表观遗传学与肿瘤
遗传学与表观遗传学在肿瘤治疗中的应用
遗传学与表观遗传学在肿瘤治疗中的应用肿瘤治疗一直是医学领域的难点之一，而遗传学与表观遗传学的逐渐深入研究为肿瘤治疗带来了新的可能。
本文将从遗传学与表观遗传学的基础知识入手，探讨它们在肿瘤治疗中的应用。
遗传学是研究基因、遗传信息传递、遗传变异等的学科，其中最重要的是DNA。
DNA，又称为脱氧核糖核酸，是构成生物体的基本遗传物质，它内部编码着所有基因，是遗传信息的主要载体。
研究DNA能够帮助我们了解基因突变及遗传病的发生，从而为治疗提供基础。
表观遗传学是指在不改变DNA序列的情况下，通过某些化学修饰来调节基因的表达，也就是决定哪些基因需要表达出来。
这包括DNA甲基化、组蛋白修饰等。
表观遗传学通过调节基因表达，可以影响细胞的生命周期、增殖、分化和凋亡。
近年来，表观遗传学在肿瘤治疗中显得越来越重要。
在肿瘤治疗上，遗传学与表观遗传学都有着重要的应用。
首先，基因检测是其中非常重要的一环。
根据肿瘤的不同类型，基因突变的种类也不尽相同。
对于患者的基因检测结果，医生可以更好地了解患者的病情，并作出更加有效和安全的治疗方案。
基因检测可以同时检测出肿瘤某些常见致病基因突变和适用于该基因突变的药物。
这种药物往往是靶向治疗药物，只攻击有突变的肿瘤细胞，而不会对正常细胞造成伤害。
其次，表观遗传学对于肿瘤治疗的策略有着巨大影响。
在肿瘤细胞生长和分裂过程中，表观遗传学修饰的异常往往是导致细胞增殖和癌症的重要因素之一。
针对这些异常修饰，科学家们研究出了一些针对表观遗传学修饰的药物，如DNA甲基转移酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶抑制剂等，这些药物都可以抵制癌细胞的生长和分裂，从而达到抑制肿瘤发展的目的。
总之，通过遗传学与表观遗传学的研究，科学家们研究出了一些能够靶向特定基因突变的药物，使治疗更加有效安全。
此外，对于不同的肿瘤，也可以通过检测其遗传信息和表观遗传学修饰来选择最佳的治疗方案，大大提高肿瘤治疗的成功率。
随着遗传学与表观遗传学的不断深入研究，相信肿瘤治疗将会取得更加显著的进展。
表观遗传学与肿瘤标志物
▪ 非编码RNA在肿瘤诊断中的应用
1.非编码RNA是一类不编码蛋白质的RNA分子，具有调节基因 表达的功能。 2.肿瘤组织中往往存在非编码RNA的异常表达，因此检测非编 码RNA的变化可以为肿瘤的诊断提供重要参考。 3.非编码RNA检测技术的发展，为肿瘤的精准诊断和预后评估 提供了新的思路和方法。
▪ 表观遗传学在肿瘤免疫治疗中的应用
▪ 表观遗传学在肿瘤标志物发现中的应用
1.肿瘤标志物是指在肿瘤发生和发展过程中，由肿瘤细胞产生 或释放到血液、体液中的物质，可用于肿瘤的诊断、预后评估 和疗效监测。 2.表观遗传学技术可以帮助发现新的肿瘤标志物，提高肿瘤的 早期诊断准确率。 3.通过研究肿瘤标志物相关的表观遗传变化，可以进一步了解 肿瘤的发生和发展机制，为肿瘤的治疗提供新思路。
▪ 细胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）
1.Cyfra21-1是非小细胞肺癌的标志物，对肺癌的早期诊断、 病情监测、疗效评估等具有重要意义。 2.Cyfra21-1水平升高还可见于肺炎、肺结核等良性疾病，需 要结合其他检查结果和临床症状进行综合判断。
表观遗传学与肿瘤标志物
表观遗传调控肿瘤标志物
▪ 组蛋白修饰在肿瘤诊断中的应用
