表观遗传学修饰与肿瘤
表观遗传学与肿瘤标志物
▪ 非编码RNA在肿瘤诊断中的应用
1.非编码RNA是一类不编码蛋白质的RNA分子，具有调节基因 表达的功能。 2.肿瘤组织中往往存在非编码RNA的异常表达，因此检测非编 码RNA的变化可以为肿瘤的诊断提供重要参考。 3.非编码RNA检测技术的发展，为肿瘤的精准诊断和预后评估 提供了新的思路和方法。
▪ 表观遗传学在肿瘤免疫治疗中的应用
▪ 表观遗传学在肿瘤标志物发现中的应用
1.肿瘤标志物是指在肿瘤发生和发展过程中，由肿瘤细胞产生 或释放到血液、体液中的物质，可用于肿瘤的诊断、预后评估 和疗效监测。 2.表观遗传学技术可以帮助发现新的肿瘤标志物，提高肿瘤的 早期诊断准确率。 3.通过研究肿瘤标志物相关的表观遗传变化，可以进一步了解 肿瘤的发生和发展机制，为肿瘤的治疗提供新思路。
▪ 细胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）
1.Cyfra21-1是非小细胞肺癌的标志物，对肺癌的早期诊断、 病情监测、疗效评估等具有重要意义。 2.Cyfra21-1水平升高还可见于肺炎、肺结核等良性疾病，需 要结合其他检查结果和临床症状进行综合判断。
表观遗传学与肿瘤标志物
表观遗传调控肿瘤标志物
▪ 组蛋白修饰在肿瘤诊断中的应用
1.组蛋白修饰是另一种常见的表观遗传修饰，可以影响染色体 的结构和基因的表达。 2.肿瘤组织中往往存在组蛋白修饰的异常，因此检测组蛋白修 饰的变化可以为肿瘤的诊断提供重要参考。 3.组蛋白修饰检测技术的不断发展，为提高肿瘤诊断的准确性 和灵敏度提供了新的工具。
表观遗传学在肿瘤诊断中的应用
1.表观遗传学的改变可以作为肿瘤早期诊断的生物标志物，为肿瘤的早期发现和治疗提供重要 的参考信息。 2.通过检测表观遗传学的改变，可以判断肿瘤的类型、分期和预后，有助于制定个性化的诊疗 方案。
肿瘤发生的表观遗传学调节机制
肿瘤发生的表观遗传学调节机制肿瘤是人类健康的一大威胁，其发生涉及复杂的生物学过程和遗传学因素。
最近几年来，研究人员发现了一些表观遗传学调节机制在肿瘤发生中扮演重要的角色。
本文将介绍这些机制，并探讨它们在肿瘤学上的应用。
什么是表观遗传学表观遗传学是指从外部环境中获得的遗传变化，这些变化不会影响DNA序列本身，但会影响基因表达和蛋白质功能。
表观遗传学因此被视为一种建立在基因表达和遗传变异基础上的第二层次的遗传学。
其主要包含三种类型的修饰：DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA介导下的表观遗传学修饰。
DNA甲基化和肿瘤DNA甲基化是表观遗传学修饰的一种，它通常发生在CG双碱基位点上，并且在维持正常生理过程中发挥关键作用。
然而，DNA甲基化异常也与多种疾病的发生和发展相关。
在肿瘤中，即便是在同一个基因中不同位点都被甲基化，而且，仅需要一个基因的部分甲基化就足以影响基因表达，从而导致突变和异常。
作为一种恶性疾病，肿瘤发生的细胞通常会降低通过DNA甲基化调节期望的基因表达，同时也降低了一些抑制性基因表达。
在人体肿瘤细胞的发生过程中，DNA甲基化已经成为了一种常见的变异形式。
一些研究人员认为，通过控制和恢复DNA甲基化水平，就有可能控制和阻止肿瘤的发生。
组蛋白修饰、染色质结构和肿瘤组蛋白修饰是另一种广泛存在的表观遗传学编辑方式，它发挥着影响核染色质结构的主要作用。
组蛋白修饰是基于一些历史性和环境性因素的影响，例如对于特定神经元或其他细胞类型的需求变化，位置上的发育和各种化学反应的最小差异等。
