第八章——表观遗传学与癌症
表观遗传调控机制与癌症的关系
表观遗传调控机制与癌症的关系随着医学技术的不断发展，人们对于疾病的认识也越来越深入。
其中，表观遗传调控机制与癌症的关系备受关注。
表观遗传调控机制是指通过非DNA序列基因组信息所引起的遗传变化。
这一机制在癌症发生和发展中起着重要的作用。
本文将从表观遗传调控机制的概念、表观遗传标记、表观遗传调控机制与癌症的关系三个方面来探讨此问题。
一、表观遗传调控机制的概念表观遗传是指通过基因表达水平的调控等机制，使得基因表现出不同的表型，而不改变其DNA序列。
表观遗传调控机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等。
其中，DNA甲基化是指通过甲基基团的添加或去除改变某些基因的表达。
而组蛋白修饰则是指蛋白质与DNA之间的相互作用，通过改变核小体的结构和状态来影响基因表达。
非编码RNA则是指与mRNA不同的RNA，可以通过RNA干扰、转运RNA、修饰RNA等作用来调节基因表达水平。
表观遗传调控机制与DNA序列无关，是一种在基因表达调控过程中的另一种方式，被认为是一种环境和基因调控相结合的重要调控机制。
二、表观遗传标记表观遗传标记在人类疾病的研究中具有重要价值。
表观遗传标记包括所在的组蛋白修饰和DNA甲基化等。
其中，DNA甲基化是目前为止最常研究的表观遗传标记。
甲基化是由DNA甲基转移酶催化反应形成，最早通过核酸杂交技术识别。
某些特定位置的DNA甲基化可以影响到DNA序列扭曲及加蛋白质相互作用，从而调控基因表达水平。
例如糖尿病和癌症就是与DNA甲基化缺陷相关的疾病。
三、表观遗传调控机制与癌症的关系表观遗传调控机制的异常是癌症发生和发展的一个重要机制。
许多研究已经表明，许多癌症都与DNA甲基化水平相关，例如胃肠道癌症、肺癌、皮肤癌、鼻咽癌等。
DNA甲基化异常的癌症病理机制的主要通过以下几个方面来解释：（1）癌症病理细胞中存在大量分化和基因失活，而DNA甲基化是影响基因的生物学功能的一项重要机制之一。
（2）DNA甲基化不仅可以反映细胞的生长状态，也可以影响到细胞在分化过程中的生长状态。
表观遗传学在人类疾病中的作用
表观遗传学在人类疾病中的作用表观遗传学是伴随着基因遗传学而发展起来的一门生物学科学。
相较于基因遗传学研究的是DNA序列的变异和基因表达，表观遗传学关注的是在基因表达水平发挥作用的非编码RNA，染色质重塑和DNA甲基化等。
如今，越来越多的证据显示表观遗传学在人类疾病的发病机制中可能扮演着至关重要的角色。
本文将从以下几个方面进一步展开。
1. 表观遗传学在先天性疾病中的角色表观遗传学在先天性疾病的发病中扮演着重要的角色。
例如，越来越多的研究表明甲基化改变是唐氏综合症的一种常见的表观遗传学改变之一，可能与MTHFR 基因的甲基化状态有关。
此外，乔治-贝克综合症的研究也提示了表观遗传学变化在疾病中的重要作用。
研究发现，由于染色质的开放程度的不同，乔治-贝克综合症患者患有大量的表观遗传学变化，从而导致了基因的表达异常。
2. 表观遗传学在癌症中的作用癌症是一个高度复杂的疾病，在癌症的发展过程中，表观遗传学变化也扮演了重要的角色。
多种癌症类型都伴随着DNA的高甲基化状态，这些状态可能导致了关键基因的静默或活化。
比如，一个被广泛研究的例子是BRCA1基因。
该基因的甲基化状态变化会导致患乳腺癌或卵巢癌的女性产生DNA损伤修复的异常。
而这个过程的发生是因为这样的基因失活所造成的。
结合表观遗传学和基因组学研究，已经开发了一些新型的癌症治疗方法，这些方法在胚胎学和慢性疾病研究中也有广泛的应用。
3. 表观遗传学在糖尿病中的作用糖尿病已成为全球公共卫生问题。
表观遗传学提供了一个新的视角，以理解糖尿病的发病机制。
糖尿病在不同人群中并非完全相同，推测可能由环境暴露和基因突变等多种因素所导致。