1.组蛋白修饰是另一种常见的表观遗传修饰，可以影响染色体 的结构和基因的表达。 2.肿瘤组织中往往存在组蛋白修饰的异常，因此检测组蛋白修 饰的变化可以为肿瘤的诊断提供重要参考。 3.组蛋白修饰检测技术的不断发展，为提高肿瘤诊断的准确性 和灵敏度提供了新的工具。
表观遗传学在肿瘤诊断中的应用
1.表观遗传学的改变可以作为肿瘤早期诊断的生物标志物，为肿瘤的早期发现和治疗提供重要 的参考信息。 2.通过检测表观遗传学的改变，可以判断肿瘤的类型、分期和预后，有助于制定个性化的诊疗 方案。
表观遗传学在肿瘤发生和进展中的作用
表观遗传学在肿瘤发生和进展中的作用表观遗传学（epigenetics）是一门研究基因表达和细胞命运调控的学科，它通过研究遗传物质之外细胞内部和外部环境对基因表达的调控机制，揭示了基因的表达是如何受到环境因素的影响。
近年来，随着先进技术的发展，我们对于表观遗传学在肿瘤发生和进展中的作用有了更深入的理解。
肿瘤是一类恶性疾病，其发生和进展的机制非常复杂，涉及许多遗传和表观遗传因素。
传统上，研究人员主要关注肿瘤发生和发展的遗传突变，如基因突变、染色体异常等。
然而，近年来的研究表明，表观遗传调控也在肿瘤的发生和进展中发挥着重要作用。
表观遗传调控主要涉及DNA甲基化和组蛋白修饰两种机制。
DNA甲基化是指在DNA分子中加入甲基基团，通过甲基化酶对基因组DNA进行甲基化修饰。
DNA甲基化在细胞命运决定、基因沉默、基因转录调控等方面发挥着重要作用。
在肿瘤中，DNA甲基化异常是常见现象。
许多肿瘤相关的基因和DNA修复机制的基因在肿瘤中发生异常的DNA甲基化，从而导致基因的异常表达，甚至基因沉默，进而促进肿瘤的发生和进展。
组蛋白修饰是另一种重要的表观遗传调控机制。
组蛋白是细胞核中最主要的蛋白质组分，可以通过翻译调节基因的转录活性。
组蛋白修饰包括甲基化、乙酰化、泛素化等，其中乙酰化修饰是最为常见的一种形式。
组蛋白乙酰化修饰能够促进染色质结构的松弛，改变 DNA的可及性，从而影响基因的转录活性。
在肿瘤中，许多组蛋白修饰酶的异常表达或功能缺陷与肿瘤的发生和进展密切相关。
例如，组蛋白乙酰转移酶P300的缺失会导致肿瘤抑制基因的沉默，从而促进肿瘤的发生。
此外，表观遗传修饰与肿瘤干细胞的特性也密切相关。
肿瘤干细胞是肿瘤中的一小部分细胞群体，具有自我更新和多向分化的能力。
它们在肿瘤的发生、重复和治疗抵抗中起着关键作用。
表观遗传调控能够改变肿瘤干细胞的命运调控途径和细胞命运标记物的表达，从而影响肿瘤干细胞的自我更新和分化能力。
研究发现，许多组蛋白修饰因子和 DNA 甲基化酶在调控肿瘤干细胞命运中发挥着重要作用。
表观遗传学在肿瘤治疗中的应用前景
表观遗传学在肿瘤治疗中的应用前景表观遗传学是研究基因表达和表观遗传变化的科学。
在肿瘤治疗中，表观遗传学已成为一个前沿和热门的领域。
它在许多方面可以为肿瘤治疗的研究和治疗提供思路和方向。
本文将探讨表观遗传学在肿瘤治疗中的应用前景。
一、表观遗传学对肿瘤的防治作用表观遗传学是指在基因发育和表达过程中，涉及到DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA干扰和染色体结构等非基因改变的遗传变化。
这些遗传变化在许多人类疾病，尤其是癌症的发生和进展中扮演着重要的角色。
例如，DNA甲基化是影响基因表达的重要机制之一，当DNA遭到甲基化时，DNA在该位置上的转录活性将受到抑制，该基因的表达也随之下降。