它们会影响基因的可访问性，从而影响基因的转录调节，并在细胞健康和疾病状态中发挥重要作用。
组蛋白丝氨酸磷酸化是一种常见的组蛋白修饰形式。
它是由激酶和磷酸酯酶作用而释放出来的磷酸酯基团对组蛋白尾部卡方末端的强碱性氨基酸残基进行的磷酸化修饰。
在肿瘤细胞中，这种修饰会引起基因失活和转录调节失调，并进一步导致细胞增殖和癌症。
非编码RNA介导下的表观遗传学修饰和肿瘤近期的研究表明，非编码RNA在肿瘤中发挥着重要的表观遗传学调节作用。
肿瘤细胞和正常细胞的遗传学和表观遗传学差异
肿瘤细胞和正常细胞的遗传学和表观遗传学差异从发育到衰老，遗传物质决定了细胞生命的每一个步骤。
但当肿瘤细胞进入人体时，它们的遗传和表观遗传特征受到了极大的改变。
肿瘤细胞的遗传学和表观遗传学差异具有广泛的影响，这不仅对癌症的治疗和预防具有重要意义，也拓宽了我们对细胞生命过程中的基因表达和调控的了解。
肿瘤细胞与正常细胞的遗传学差异肿瘤细胞与正常细胞之间的遗传学差异主要体现在基因组水平的变化。
大多数肿瘤细胞的基因组发生了明显的异常，包括染色体数目的变化、突变和重排。
这些异常会导致基因的表达水平发生变化，从而影响了肿瘤细胞的生长、增殖、凋亡和转移等生物学特性。
染色体异常是影响肿瘤细胞基因组稳定性的重要因素之一。
对于几乎所有癌症来说，都存在有染色体数目的变化，包括染色体的配对不完全、染色体丢失、染色体重复和染色体结构异常等。
这些异常不仅导致了某些基因的失活或激活、可能会跨越肿瘤细胞和正常细胞之间的边界，从而产生差异表达重构，同时还可能激活癌症产生行为的特征。
例如，肺癌中的染色体 3p 、5q 和 9p 区域的损失与九个恶性野生型的突变相关，提示这些染色体的变异导致了这些部位基因表达的失调。
突变可以对基因组的功能产生更加细微和复杂的影响。
抗癌基因和肿瘤抑制基因的突变可能影响到靶基因信号途径的正常通讯，直接导致细胞的转化和肿瘤的产生。
常见的突变机制有点突变、缺失、插入、删除、移位等。
例如，在乳腺癌中，BRCA1 基因突变可以导致 DNA 损伤修复的问题，从而增加癌症风险。
肿瘤细胞与正常细胞的表观遗传学差异表观遗传学是指影响基因表达和调控的非编码 DNA 上的化学修饰。
这些化学修饰可以是 DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA 介导的调节等，它们共同构建了广泛的表观调控网络。
实际上，在同一基因组水平分析中，癌细胞和正常细胞经常显示出明显的表观遗传学差异。
DNA 甲基化异常是影响癌症发展的主要表观遗传学改变之一。
表观遗传学对肿瘤分子诊断的贡献
表观遗传学对肿瘤分子诊断的贡献随着肿瘤学的研究不断深入，我们对于肿瘤的认识越来越深刻。
在过去，人们认为肿瘤是由于基因突变引起的，但是接下来人们发现，除了基因突变之外，表观遗传学也对肿瘤的产生有着至关重要的作用。
表观遗传学指的是指基因表达的非遗传性过程，例如DNA甲基化、组蛋白修饰等。
表观遗传学与肿瘤的关联性备受关注，表观遗传学可以影响癌细胞的分化、增殖以及凋亡等基本过程，进而影响癌症的发生。
肿瘤常见的表观遗传学变化是基因的DNA甲基化和组蛋白修饰。
DNA甲基化通常指的是DNA上五碳糖的甲基化，它是一种可逆、转录过程的表观遗传学修饰，与表观遗传学的其他修饰相比，DNA甲基化是增殖细胞中最稳定、最持久的一种表观遗传学修饰方式。
而组蛋白修饰是指对组蛋白N端氨基酸残基的化学修饰。
组蛋白修饰包括甲基化、磷酸化、乙酰化、泛素化等。
这些修饰可以影响组蛋白染色质的稳定性和空间结构，调控基因的表达水平。
在表观遗传学领域的研究中，发现了许多与肿瘤相关的基因的DNA甲基化和组蛋白修饰变化。