一项研究表明，糖尿病患者的DNA甲基化特征与肥胖和高血糖有关。
而且，这种细胞分化过程的变化似乎在怀孕期特别明显。
这一结果提示了表观遗传学在糖尿病的发病过程中扮演了重要的角色。
4. 表观遗传学在精神疾病中的作用精神疾病是极其复杂的，表观遗传学在精神疾病的发病中也扮演着重要的角色。
卫生毒理学第八章化学致癌作用及其评价II课件
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➢ 肿瘤发生是一个多阶段的过程，通常涉及到多个基因。 ➢ 既有肿瘤抑制基因的失活，也有癌基因的活化，而且
活化或失活的基因不只是一种。 ➢ 癌基因异常可增强细胞的生长和增殖，
抑癌基因异常可消除细胞正常的生长抑制与分化。
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癌基因
癌基因（oncogene）是指其编码的产物与细胞的恶 性转化有关的基因。
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第四节 化学致癌作用的影响因素
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PAHs分布极为广泛，空气、土壤、水、植物以及食物 中都发现了PAHs的存在。有许多苯并（a）芘污染源， 如工业废气，香烟烟雾，厨房油烟，烧烤和熏制食品 等。人群和动物研究均证实PAHs是人类肺癌及胃癌等 重要病因之一。然而并不是所有人接触PAHs都会产生 不良的健康效应,即使暴露的环境相同，年龄相近，有 些人患了肿瘤，而有些人却安然无恙。
✓ microRNA突变或异位表达与多种人类肿瘤相关。 ✓ microRNA可以起到肿瘤抑制基因或者癌基因的功能。
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Nature 杂志评论称：由麻省理工学院和哈 佛大学等单位开展的这些研究“改变了癌症 遗传学的前景，开启了理解和诊断癌症的新 篇章，将引来肿瘤诊断的潜在革命”， “是肿瘤遗传学的新的里程碑”。
①基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames试验 );
②染色体畸变试验：体外细胞系细胞遗传学分析，小鼠骨髓 微核试验，大鼠骨髓染色体畸变试验;
③原发性DNA损伤：DNA加合物，链断裂，DNA修复诱导 (细菌SOS反应，大鼠肝UDS诱导)，SCE试验；
④体外细胞转化：叙利亚地鼠胚胎细胞，Balb/c 3T3细胞。
（二）哺乳动物短期致癌试验：
表观遗传学课件(带目录)
表观遗传学课件一、引言表观遗传学是研究基因表达调控机制的一门学科，它涉及到基因序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。
这种调控机制对于生物体的生长发育、细胞分化、疾病发生等过程具有重要作用。
本文将对表观遗传学的基本概念、调控机制及其在疾病中的应用进行详细阐述。
二、表观遗传学的基本概念1.基因表达调控：基因表达调控是指生物体通过一系列机制，控制基因在特定时间和空间的表达水平。
基因表达调控是生物体生长发育、细胞分化、环境适应等生命现象的基础。
2.表观遗传修饰：表观遗传修饰是指在基因的DNA序列不发生改变的情况下，通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑等机制调控基因表达的过程。
3.表观遗传学的研究内容：表观遗传学主要研究基因表达调控的分子机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA调控等。