与此同时，DNA甲基化还可以导致基因组结构的不稳定，促进癌细胞的发生和进展。
在肿瘤发生和进展中，表观遗传学的研究成为了新的突破口。
例如，已经发现肿瘤细胞具有DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA表达等异常变化。
这些异常变化对于肿瘤细胞的增殖、生长和转移都有着至关重要的作用，因此，通过调整这些表观遗传变化来实现肿瘤的预防和治疗，成为了肿瘤治疗中的新领域。
二、表观遗传学治疗肿瘤的新方法表观遗传变化与肿瘤的发生和进展密切相关，通过控制这些变化来治疗肿瘤，已成为一个研究热点。
目前，许多表观遗传学治疗手段正在被研发和探索。
例如，一种名为“甲基转移酶抑制剂”的药物已经被证明可以抑制癌细胞的生长，这一药物是通过干扰DNA甲基化过程来实现的。
此外，还有一些新型的分子靶向药物正在研发之中。
在研究表观遗传学治疗方法的同时，科学家们也注意到了肿瘤治疗中特异性和有效性的问题。
因此，表观遗传学不仅可以用于肿瘤治疗的靶向治疗，还可以作为诊断手段，寻找肿瘤标记物。
例如，在尿路上皮细胞癌的诊断中，已经发现一些和甲基化相关的基因可以作为诊断和治疗手段的潜在标记物。
三、表观遗传学应用前景和局限目前，表观遗传学在肿瘤治疗中的应用前景非常广阔，同时也面临着一些挑战和难点。
一方面，在表观遗传学的研究中，需要解决大量的数据分析和挖掘问题，以便找到重要的表观遗传变化和肿瘤标记物。
表观遗传学对肿瘤分子诊断的贡献
表观遗传学对肿瘤分子诊断的贡献随着肿瘤学的研究不断深入，我们对于肿瘤的认识越来越深刻。
在过去，人们认为肿瘤是由于基因突变引起的，但是接下来人们发现，除了基因突变之外，表观遗传学也对肿瘤的产生有着至关重要的作用。
表观遗传学指的是指基因表达的非遗传性过程，例如DNA甲基化、组蛋白修饰等。
表观遗传学与肿瘤的关联性备受关注，表观遗传学可以影响癌细胞的分化、增殖以及凋亡等基本过程，进而影响癌症的发生。
肿瘤常见的表观遗传学变化是基因的DNA甲基化和组蛋白修饰。
DNA甲基化通常指的是DNA上五碳糖的甲基化，它是一种可逆、转录过程的表观遗传学修饰，与表观遗传学的其他修饰相比，DNA甲基化是增殖细胞中最稳定、最持久的一种表观遗传学修饰方式。
而组蛋白修饰是指对组蛋白N端氨基酸残基的化学修饰。
组蛋白修饰包括甲基化、磷酸化、乙酰化、泛素化等。
这些修饰可以影响组蛋白染色质的稳定性和空间结构，调控基因的表达水平。
在表观遗传学领域的研究中，发现了许多与肿瘤相关的基因的DNA甲基化和组蛋白修饰变化。
这些变化可能会导致基因的表达水平的改变，进而影响到肿瘤生物学过程。
例如，一个肿瘤抑制基因如果由于DNA甲基化被沉默了，那么就可能会失去对癌细胞的抑制作用。
同时，如果一个促进癌细胞生长的基因由于组蛋白修饰而变得超表达，那么就会促进肿瘤的生长。
因此，探究肿瘤相关基因的表观遗传学变化对于识别肿瘤分子标志物、发展新的癌症治疗方法具有重要的意义。
表观遗传学对肿瘤分子诊断的贡献主要体现在以下几方面：1. 作为肿瘤诊断的生物标志物肿瘤诊断常规的方法是通过组织学检查、病理学检查、血液生化指标等手段来发现。
但是这些方法都有各自的局限性，不能满足高精度的肿瘤诊断需求。
因此，人们开始研究肿瘤的分子标志物，这些分子标志物包括DNA、RNA、蛋白质等。
通过识别肿瘤的分子标志物，可以发展出高灵敏度、高特异性的肿瘤分子诊断方法。
表观遗传学中的DNA甲基化和组蛋白修饰变化就是常见的肿瘤分子标志物。