这些变化可能会导致基因的表达水平的改变，进而影响到肿瘤生物学过程。
例如，一个肿瘤抑制基因如果由于DNA甲基化被沉默了，那么就可能会失去对癌细胞的抑制作用。
同时，如果一个促进癌细胞生长的基因由于组蛋白修饰而变得超表达，那么就会促进肿瘤的生长。
因此，探究肿瘤相关基因的表观遗传学变化对于识别肿瘤分子标志物、发展新的癌症治疗方法具有重要的意义。
表观遗传学对肿瘤分子诊断的贡献主要体现在以下几方面：1. 作为肿瘤诊断的生物标志物肿瘤诊断常规的方法是通过组织学检查、病理学检查、血液生化指标等手段来发现。
但是这些方法都有各自的局限性，不能满足高精度的肿瘤诊断需求。
因此，人们开始研究肿瘤的分子标志物，这些分子标志物包括DNA、RNA、蛋白质等。
通过识别肿瘤的分子标志物，可以发展出高灵敏度、高特异性的肿瘤分子诊断方法。
表观遗传学中的DNA甲基化和组蛋白修饰变化就是常见的肿瘤分子标志物。
表观遗传学与肿瘤研究 陶敏 25
表观遗传学与肿瘤治疗
DNA甲基化与肿瘤治疗
对肾上腺皮质癌的研究中发现，H19 启动子发生甲基化现象，导 致在 ACC 中的 H19 和 IGF2 基因表达异常，并且在细胞凋亡和肿 瘤抑制基因处存在甲基化现象，如 CDKN2A、GATA4、DLEC1 等， 而高甲基化现象导致之后的转录沉默。在治疗此类癌症时，就可以 通过分子标记选择特定性治疗剂，这种手段必将促进肾上腺皮质癌 的治疗，使其发展到一个更高的水平。
表观遗传学中DNA甲基化已经在癌症诊断中得到研究并应用．例如，检测血 浆中循环DNA(游离DNA)，在通常情况下，癌症患者的血浆中循环DNA的水平比 健康人高。该循环DNA被认为是肿瘤细胞的凋亡或衍生坏死产生的。在癌症中， 存在某些基因的甲基化，这些甲基化的基因似乎是特异性针对某些类型的肿 瘤。一般情况下，在血清或者血浆中，原发肿瘤与DNA的甲基化具有一致性； 而在大多数情况下，如果检测到血清或血浆中DNA甲基化，则原发肿瘤也将会 发生正相关的变化。因此根据研究报道的发现，可以通过检测血清或血浆中 的DNA甲基化的变化，确定癌症患者；对肿瘤组织做分子诊断，也可以进行癌 症的靶向治疗。 表观遗传学和新陈代谢也有着高度的关联，异常代谢酶可能改变养分的供 应状态，从而导致肿瘤微环境的变化以至癌基因突变。酶介导的细胞表观遗 传，是通过组蛋白修饰和DNA基因翻译后修饰表达来影响代谢，反之新陈代谢 的异常又在肿瘤的发生过程中起到了致病作用。这在一定程度上为肿瘤的治 疗提供了一条新的途径，即针对肿瘤细胞微环境重新建立正常的新陈代谢， 例如应用化学制剂和天然化合物，如叶酸、胆碱、黄酮类化合物等。
表观遗传学的研究内容
1、DNA甲基化
DNA 甲基化大多发 生在富含 CG 的基因 区域, 由 DNA 转移酶 1(DNMT1)和 DNA 转 移酶 3A、 3B(DNMT3A、3B)催 化形成, 通过与甲基 化结合蛋白(Methylbinding protein, MBP) 识别、结合, 。招募转 录共抑制因子，进而 介导转录抑制，是表 观遗传学调控基因表 达最常见的机制之一。
表观遗传学修饰对肿瘤发生的影响研究
表观遗传学修饰对肿瘤发生的影响研究
近年来，越来越多的研究表明，表观遗传学修饰对肿瘤发生具有重要的影响。
表观遗传学修饰是指在基因组中某些特定位点上发生的不改变DNA序列的化学修饰，例如DNA甲基化、组蛋白修饰等。
这些修饰可以影响染色质结构和基因表达，从而对细胞命运的决定产生重要的影响。
不同类型的肿瘤往往具有不同的表观遗传学特征，并且在肿瘤发生过程中也会发生多种表观遗传学调控改变。