三、表观遗传学的调控机制1.DNA甲基化：DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的催化下，将甲基基团转移至DNA分子的过程。
DNA甲基化通常发生在基因的启动子区域，抑制基因表达。
2.组蛋白修饰：组蛋白修饰是指在组蛋白分子上发生的一系列化学修饰，如乙酰化、磷酸化、甲基化等。
这些修饰可以改变组蛋白与DNA的结合状态，从而调控基因表达。
3.染色质重塑：染色质重塑是指染色质结构发生变化，使基因的表达状态发生改变的过程。
染色质重塑可以通过改变核小体结构、DNA甲基化、组蛋白修饰等方式实现。
4.非编码RNA调控：非编码RNA是指不具有编码蛋白质功能的RNA分子，包括miRNA、lncRNA、circRNA等。
这些RNA分子可以通过与mRNA结合、调控转录因子活性等方式调控基因表达。
四、表观遗传学在疾病中的应用1.癌症：表观遗传学在癌症研究中的应用主要涉及肿瘤发生、发展和治疗。
研究发现，癌细胞的表观遗传修饰模式发生改变，导致肿瘤相关基因的表达异常。
通过研究这些表观遗传修饰，可以为癌症的早期诊断、预后评估和治疗提供新靶点。
表观遗传学与癌症的关系
表观遗传学与癌症的关系癌症是当代人类最为普遍的疾病之一，全球每年有数百万人因癌症而失去生命。
虽然已经进行了大量的研究，但癌症的病因和机制仍然不为人类所完全理解。
表观遗传学作为遗传学研究的一个新的分支，开始向我们揭示癌症的复杂性和深度。
本文将从表观遗传学的角度探讨癌症的发生和发展，并介绍表观遗传学在癌症治疗方面的应用。
表观遗传学是研究生物体在不改变其DNA序列的情况下，遗传信息如何被调控和转录的学科。
生物体的基因组中不同的基因调控区域能够通过表观修饰来激活或关闭不同的基因。
这种修饰可以通过DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA的调节等方式进行，同时这种修饰可以被可逆地调整，从而调节基因的表达和细胞过程的发生。
表观遗传学在癌症研究中的应用主要是探索癌症细胞中的表观遗传变化，因为癌细胞的表观遗传信息往往与正常细胞有很大的区别。
DNA甲基化是表观遗传学的一种重要形式，是指DNA上添加甲基基团，从而调节基因的表达。
癌细胞中往往存在大量的DNA甲基化现象，对于癌细胞中高甲基化的基因，其表达往往被抑制。
而对于低甲基化的基因，其表达往往被增强。
这种现象就是我们常听到的“癌基因”和“抑制基因”概念。
另一方面，组蛋白修饰是通过一种复杂的化学反应过程来对组蛋白分子进行修饰，从而调控染色质的结构和基因的表达。
如乙酰化代表着基因的激活状态，而甲基化则表示基因的关闭状态。
这些表观遗传现象一旦发生异常，就有可能导致细胞的癌变和癌症的发生。
表观遗传因素不仅与癌症的发生有关，同样也与癌症的治疗有着重要关联。
例如，在治疗癌症时，常用的放化疗药物通过干扰癌细胞中的表观遗传调控，来实现对癌细胞的杀灭。
近年来，研究人员正在寻找其他合适的癌症治疗方案。
由于表观遗传变化是可逆的，因此未来可能通过逆转表观遗传学的特定变化来治疗癌症。
这样的治疗方案就不会像放化疗药物一样，对正常细胞也产生危害。
总之，表观遗传学和癌症之间存在着密不可分的关系。
表观遗传学变化可能导致癌细胞的发生和发展，同时也为板筐治疗和预防癌症提供了新的可能性。
表观遗传学和肿瘤课件
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展望
表观遗传学在肿瘤研究中的未来方向
深入研究表观遗传学机制
随着表观遗传学研究的深入，未来将进一步揭示肿瘤发生 发展的表观遗传学机制，为肿瘤的预防、诊断和治疗提供 更多理论依据。
开发新型表观遗传学药物
基于对表观遗传学机制的深入理解，未来将开发出更多针 对肿瘤的表观遗传学药物，为肿瘤治疗提供新的治疗策略。