表观遗传学在肿瘤治疗中的作用
表观遗传学在肿瘤治疗中的作用随着科技的不断发展，表观遗传学的研究越来越受到人们的关注。
表观遗传学指的是影响基因表达的遗传变异，这些变异不会改变DNA序列，但会影响基因调控。
表观遗传学在肿瘤治疗中的作用逐渐显现，引起了科学家们的兴趣。
表观遗传学与肿瘤的关系表观遗传学是研究遗传物质如何影响个体表现而不影响DNA序列的学科。
在人类发育和生长过程中，DNA序列上的遗传信息始终不变，但表观遗传调控方式的变化则会影响个体的健康状态。
与DNA序列不同，表观遗传学调控方式如何被维护、复制和转移这些问题已经得到了初步解答。
表观遗传学作为一个研究肿瘤发生和治疗的新兴领域，得到了日益增长的研究关注。
肿瘤的发生与治疗是复杂多变的过程，涉及到多个环节。
研究表观遗传学以一个新的视角来解析这些复杂环节，从而为肿瘤的治疗提供新的思路和方法。
表观遗传学调控与肿瘤发生和治疗的关系也成为这一领域研究的热点。
表观遗传学与肿瘤治疗的应用表观遗传学调控肿瘤中的基因表达并影响肿瘤的生长和恶性转化。
抑癌基因的失活和促癌基因的过度表达是肿瘤发生和发展的重要因素。
表观遗传调控对这些基因的调节在肿瘤治疗中起到了关键作用。
表观遗传学调控的一个最新研究成果是，如果在肿瘤中存在某些特定的调节分子，那么使用特定的药物可以恢复这些分子的表达和功能，从而达到治疗肿瘤的目的。
例如，药物能够阻断肿瘤细胞内化学信号的传导，从而降低肿瘤的生长并促进其自我毁灭。
这种药物和治疗肿瘤的方式都是以表观遗传学的调控机制为基础的。
此外,表观遗传学在免疫治疗中也渐渐发挥了重要作用。
细胞免疫治疗是一种新型的癌症治疗方法，而表观遗传学则关系着对于癌症免疫应答的调控。
比如说ATM基因在癌症治疗中是一种很有效的肿瘤免疫质量增强剂，而调控该基因也是由表观遗传学控制的。
总的来说，表观遗传学在肿瘤治疗中作用越来越显著。
展望未来，随着对体外分化信号和表观遗传控制机制的深入研究，表观遗传学在肿瘤领域的应用将日趋普及，并为癌症治疗与免疫治疗带来更加便利的实践方法。
表观遗传学和肿瘤课件
06
展望
表观遗传学在肿瘤研究中的未来方向
深入研究表观遗传学机制
随着表观遗传学研究的深入，未来将进一步揭示肿瘤发生 发展的表观遗传学机制，为肿瘤的预防、诊断和治疗提供 更多理论依据。
开发新型表观遗传学药物
基于对表观遗传学机制的深入理解，未来将开发出更多针 对肿瘤的表观遗传学药物，为肿瘤治疗提供新的治疗策略。
要点二
免疫细胞的表观遗传学调控
表观遗传学机制可以调控肿瘤抗原的表达，影响免疫细胞 对肿瘤细胞的识别和攻击。通过表观遗传学手段调控肿瘤 抗原的表达，可以提高免疫治疗的效果。
表观遗传学机制可以影响免疫细胞的发育和功能，从而影 响免疫治疗的效果。通过表观遗传学手段调控免疫细胞的 发育和功能，可以提高免疫治疗的疗效和持久性。
此，表观遗传学在肿瘤的诊断、治疗和预后评估等方面具有重要意义。
02
表观遗传学与肿瘤的发生
DNA甲基化与肿瘤
高甲基化
在肿瘤细胞中，某些基因由于 DNA高甲基化而沉默，如抑癌基 因。这会导致细胞增殖失控和肿 瘤发生。
低甲基化
某些基因的DNA低甲基化可导致 基因过度表达，增加肿瘤风险。 低甲基化还与染色体重塑和基因 组不稳定有关，促进肿瘤进展。
跨学科合作与整合
表观遗传学与肿瘤学、分子生物学、生物信息学等多个学 科密切相关，未来将加强跨学科的合作与整合，推动表观 遗传学在肿瘤研究中的应用。
表观遗传学在肿瘤临床实践中的前景
个体化治疗