例如，在胶质母细胞瘤中，常发生DNA甲基化水平异常和组蛋白修饰异常等表观遗传学调节失调。
而在结肠癌中，则常发生组蛋白修饰异常和非编码RNA调节异常等表观遗传学变化。
这些表观遗传学变化可能与肿瘤的发生和进展紧密相关。
除了肿瘤发生过程中的表观遗传学变化之外，研究也发现了一些表观遗传学修饰对肿瘤发生的调控作用。
例如，DNA甲基化、组蛋白乙酰化和乙酰化等修饰可以调节肿瘤细胞增殖和凋亡等关键生物学过程。
此外，研究发现一些表观遗传学修饰对药物治疗的敏感性也具有重要的影响。
例如，在结肠癌中，部分患者由于表观遗传学修饰差异的存在，导致对常规药物治疗不敏感，因此需要采用针对性治疗策略。
表观遗传学调节对肿瘤的影响是一个复杂的过程，同时也是一个不断发展和探究的领域。
我们需要更深入地了解表观遗传学修饰在肿瘤发生过程中的作用机制，找到新的治疗策略和靶点。
未来，表观遗传学修饰有望成为肿瘤治疗的一个重要方向，我们期待在这个领域取得更多的突破。
表观遗传修饰与肿瘤
表观遗传修饰与肿瘤表观遗传修饰与肿瘤之间存在着密切的。
在本文中，我们将探讨表观遗传修饰的定义、类型及其在肿瘤发生中的作用，肿瘤细胞中表观遗传修饰物的变化对肿瘤治疗的影响，以及表观遗传修饰与肿瘤的未来研究方向及其应用前景。
一、表观遗传修饰的定义、类型及其在肿瘤发生中的作用表观遗传修饰是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生可遗传变化的现象。
这些变化包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等。
在肿瘤发生中，表观遗传修饰的作用不容忽视。
例如，基因组印记异常、抑癌基因的甲基化失活和癌基因的激活等现象，都与表观遗传修饰密切相关。
二、肿瘤细胞中表观遗传修饰物的变化对肿瘤治疗的影响肿瘤细胞中表观遗传修饰物的变化会对肿瘤治疗产生影响。
一方面，这些变化可以作为肿瘤的诊断和分类依据。
例如，通过检测基因组印记异常，可以帮助医生判断肿瘤的类型和预后。
另一方面，表观遗传修饰也为肿瘤治疗提供了新的思路。
例如，针对抑癌基因的甲基化失活，研发相应的去甲基化药物，可能恢复抑癌基因的正常功能，抑制肿瘤的生长。
三、表观遗传修饰与肿瘤的未来研究方向及其应用前景未来，表观遗传修饰与肿瘤的研究将会有更多的研究方向和应用前景。
首先，随着检测技术的发展，我们有望发现更多的表观遗传修饰与肿瘤发生、发展的关系，为肿瘤诊断和治疗提供更多新的靶点。
其次，表观遗传修饰与肿瘤的研究也将有助于我们更好地理解肿瘤的病因和发病机制，从而制定更为有效的预防和治疗策略。
结论总的来说，表观遗传修饰与肿瘤之间存在着密切的。
表观遗传修饰在肿瘤发生中的作用，以及肿瘤细胞中表观遗传修饰物的变化对肿瘤治疗的影响，都为我们提供了新的视角和思路。
未来，随着研究的深入，我们有望通过调控表观遗传修饰，为肿瘤的诊断和治疗提供更为有效的方法。
随着生物科技的不断发展，我们对肿瘤的理解逐渐深入。
表观遗传学作为一门新兴学科，研究的是基因表达的潜在调控机制，与肿瘤的发生、发展密切相关。
本文将围绕肿瘤的表观遗传学研究展开讨论，揭示这一领域的重要性和未来可能的研究方向。
应用表观遗传学研究肿瘤的进展与趋势
应用表观遗传学研究肿瘤的进展与趋势近年来，应用表观遗传学研究肿瘤的研究越来越受到重视，其技术手段的发展也让人们对肿瘤的认知有了更深入的了解。
本文将探讨表观遗传学在肿瘤研究中的应用现状、进展和未来趋势。
一、表观遗传学表观遗传学是研究基因表达和遗传物质相对稳定的遗传变异之间的关系的学科领域。