要点二
免疫细胞的表观遗传学调控
表观遗传学机制可以调控肿瘤抗原的表达，影响免疫细胞 对肿瘤细胞的识别和攻击。通过表观遗传学手段调控肿瘤 抗原的表达，可以提高免疫治疗的效果。
表观遗传学机制可以影响免疫细胞的发育和功能，从而影 响免疫治疗的效果。通过表观遗传学手段调控免疫细胞的 发育和功能，可以提高免疫治疗的疗效和持久性。
此，表观遗传学在肿瘤的诊断、治疗和预后评估等方面具有重要意义。
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表观遗传学与肿瘤的发生
DNA甲基化与肿瘤
高甲基化
在肿瘤细胞中，某些基因由于 DNA高甲基化而沉默，如抑癌基 因。这会导致细胞增殖失控和肿 瘤发生。
低甲基化
某些基因的DNA低甲基化可导致 基因过度表达，增加肿瘤风险。 低甲基化还与染色体重塑和基因 组不稳定有关，促进肿瘤进展。
跨学科合作与整合
表观遗传学与肿瘤学、分子生物学、生物信息学等多个学 科密切相关，未来将加强跨学科的合作与整合，推动表观 遗传学在肿瘤研究中的应用。
表观遗传学在肿瘤临床实践中的前景
个体化治疗
预防与筛查
基于表观遗传学的检测和诊断方法， 未来将实现肿瘤的个体化治疗，根据 患者的表观遗传学特征制定针对性的 治疗方案。
通过研究表观遗传学在肿瘤发生发展 中的作用，未来将开发出更有效的肿 瘤预防和筛查方法，降低肿瘤的发病 率和死亡率。
表观遗传学在癌症治疗中的应用
表观遗传学在癌症治疗中的应用癌症是一种严重的疾病，它对患者和家人产生了极大的影响。
传统的癌症治疗方法包括手术，放射治疗和化学治疗。
然而，由于癌症病因的复杂性以及患者个体差异，这些治疗方式并没有完全解决癌症的问题。
在这种情况下，表观遗传学不断地成为研究人员关注的重点。
表观遗传学是指对基因表达调控的研究。
在癌症治疗中，表观遗传学可以被用来改变细胞表观基因组，从而抑制肿瘤的发展。
本文将探讨表观遗传学在癌症治疗中的应用。
DNA去甲基化剂癌症是一种特定细胞类型的疾病，其主要原因之一是不正常的基因表达模式。
癌症细胞中的一些基因表达过高或过低，导致细胞变异并引起肿瘤的发展。
DNA去甲基化剂是一种在表观遗传学中广泛研究的药物。
它们通过改变DNA甲基化模式来控制基因表达，从而抑制癌症细胞的生长。
由于它们具有低毒性和高效性，越来越多的研究人员开始将DNA去甲基化剂作为治疗癌症的方法之一。
组蛋白修饰剂组蛋白修饰剂是另一种具有治疗癌症潜力的表观遗传学药物。
组蛋白是一种能够增加DNA紧密包裹程度的蛋白。
在癌症细胞中，组蛋白可能会被改变从而导致基因的不正常表达。
组蛋白修饰剂是一种可以恢复正常组蛋白修饰的药物。
它们可以改变细胞表观基因组，从而抑制癌症细胞的生长。
目前已经有很多组蛋白修饰剂在癌症治疗中获得成功，它们包括谷氨酰胺去甲基化剂和DNA甲基转移酶抑制剂。
RNA干扰RNA干扰是一种治疗癌症的新方法。
它涉及到小分子RNA的利用，作用于mRNA，从而抑制基因表达。
RNA干扰可定向选择靶基因，从而产生最大的杀伤作用。
近年来，研究人员一直在努力开发能够利用RNA干扰原理治疗癌症的药物。
许多研究探索了与siRNA和miRNA有关的疗法。
事实证明，RNA干扰疗法可以有效地抑制癌症的发展，并提供了更广泛的治疗机会。
免疫治疗免疫治疗是一种利用机体免疫系统来治疗癌症的方法。
它涉及到激活或重建患者自身的免疫系统，让它能够清除体内的癌症细胞。
第八章——表观遗传学与癌症
3. 例如，DNA损伤修复相关的基因hMLH1, BRCA1, MGMT; 与Werner‘s syndrome相关的基因WRN
4. DNA损伤修复基因的沉默阻止对遗传错误的纠正，从 而使得癌症的转化顺利进行
5. 肿瘤抑制因子的甲基化具有癌症类型的特异性 6. 每一种癌症具有特定的“hypermethylome” 7. 肿瘤细胞中，一般100-400个CpG岛发生过甲基化