预防与筛查
基于表观遗传学的检测和诊断方法， 未来将实现肿瘤的个体化治疗，根据 患者的表观遗传学特征制定针对性的 治疗方案。
通过研究表观遗传学在肿瘤发生发展 中的作用，未来将开发出更有效的肿 瘤预防和筛查方法，降低肿瘤的发病 率和死亡率。
肿瘤的表观遗传学研究
肿瘤的表观遗传学研究肿瘤的表观遗传学研究是近年来在肿瘤学领域中崭露头角的研究方向。
它覆盖了一系列与基因表达和染色质状态相关的修饰，包括DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等。
这些修饰可以影响基因表达，从而促进肿瘤的发生和发展。
下面将对肿瘤的表观遗传学研究进行详细介绍。
首先，我们来了解一下肿瘤的表观遗传学在肿瘤发生发展中的重要性。
肿瘤是由一系列致癌基因的异常激活和抑癌基因的失活所致。
除了基因突变之外，肿瘤细胞还出现了染色体异常、DNA甲基化和组蛋白修饰的改变，这些都属于表观遗传学的范畴。
肿瘤细胞的表观遗传学改变可以导致DNA序列的变化，从而改变基因的正常功能，促进肿瘤的发生和发展。
其次，我们来具体了解肿瘤的表观遗传学修饰。
DNA甲基化是最为常见的表观遗传学修饰之一。
在正常细胞中，DNA甲基化主要发生在CpG位点上，通过DNA甲基转移酶将甲基基团添加到CpG位点上的胞嘧啶上。
然而，在肿瘤细胞中，DNA甲基化状态发生了改变，表现为全基因组或某些特定基因区域的甲基化程度的增加或减少。
这些甲基化的变化可以影响到基因的转录以及染色质的结构和稳定性。
除了DNA甲基化外，组蛋白的修饰也是肿瘤中常见的表观遗传学修饰。
组蛋白是一种包裹DNA的蛋白质，在细胞中具有调控基因表达的重要作用。
组蛋白修饰通常包括乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等。
在肿瘤细胞中，组蛋白修饰的模式发生了改变，导致某些基因的表达受到抑制或激活。
例如，H3K27me3修饰的增加可以抑制肿瘤抑制基因的表达，从而促进肿瘤的发展。
此外，非编码RNA（non-coding RNA）在肿瘤的表观遗传学中也扮演着重要的角色。
非编码RNA是指不能编码蛋白质的RNA分子，其中包括长链非编码RNA（lncRNA）和微小RNA（miRNA）。
近年来的研究发现，非编码RNA可以通过与DNA、RNA或蛋白质相互作用，调控基因的表达和功能。
在肿瘤中，非编码RNA的表达也发生了改变，从而影响肿瘤细胞的增殖、转移和耐药性等特性。
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• 基因印记丢失的小鼠模型： • Holm等通过破坏DNA甲基转移酶DNMT1，暂时诱导基因组脱
甲基化，从而建立基因印记丢失的小鼠模型。 • 来自该模型的成纤维细胞可在免疫缺陷小鼠体内形成肿瘤
，并具有体外永生的特性。 • Holm认为，单独的印记丢失就可使细胞发生癌性增生。因
为细胞降低了永生化的域值，在没有基因突变的情况下， 可遗传的基因表达模式的变化导致干细胞的异常增生，进 而诱发肿瘤的发生、发展。
• siRNA天然的作用是封闭转座子，它们能在染色质水平、 转录水平、转录后水平、基因水平对基因表达进行调控。
• 实验室研究表明，部分miRNA与多种肿瘤、癌症的发生密
切有关。
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• 不同表观遗传修饰之间的相互调控： • 表观遗传修饰能从多个水平上调控基因的表达，而不同水
