征
生命科学技术系
24
Medical Genetics
但在恶性肿瘤中，众数可以是46(多为假二倍体 )，也可为其他数目，但众数细胞百分比低，一般 为20～30%。肿瘤染色体数目异常主要有两种类
（1）超二倍体(hyperdiploid)和亚二倍体(hypodiploid)。 （2）染色体成倍地增加的高倍体，通常不是完整的倍 数，故称为高异倍体(hyperaneuploid)。许多实体肿瘤 染色体数或者在二倍体上下，或在3～4倍之间，而癌 性腹水的染色体数目变化更大。
12
Medical Genetics
患儿最初瞳孔呈黄白色(黑朦猫眼) ，视力消失，发 展可引起青光眼、眼球突出；肿瘤可蔓延至脑或随血 液转移而致死。
遗传型者占40%，本病双侧性者均为AD遗传；单侧性 者多数为非遗传性，仅10%～20%为遗传性。少数伴有多 发畸形与智力低下的病例可有第13号染色体长臂缺失。遗 传型发病年龄早约为10～14个月，而散发型平均诊断年龄 为30个月。
2.肺癌 吸烟是肺癌的祸首，但也与遗传有关。患 者一级亲属发生肺癌危险率在不吸烟亲属中比一般 人群增加4倍，而在吸烟的亲属中增加14倍。
3.胃癌 胃癌在我国占全部肿瘤死亡人数的1/4左右
。患者亲属中胃癌的发病率较对照人群高2～4 倍
，有明显家族倾向者占10%，单卵双生较双卵双生
有较高的患癌一致性，也提示胃癌可能为多基因遗
恶性肿瘤发展到一定阶段往往出现1～2个较突 出的细胞系，细胞系内全部细胞的染色体数目和结 构都相同。
在一种肿瘤内如某种细胞系生长占优势或细胞百 分数占多数，此细胞系称该肿瘤的干系(stemline)，干 系的染色体数目称众数(model number)。干系以外细胞 生长处于劣势的其它核型的细胞系称旁系(sideline) 。