2. 富含CpG的区域称为CpG岛，这些区域通常 定位于基因的5’端非编码、调控区域；
3. CpG岛通常不发生甲基化修饰， 4. 有些基因启动子的CpG岛可以发生甲基化
A. 组织表达特异性基因的调控，MASPIN (血清蛋白 酶抑制剂家族的成员)
B. 生殖系基因，MAGE，在几乎所有的组织中沉默， 而在恶性肿瘤中表达
甲基化，测序
甲基化模式的检测方法
皮肤癌的发展过程
Papilloma：刺瘤
DNA低甲基化 vs. 癌症
1. DNA低甲基化/去甲基化对癌症细胞发育的作 用：
A. 产生染色体的不稳定性 B. 激活转座元件 C. 印记的缺失
2. 甲基化水平较低的DNA区域在有丝分裂过程中 容易发生重组，从而产生删除或者移位，或者染 色体重排
3. DNA低甲基化损坏基因组印记
DNA低甲基化促进染色体不稳定性与癌症发生
A. DNA低甲基化降低小 鼠的生存率；
B. DNA低甲基化的细胞 中染色体不稳定性升高 (~2.2倍)
C. 染色体不稳定性
Dnmt敲除：染色体不稳定性
Dnmts敲除的细胞中出现 染色体的非整倍现象
转座元件
印记缺失 vs. 癌症
基因调节和表观遗传学在癌症中的作用
基因调节和表观遗传学在癌症中的作用癌症，是让人闻之色变的恶疾。
它极大地威胁着人类健康和生命安全。
然而，我们也不能否认癌症研究一直在发展和进步中。
其中，基因调节和表观遗传学是其中最具前瞻性和有挑战性的领域。
基因调节基因调节主要指控制基因表达的过程。
人体细胞拥有相同的DNA序列，因此如何使每个细胞在分化过程中只表达必要的基因，成为一个重要的问题。
基因调节负责这一过程，控制不同状态下基因的表达。
当基因发生突变或表达异常时，其可能会产生多种疾病，包括癌症。
研究表明，在癌症中存在大量基因调节异常的表现，常见的如①抑癌基因失活、②癌基因过度表达、③DNA修复基因失活和④代谢途径基因失活，等等。
这些都是导致肿瘤增殖的重要因素。
基于对基因调控的理解，研究人员尝试从控制基因表达的角度来进行癌症治疗。
例如，对癌细胞的基因表达进行“修剪”，达到控制癌细胞生长和扩散的目的。
当然，这种疗法仍处于实验室研究阶段，离应用于临床还有一定的距离。
表观遗传学表观遗传学是一门研究细胞内基因表达变异的学科，它强调非DNA序列方面的遗传修饰。
与基因调节类似，表观遗传学研究的也是基因表达的控制。
不同的是，它更关注一些与DNA序列无关的物质，例如组蛋白等，这些物质可以影响DNA是否容易被转录为RNA，并最终决定蛋白质的表达。
表观遗传学的研究对象包括DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA等。
在这些分子水平上进行的变化是基于影响基因表达的调控机制并造成表型差异。
表观遗传变化可被遗传给下一代，尽管DNA序列不同。
在癌症中，表观遗传学的异常变化同样普遍存在，会导致多种异常的基因表达和细胞增殖。
举个例子，一些肿瘤细胞会因DNA甲基化的异常而失去抑癌基因的功能，导致细胞的不正常增殖；而其他的一些肿瘤细胞会因组蛋白修饰的异常而过度表达了癌基因，从而增加了细胞增殖的速度。
正如基因调节一样，从表观遗传学的角度优化癌症治疗的研究正在进行中。
研究者试图通过改变细胞表观遗传特征，控制有癌症细胞的生长，从而减轻和治愈癌症。
表观遗传调控机制在癌症发生发展中的作用概述
表观遗传调控机制在癌症发生发展中的作用概述引言：表观遗传调控是指通过细胞内外环境信号对基因表达的调控，而不涉及DNA序列的改变。
在癌症发生发展中，表观遗传调控机制起着至关重要的作用。
本文将概述表观遗传调控在癌症发生发展中的作用，并重点讨论DNA甲基化、组蛋白修饰以及非编码RNA调控等几个重要的表观遗传调控机制。