与传统遗传学不同，表观遗传学主要关注表观遗传修饰的变化，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和非编码RNA等。
这些修饰可以影响基因的表达和功能，从而影响细胞的发育、分化和生长等过程。
二、表观遗传学在肿瘤研究中的应用现状表观遗传学在肿瘤研究中的应用可以追溯到数十年前。
最早的研究主要集中在肿瘤细胞中DNA甲基化的变化。
后来，随着技术手段的进步和对非编码RNA的认识加深，表观遗传学在肿瘤研究中的应用变得更加广泛。
现在，表观遗传学已成为肿瘤研究的一个重要方向。
据研究表明，肿瘤出现的主要原因是基因的突变和异常表达。
表观遗传学可以揭示这些基因异常的背后机制，进而解释肿瘤发生的原因和发展机理。
例如，通过分析肿瘤细胞中DNA甲基化的状态，可以发现许多肿瘤抑制基因被甲基化，从而失去了正常的表达和功能。
此外，非编码RNA也被证明在肿瘤中起着重要的作用，包括miRNA、siRNA和lncRNA等。
三、表观遗传学在肿瘤诊断和治疗中的应用随着表观遗传学的技术手段不断更新和完善，这一领域在肿瘤诊断和治疗中的应用也越来越广泛。
例如，通过测量肿瘤细胞中DNA甲基化的状态，可以发现潜在的生物标志物，这些标志物可以用于早期肿瘤诊断和疾病预后。
此外，表观遗传学还可以帮助科学家发现新的靶向药物，从而提高肿瘤治疗的效果。
目前，许多靶向表观遗传修饰的药物已经进入了临床试验阶段。
四、未来表观遗传学在肿瘤研究中的发展趋势随着表观遗传学的技术手段和研究方法的不断发展，这一领域将在肿瘤研究中发挥越来越重要的作用。
一方面，表观遗传学可以帮助科学家发现新的肿瘤诊断和治疗方法，从而提高治疗效果和生存率；另一方面，表观遗传学还可以反向加速肿瘤研究的进程，加速肿瘤的发现和治疗。
表观遗传学与肿瘤
表观遗传学与肿瘤表观遗传学是指研究基因表达或蛋白表达的改变不涉及DNA 序列变化，但又可以通过细胞分裂和增殖而稳定遗传现象的遗传学分支领域。
其研究对象是表观遗传修饰，表观遗传修饰主要包括DNA 甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等。
DNA 甲基转移酶抑制物、组蛋白乙酰化抑制剂等在治疗肿瘤患者的成功临床应用，表观遗传学逐渐成为肿瘤研究的热点。
主要对DNA 甲基化和组蛋白修饰两种表观遗传修饰的分子调控机制、与肿瘤发生的关系及其在肿瘤的表观遗传治疗中的研究进展作一综述自20 世纪70 年代美国提出攻克癌症计划起，至今已逾30 年，全球花费大量人力、物力致力于肿瘤的研究。
现在对肿瘤发生、发展的机制有了初步的了解，但还未真正认清癌变的本质。
人类基因组计划（human genome project，HGP）基本完成后，研究基因的表达调控成为了解肿瘤发生机制的关键问题之一。
最近，研究发现基因的表达不仅取决于基因本身，还取决于不改变基因序列的表观遗传修饰（epigeneticmodification）。
表观遗传修饰对于肿瘤的发生、诊断和治疗等具有重要意义。
异常的表观遗传修饰会使基因错误地表达，引起代谢紊乱和疾病甚至肿瘤的发生。
表观遗传修饰有DNA 的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控4 种方式，其中，DNA 甲基化和组蛋白修饰是主要的［1-2］。
笔者对上述2 种表观遗传修饰的分子调控机制、与肿瘤发生的关系及其在肿瘤的表观遗传治疗中的研究进展作一综述。
1 表观遗传学表观遗传的概念是1942 年由Waddington 提出的［3］。