平的调控之间又相互关联，在真核细胞内形成了一个完整 的表观遗传调控的网络。 – miRNA的表达受甲基化及其它表观遗传机制的调控； – siRNA可诱导DNA甲基化
• 通过组蛋白甲基化的位置，可判断基因是被激活还是抑制
• H3-K9和H4-K20甲基化与基因沉默有关；H3-K4、K36、K79 甲基化可使基因激活
• 组蛋白修饰能够引起核小体结构的变化, 导致染色质重塑 , 影响各类转录因子与DNA的结合, 进而影响基因的转录 。
• 组蛋白乙酰化对于维持组蛋白的功能和DNA转录是必需的, 组蛋白乙酰化的失衡将引起相应的染色体结构和基因转录 水平的改变，影响细胞周期.、分化及凋亡, 并可导致肿瘤
默的，该基因功能的丢失可延长干细胞的寿命、导致基因 组不稳定性、早期癌性病变易于发生。 • 与肿瘤异常甲基化状态相关的酶是DNA甲基转移酶(DNMTs) ，其催化在CpG岛胞嘧啶5位上共价连接上甲基基团。
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• DNMT酶包括DNMT1、DNMT3b和DNMT3a，DNMT1与甲基化维持 有关，即在半甲基化DNA中以甲基化单链为模板对互补链 进行甲基化；DNMT3b和DNMT3a介导DNA双链的从头甲基化 。
• 组蛋白去乙酰化酶异常结合到启动子区，从而抑制正常功 能基因的转录也可能是恶性肿瘤发生的机制之一
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• 组蛋白甲基化
• 甲基化位点多位于组蛋白H3、H4的赖氨酸或精氨酸残基， 由组蛋白赖氨酸甲基转移酶催化 ，而去甲基化由赖氨酸 去甲基酶催化；
• 赖氨酸可单、双、三甲基化，精氨酸可单、双甲基化，增 加了组蛋白修饰的复杂性
• 短链RNA能介导mRNA降解、诱导染色质的结构的改变从而决 定细胞的分化命运、对外源核酸序列有降解作用以保护本 身的基因组，常见的短链RNA有小干涉RNA(Short interfering RNA，SiRNA)和微小RNA(MicroRNA, miRNA)。
• 干扰RNA：与真核生物mRNA编码区同源的外源性双链RNA (dsRNA)能特异性地诱导其同源mRNA的降解，导致相应基因 的沉默，hx 现象称为RNA干扰(RNA i)，RNA i依赖于小干 扰RNA与靶序列之间严格的碱基配对，有很强的特异性；
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肿瘤细胞表观遗传学异常的分子机制
• 印记丢失：
• 遗传印记是指，来自父母双方的等位基因在通过精子和卵 子遗传给子代时发生了修饰，使带有亲代印记的等位基因 具有不同的表达特征。
• 正常的基因印记受DNA甲基化和组蛋白甲基化及乙酰化的 调控，以保证父系基因的决定地位，即一对等位基因中一 个发生转录，另一个被抑制。
表观遗传学与肿瘤
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表观遗传学概念
• 表观遗传学是研究不涉及DNA序列变化、可遗传的基因表 达调控方式的学科；
• 一般来说, 细胞的基因组中除了DNA和RNA序列以外还有很 多调控基因表达的信息, 虽然它们本身不会改变基因的序 列, 但是可以通过对DNA的修饰、蛋白质与蛋白质、DNA和 其他分子间的作用, 影响和调节基因的功能, 并且通过细 胞的分裂和增殖周期影响遗传, 这些都属于表观遗传学所 研究的范畴。