第一部分：DNA甲基化在癌症中的调控作用DNA甲基化是指DNA链上的甲基化修饰，其中甲基化在癌症发生发展中具有重要的调控作用。
研究发现，在癌症细胞中，DNA甲基化的模式发生了明显的改变。
一方面，癌细胞的全局DNA甲基化水平下降，导致原本甲基化的基因变为非甲基化状态，进而激活了一些癌症相关基因的表达。
另一方面，癌细胞中一些关键的抑癌基因则出现了异常的高度甲基化，从而导致这些基因的沉默。
这种异常的DNA甲基化模式使得癌细胞在增殖、转移和抵抗药物方面具有明显的优势。
第二部分：组蛋白修饰在癌症中的调控作用组蛋白修饰是指通过对组蛋白进行化学修饰，来调控染色质状态和基因表达的一种机制。
研究发现，癌症中染色质状态存在明显的异常修饰模式。
举例来说，癌细胞中常常出现组蛋白甲基转移酶的过度表达，导致染色质的过度甲基化，从而影响基因的表达。
此外，癌细胞中还存在组蛋白乙酰化、甲酰化等修饰模式的异常，这些错误的修饰模式导致了细胞增殖、转移等恶性特征的获得。
第三部分：非编码RNA在癌症中的调控作用非编码RNA是指在转录过程中产生的不参与蛋白质翻译的RNA分子。
越来越多的研究表明，非编码RNA在癌症发生发展中发挥重要的调控作用。
例如，某些长链非编码RNA可以与DNA、RNA或蛋白质相互作用，调控基因的表达；而某些短链非编码RNA则具有剪切、诱导RNA降解等功能，参与细胞增殖、转移等关键过程。
非编码RNA的异常表达与癌症的发生密切相关，对于癌症的早期诊断和治疗具有重要意义。
结论：在癌症发生发展中，表观遗传调控机制起着至关重要的作用。
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第八章 表观遗传学与癌症
经典遗传学 vs. 表观遗传学
1. 经典的遗传学
不能完全的解释生物表型的多样性 同卵的双胞胎：表型存在差异 克隆的动物：相同基因的表达不同
2. 1939年，C.H. Waddington提出表观遗传学 的概念，“the causal interactions between genes and their products, which bring the phenotype into being”
2. 去甲基化区域：重复片段；编码区以及内含 子——产生可变剪切异构体
3. 基因丰富低的区域发生显著的去甲基化 4. 在肿瘤发育过程中，DNA甲基化程度的降低使
得进一步损伤加剧，促进从良性扩增到恶性扩增 的转变
甲基化模式的检测方法
1. Restriction landmark genomic scanning (RLGS): 首先 随机打断，NotI识别甲基化位点并特异性切断，32P标记末端， 二维电泳分离，比较
被破坏 6. 研究DNA甲基化：亚硫酸盐修饰 (sodium bisulfite
modification) + PCR技术 7. 表观遗传组学计划 (Epigenome)
组蛋白的修饰
染色质网络
修饰依赖的蛋白质-蛋白质相互作用 组蛋白不同的修饰能够招募包含特定结构域的蛋白质
组蛋白修饰之间的关系
3. 表观遗传学：不改变DNA序列的变化，产生可 遗传的基因表达的改变
癌症表观遗传学中的里程碑性事件
正常细胞 vs. 癌症
DNA甲基化
1. 最常见的表观遗传标记 2. 在人的肿瘤中，发生整体性的低DNA甲基化 3. 许多肿瘤抑制因子发生过甲基化 4. 肿瘤中DNA甲基化抑制miRNA的表达 5. 染色质网络：组蛋白修饰，DNA甲基化，在癌症中将
3. H3K4的甲基化招募乙 酰转移酶，进一步乙酰化 H4，使得染色质构象打 开
Epigenome
1. 对25种脑部肿瘤分析，灰色：删除；黄色：插入；橙 色：获得并且被甲基化；红色：删除并且甲基化；浅蓝： 部分甲基化；深蓝：双等位基因甲基化
正常细胞中的表观遗传特征
1. 在人中，DNA甲基化通常发生在-CG-序列上 (CpG)；