目前，表观遗传被定义为DNA 序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变，也就是说基因型未变化而表型却发生了改变，这种变化是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质的改变，并且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定地传递下去［4］。
该表现型变化因没有直接涉及基因的序列信息，因而是“表观”的，称为表观遗传修饰，又叫表观遗传变异。
表观遗传学与肿瘤发生的关系
表观遗传学与肿瘤发生的关系近年来，表观遗传学这一新兴的学科越来越受到人们的关注。
表观遗传学是研究染色体结构和染色体上非编码DNA序列（例如，转录因子结合位点和DNA修饰位点）的修改对基因表达的调控作用的一门研究领域。
肿瘤是严重危害人体健康的疾病之一，而表观遗传学在肿瘤的研究和治疗中也有着重要的作用。
下面我们来探讨一下表观遗传学与肿瘤发生的关系。
I. 表观遗传学在肿瘤发生和进展中的作用肿瘤的发生和进展除了基因变异和基因表达调控异常外，另一个很重要的因素就是表观遗传学调控异常。
表观遗传学调控异常指染色体上的非编码DNA序列的修饰缺陷，如DNA甲基化、组蛋白修饰等，这种异常会导致细胞内基因表达的不适当和细胞命运的异常。
表观遗传学调控异常在肿瘤细胞的发生和进展中，起着至关重要的作用。
II. 表观遗传学调控在肿瘤治疗中的应用早期的肿瘤治疗大多采用化疗、放疗等传统疗法，但这些疗法通常会影响正常细胞并导致副作用。
随着对表观遗传学的进一步研究，人们发现了一些新的治疗思路和方法。
比如使用组蛋白修饰酶来调节肿瘤细胞中的蛋白质修饰，从而影响肿瘤细胞中关键基因的表达。
另外，目前还有一些实验性的药物已经开始在肿瘤治疗中得到应用，这些药物具有针对性和更高的效率。
III. 必须注意的问题虽然表观遗传学为肿瘤治疗提出了一些新的思路和方法，但我们也必须注意到该领域研究还面临着很多挑战。
比如，目前人们尚不清楚哪些基因发生了表观遗传学异常、相应的异常表征以及调控机制等。
此外，目前还没有涉及到表观遗传学治疗的成熟方案和实践经验。
因此，研究人员需要更加深入地了解肿瘤发生和表观遗传学调控的关系，以找到更好的治疗方法。
总之，表观遗传学是肿瘤研究和治疗中重要的领域。
表观遗传学调控异常是肿瘤发生和进展中的一个关键因素，在对表观遗传学更深入地研究的基础上，我们可能会有潜力开发新的治疗策略，这将为肿瘤患者带来新的希望。
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Galm, blood Review 2019
DNA的甲基化的检测
1. 甲基化芯片 2. 甲基化特异
性PCR 3. 亚硫酸氢盐
序列分析 4. 限制性酶切
扫描技术
表观遗传学与癌症的进展
正常上皮细胞
发育异常
原位癌
全基因组甲基化水平
癌症
转移癌 CpG岛甲基化水平 组蛋白修饰失平衡
III
II
n=99
n=61
n=179
n=139
10%CR，1%PR，16%CR，
36%HI ，
25%PR，21%
ORR 47%
HI ，ORR 62%
28.5% CR+PR
AZA 5-2-2：44% HI AZA 5-2-5：52% HI AZA 5： 57%HI
骨髓抑制，恶心， 呕吐
骨髓抑制，局部 反应，1-2级胃肠 不适
6/43(14%)
N/A
血清
CDKN2A(INK4A)
14/20(70%) 44/44(100%)
血浆
CDKN2A(INK4A)
21/58(36%) N/A