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• 正常的甲基化对于维持机体的功能是必需的，如基因印记 、X染色体失活、细胞分化、胚胎发育等；而异常的DNA甲 基化则会引起疾病甚至肿瘤的发生，异常CpG的重新甲基 化通常被认为是人类癌症发生的早期特征
• 人类肿瘤细胞株中，许多肿瘤相关基因5’端启动子区CpG 岛发生高甲基化，如某些抑癌基因、细胞周期调节基因、 肿瘤转移抑制基因、DNA修复基因及血管生成抑制基因。 有些在不同的癌症中高甲基化，有些只在特定的癌症中甲 基化；
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• Paz等对人类12种肿瘤70多个肿瘤细胞系进行了15个基因 的系统分析：
– 每种肿瘤至少有1种基因启动子区发生高甲基化；
– 这种启动子甲基化具有肿瘤类型的特异性；
– 结直肠癌 DNA错配修复基因(hMLH1)、O6-甲基鸟嘌 呤DNA甲基转移酶(O6-MGMT)、金属蛋白酶组织抑制剂 3(TIMP)
• 表观遗传修饰主要包括DNA及一些与DNA密切相关的蛋白质 的化学修饰，某些非编码的RNA也在表观遗传修饰中起重 要作用；因此表观遗传修饰可从DNA、组蛋白、染色质及 RNA等多个层面上调控基因的表达。
• 常见表观遗传修饰机制包括：基因组印记、DNA甲基化、 组蛋白修饰和非编码RNA、染色质重塑
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• DNA甲基化 • 肿瘤的表观遗传学异常以DNA甲基化的模式改变为主，包
括整个基因组的低甲基化和启动子区的高甲基化； • 目前最受关注的是启动子区CpG岛的高甲基化导致抑癌基
因的转录沉默，这很可能是癌性增生的最初表现； • Issa等研究证实存在CpG岛甲基化表型，即同时存在多个
基因具有肿瘤特异性CpG岛甲基化。 • 常见的抑癌基因P16就是因为启动子区CpG岛高甲基化而沉
一、DNA甲基化与肿瘤
• 在早期发育阶段，甲基化和非甲基化交替
– 是细胞得以生长和分化的关键程序， – 有保证细胞正常发育和基因组稳定性的重要作用
• 在正常细胞内，启动子区的胞嘧啶磷酸鸟嘌呤(CpG)呈非 甲基化状态，而大多数散在分布的CpG二核苷酸常多发生 甲基化。
• DNA甲基化一般与基因的沉默有关，非甲基化则与基因的 活化相关，去甲基化往往与沉默基因的重新激活有关。
• 动态的染色质重塑是大多数以DNA为模板的生物学过程的 基础，如基因转录、DNA的复制与修复、染色体浓缩与分 离、细胞调亡等，因而异常的染色质重塑与肿瘤的发生与 发展直接有关
• 不同的染色质重塑可导致不同的肿瘤，但其与肿瘤发生与 发展的关系尚有待进一步探索
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• 非编码RNA调控
• 非编码RNA分为长链非编码RNA和短链非编码RNA。长链非编 码RNA在基因簇甚至整个染色体水平发挥顺式调节作用；短 链RNA在基因组水平对基因表达发挥调控作用。
• 多种组织来源的肿瘤细胞可DNMT蛋白及活动水平增高， DNMT抑制剂抑制DNMT活性可延缓小鼠肺癌模型中的癌性增 生。