2. Amplification of intermethylated sites (AIMS): 使用甲 基化敏感的限制性酶处理DNA序列，连接寡核苷酸特异性识 别限制性酶处理后的末端，连接，PCR扩增，跑胶测序
3. Differential methylation hybridization (DMH):使用甲基 化敏感的限制性酶处理DNA序列，连接寡核苷酸，PCR扩增， 芯片点样
色体不稳定性 5. 组蛋白修饰，调控基因的表达、DNA损伤修复等 6. 组蛋白密码：
A. 组蛋白的乙酰化与转录激活相关 B. H3K4甲基化与转录激活相关 C. H3K9, H3K27和H4K20的甲基化与转录沉默相关
DNA甲基化与组蛋白修饰
组蛋白密码
A. 修饰结合蛋白质：组 蛋白密码的阅读器
1. 组蛋白H3K27的乙酰化促进H3K17的甲基化； 2. H3K9的甲基化与H3S10的磷酸化之间存在竞争关系； …
组蛋白修饰的功能
1. H3K4的甲基化招募 NURF促使染色质重塑， 使得转录活化；
2. H4K20的甲基化与 H2A的磷酸化招募Crb2， 负责G2/M的阻断及DNA 修复
B. 组蛋白密码的组合方 式
C. 不同组蛋白的修饰组 合起来发挥功能
组蛋白密码的擦除
1. 对于活化的基因， Ub将H3切断，去除 乙酰化修饰的N端， 在HDAC的作用下， 关闭基因
2. 对于沉默的基因， Ub直接降解组蛋白 H3
肿瘤中的DNA低甲基化
1. 在肿瘤细胞中，整体的DNA的甲基化水平显著 降低
3. 在体细胞中，CpG岛的启动子通常不被甲基化，即使 基因不表达
4. 在体细胞中，生殖系特异性的基因多数被甲基化
5. CpG岛的启动子，失活并且不被甲基化的区域，H3K9 的双甲基化程度高 —— 阻止DNA甲基化
MASPIN
1. maspin/SERPINB5 2. airway: 气管；mammary: 乳腺；keratinocyte: 角化
4. Methylated DNA immunoprecipitation (methyl–DIP)： 识别甲基化胞嘧啶的抗体，富集，芯片点样
5. In pharmacological unmasking:
A. 对照组，癌症细胞 B. 实验组，癌症细胞中加入去甲基化试剂，上调的基因可能发生去
甲基化，测序
甲基化模式的检测方法
皮肤癌的发展过程
Papilloma：刺瘤
DNA低甲基化 vs. 癌症
1. DNA低甲基化/去甲基化对癌症细胞发育的作 用：
2. 富含CpG的区域称为CpG岛，这些区域通常 定位于基因的5’端非编码、调控区域；
3. CpG岛通常不发生甲基化修饰， 4. 有些基因启动子的CpG岛可以发生甲基化
A. 组织表达特异性基因的调控，MASPIN (血清蛋白 酶抑制剂家族的成员)
B. 生殖系基因，MAGE，在几乎所有的组织中沉默， 而在恶性肿瘤中表达
细胞；prostate：前列腺
MASPIN的甲基化
MASPIN的组蛋白修饰
1. MASPIN的乙酰化修饰，具有组织特异性
正常细胞中的表观遗传特征
1. 基因组印记需要等位基因之一被过甲基化，以保 证单等位表达
2. X染色体失活 3. 基因组重复片段的过甲基化，阻止染色体的不稳
定性、迁移，以及由转座子导致的基因破坏 4. DNMTs缺陷导致细胞不正常的DNA甲基化 – 染
DNA甲基化模式：正常细胞 vs. 癌症
1. 正常细胞中，人类CpG发生甲基化，但是启动子区域 的CpG岛不发生甲基化修饰
DNA甲基化模式：正常细胞 vs. 癌症
DNA甲基化模式
1. 人类体细胞的16,000个启动子区域
2. ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ体细胞中，CpG丰度低的启动子过甲基化，可能不 影响其活性