血清
CDH1、CDKN2A(INK4A) 、GSTP1、 45/54(83%) CDKN2B(INK4B)、DAPK1
30/30(100%)
血浆/血清 CDKN2A(INK4A)、CDKN2B(INK4B) 17/23(74%) 35/35(100%)
检测不同部位中DNA甲基化标志物
疾病 DNA来源
标志
敏感度 特异性
膀胱癌 乳腺癌
尿沉渣
CDH1(E-Cadherin)、DAPK1、 CDKN2A(INK4A) 、RARB(RAR-β)
20/22(91%)
乳腺导管内液 CCND2(CyclinD2)、RARB(RAR-β)、 17/19(89%)
CRp，1例PR， 善，骨髓和外
5例完全骨髓 周血中原始细
缓解
胞短暂下降
恶心，呕吐， 疲劳
恶心，呕吐， 疲劳，腹泻， 肿瘤溶解综合 征
QT延长，恶 心，呕吐，低 血钾
恶心，呕吐， 腹泻，中性粒 细胞减少，盲 肠炎，疲劳
中枢神经系统 毒性，感染， 疲劳，恶心， 呕吐
Kuendgen, Ann Hemaol 2019
标志
敏感度
特异性
膀胱癌
乳腺癌 结肠癌 胃癌 肝癌 肺癌
血浆 检测CDK血N2A浆(AR和F) 血清中DNA甲1基3/15化(87标%) 志N物/A
血清
CDKN2A(INK4A)
12/14(86%) 31/31(100%)
血浆
CDKN2A(INK4A)
5/35(14%)
N/A
血浆
CDKN2A(INK4A)
疗效
CR(19%) CRp(3%)
AML (n=49) MDS (n=4)
CR(22%) CRp(5%) 骨髓缓解(13%)
毒副作用
中枢神经系统 毒性
中枢神经系统 毒性
Maslak Blum
Gore
AZA 75 mg/m2 +PB 200 mg/kg
DAC 20 mg/m2 +VPA 15,20,25 mg/kg
肿瘤中异常的表观遗传学改变
肿瘤类型
结肠癌 乳腺癌 肺癌 神经胶质瘤 白血病 淋巴瘤 膀胱癌 肾癌 前列腺癌 食管癌 胃癌 肝癌
CpG岛高甲基化
+ + + + + + + + + + + +
表观遗传学改变
基因组低甲基化
+
miRNAs高甲基化 组蛋白修饰异常
+
+
+
+Leabharlann ++
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
血清
CDKN2A(INK4A) 、GSTP1 、DAPK1、 11/15(73%) N/A
(NSCLC) MGMT
血浆
CDKN2A(INK4A)
64/73(88%) N/A
前列腺癌 血浆/血清 GSTP1
12/16(75%) 22/22(100%)
Laird, Nature Review Cancer 2019
2.2. 应用筛选出的高甲基化状态的基因如ID4 基因，筛选靶向治疗药物
表观遗传学治疗在肿瘤治疗中应用
Vaissie`re Mutation Research 2019 :659
DNA甲基化在肿瘤治疗中应用
去甲基化药物可以逆转抑癌基因CpG岛甲基化， 恢复抑癌基因的功能。
去甲基化药物高度特异性的作用于甲基化的胞嘧 啶，并不引起正常细胞中基因表达的实质性改变。
例：MGMT甲基化变化可 作为神经胶质瘤患者替 莫唑胺治疗效果的评价 标准
预后
CpG岛超甲基化可作 为化疗、激素治疗 和靶向治疗疗效评 价的标准 例：MGMT甲基化变 化可作为神经胶质 瘤患者替莫唑胺治 疗效果的评价标准
Esteller, N Engl J Med 2019:358
甲基化检测的优点