• 实验研究发现基因敲除DNMT1后，肿瘤总体甲基化水平仅 微弱减少，而敲除DNMT3b可使95%的基因组5-甲基胞嘧啶 去甲基化、全部启动子去甲基化、沉默基因活化表达。说 明DNMT1的功能以维持甲基化及基因表达抑制为主，而 DNMT3具有从头甲基化作用。
• 肿瘤中一些基因丢失其遗传印记会导致异常情况发生，如 等位基因的共表达。如：
– 胚胎细胞只有母系染色体时成为畸胎瘤、只有父系染色体时成为 葡萄胎；
– 结肠癌患者结肠上皮类胰岛素生长因子2(IGF2)等位基因共表达， 致强效生长刺激，与不断升高的结肠癌风险有关；
– 而在Wilm’s瘤，IGF2基因印记丢失，产生一种异常的未分化细胞 ，其不断增生而不受调控及修复基因的影响，最终引发肾癌；
• RISC形成：siRNA与特异性蛋白结合后解链，其反义链与 核酶复合物结合，形成诱导RNA沉默的复合物(RNA induced silencing complex, RISC)。RISC形成后结合到 靶mRNA上，在RNA依赖的RNA聚合酶催化下形成dsRNA，后 者又会在双链RNA内切酶作用下降解为siRNA。
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• 基因的CpG位点是自发突变的重要位点，人类肿瘤P53基因 突变25%发生于该位点，结直肠癌者达50%
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• DNA甲基化与早期诊断：可以检测体液中某些基因的异常 甲基化状态，为肿瘤的早期诊断。 – 如检测肺癌患者痰液中P16甲基化状态作为肺癌辅助诊 断手段 – 检测粪便中分泌型卷曲相关蛋白2基因甲基化状态诊断 结直肠癌
– 乳腺癌
仅O6-MGMT基因高甲基化
• 信号途径关键位置基因异常甲基化可导致该途径的异常激 活或抑制
– Wnt途径中的Wnt抑制因子-1(WIF-1)基因，编码蛋白与 Wnt配体竞争卷曲蛋白受体的结合、阻断Wnt信号，为 该途径的负反馈调节基因，该基因的异常高甲基化与 鼻咽癌、膀胱癌、食管癌等多种肿瘤的发生有关
• 微小RNA：由核内的Pri-miRNA在Rnase Ⅲ核酸酶作用下加 工成发夹状pre-miRNA，转运到胞质后在双链RNA特异性RNA 内切酶(Dicer)作用下被切割成双链miRNA。解链成单链后 进入核糖蛋白复合体，参与.对mRNA的切割或翻译抑制。
• RNA干扰分为两个阶段：
• 酶切启动阶段：外源双源RNA(dsRNA)通过外源导入、转基 因、或者病毒感染等方式进入细胞后，专一性的双链RNA 内切酶识别dsRNA并将其切成大量的碎片(siRNA)，能识别 同源的靶mRNA序列，启动RNA干扰；
• 组蛋白乙酰化是由组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去 乙酰基酶(HDAC)协调催化完成；
• 修饰的部位一般位于N-末端的赖氨酸残基，如H3上的9号 和14号、H4上的5、8、12、16号；
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• 组蛋白乙酰化是一个可逆的动力学过程，可以调节基因的 转录；
• 组蛋白的末端赖氨酸残基高乙酰化与染色质松散及转录激 活有关，低乙酰化与基因沉默或抑制有关。组蛋白乙酰基 转移酶催化组蛋白尾部的赖氨酸残基乙酰化，导致局部 DNA与组蛋白八聚体的紧密缠绕被解开，使各种转录因子 能与DNA调控元件相结合，促使基因发生转录；