取材方便：尿沉淀，血浆，痰，血液，等 检测的是DNA，稳定不易降解。 正常组织与肿瘤组织的甲基化有质区别，
而非量的区别，检测具有高度的特异性和 敏感性 抑癌基因的甲基化早于肿瘤的发生，适合 早期诊断。
DNA甲基化与肿瘤诊断及预后
肿瘤类型
AML MDS 非何杰金氏淋巴瘤
何杰金氏淋巴瘤 头颈癌
+
+
+
+
+
+
GRØNBÆ K，APMIS 2019：115
表观遗传学修饰在肿瘤诊断和治 疗中的应用
肿瘤
早期诊断
检测血清或组织液中 CpG岛的超甲基化
例：尿液中GSTP1的 甲基化可用于前列腺 癌的诊断
治疗
通过去甲基化或去乙酰 化转移酶抑制剂，间挨 计划CpG岛超甲基化可作 为化疗、激素治疗和靶 向治疗疗效评价的标准
DNA甲基化
胞嘧啶
DNA甲基转移酶
5-甲基胞嘧啶
S-腺苷甲硫氨酸
S-腺苷高半胱氨酸
正常人的甲基化状态
GRØNBÆ K，APMIS 2019：115
组蛋白乙酰化与去乙酰化
Kim，Epigenetic 2019:1
异常的表观遗传修饰会导致 肿瘤发生
Vaissie`re Mutation Research 659 (2019)
恶心，呕吐，骨 髓抑制，局部反 应，腹泻，疲劳
骨髓抑制
Kuendgen, Ann Hemaol 2019
HDACi治疗MDS及AML的临床试验
作者
Odenike
Byrd
Giles
Garcia
Gojo
抑制剂 临床试验
缩酚酸肽 II
缩酚酸肽 I
LBH589 I
SAHA I
MS-275 I
给药剂量
i.v.,18mg/m2/day i.v., 13 mg/kg/m2 i.v.,4.8-14mg/m2 Oral, 100-300 mg Oral, 4-10mg/m2
治疗范围
MDS，AML，CML AML，CML，MDS
肾细胞癌 结肠癌细胞株 结肠癌细胞株
皮肤T细胞淋巴瘤，多种实体瘤 多种实体瘤
皮肤T细胞淋巴瘤 多种肿瘤细胞株，MDS，AML
MDS 成神经瘤细胞 前列腺癌细胞株，多种实体瘤，淋巴恶性肿瘤
多种实体瘤
5-氮杂胞甙治疗MDS的临床试验
作者
给药剂量 临床试验 病例数 疗效
患者人数及 临床诊断
疗效
毒副作用
AML (n=18)
AML (n=10)
AML (n=13), MDS (n=1)
AML (n=31), MDS (n=3), CML (n=1)
AML (n=38)
2例骨髓原始 细胞清除
骨髓和外周血 中原始细胞短 暂下降
8例外周血中 原始细胞短暂 下降
1例CR，2例 7例血液学改
食管癌 胃癌 大肠癌 肝癌 乳腺癌 非小细胞肺癌 膀胱癌 前列腺癌
诊断标志(诊断率)
预后标志
p15INK4B (>70%)、SOCS1 (>50%)
p15INK4B (>50%)
DAPK (>80%) 、 SHP1 (～100%) 、 DBC1 (～ 100%)
SYK、BOB.1/ORF
LHX6(>60%)、RASSF1A(>80%) 、 DAPK(>70%) 、 RARβ(>70%)
5/16(31%) 21/63(33%)
26/26(100%) 30/31(97%)
Laird, Nature Review Cancer 2019
DNA甲基化与肿瘤诊断及预后
Mund, Epigenetic 2019:1
国内研究进展 解放军总医院于力教授研究团队
1. 应用限制性酶切扫描技术（ RLGS）技术筛 选出白血病细胞中高甲基化状态的基因， 如ID4基因登，用于急性白血病诊断、疗效 观察、预后判断、微小残留病检测等的有 力手段。已开发ZO-1基因启动子区DNA甲 基化检测试剂盒
毒副作用
GALGB 9221
75 mg/m2/day
III