原料药生产及控制要点
原料药工艺流程和质量控制要点
原料药工艺流程和质量控制要点在制药行业中，原料药的生产是至关重要的环节。
原料药的工艺流程和质量控制是保证产品质量和药品安全的关键因素。
本文将针对原料药工艺流程和质量控制要点展开讨论。
一、工艺流程原料药的生产工艺流程是指从初始原料到最终成品的制造过程。
不同的原料药具有不同的工艺要求，但一般包括以下几个关键步骤：1. 原料采购与检验：选择合格的原料供应商，并对原料进行严格检验，确保其符合规定的质量标准。
2. 原料预处理：对原料进行粉碎、干燥等处理，以提高后续工艺步骤的效率和产品的质量。
3. 反应步骤：根据具体的制剂要求，进行化学反应或生物反应，生成目标产物。
4. 精制和纯化：通过晶体分离、溶剂萃取、蒸馏等方法，去除杂质，提高产品的纯度。
5. 干燥和造粒：将产品进行干燥处理，并进行适当的粒度调整，以满足后续包装和使用的要求。
6. 包装和贮存：将原料药进行适当的包装，并储存于合适的环境条件下，以保证产品的稳定性和持久性。
以上是原料药生产的一般工艺流程，具体工艺步骤会根据不同的原料和制药要求有所变化，但总体目标是确保产品质量和工艺效率。
二、质量控制要点原料药的质量控制是确保产品符合规定标准的重要环节。
以下是原料药质量控制的一些要点：1. 原料质量：选择符合规定标准的原料供应商，并进行严格的原料质量检验，确保原料的纯度和可靠性。
2. 过程控制：建立严格的工艺控制标准和操作规程，确保生产过程的稳定性和一致性。
对各个工艺步骤进行实时监测和记录，并及时调整和纠正异常情况。
3. 中间体检验：在反应过程中，对关键的中间体进行检验，以确保反应的进行和有效性。
4. 成品检验：对最终产品进行全面的质量检验，包括物理性质、化学成分、纯度、微生物等指标，确保产品符合规定标准。
5. 仪器设备校准：定期对关键的生产仪器设备进行校准和验证，确保测量结果的准确性和可靠性。
6. 样品保留：保存并管理生产过程中的样品，以备后续的质量追溯和调查分析。
原料药管理
原料药管理
原料药管理是指对用于生产药品的活性药物成分（API）进行的一系列管理活动。
以下是原料药管理的一些关键方面：
1. 质量控制：原料药的质量是确保药品质量的关键。
因此，原料药管理涉及严格的质量控制程序，包括对原料药的采购、检验、储存和使用进行监控和控制，以确保其符合质量标准。
2. 供应商选择与评估：选择可靠的原料药供应商是原料药管理的重要环节。
这包括对供应商的质量体系、生产能力、合规性和信誉进行评估，以确保所采购的原料药质量可靠。
3. 法规合规：原料药管理必须符合相关的法规要求，如药品生产质量管理规范（GMP）和药品注册法规。
这包括确保原料药的生产、储存和运输符合法规标准，并进行必要的文件记录和申报。
4. 供应链管理：有效的供应链管理对于原料药的及时供应和质量保证至关重要。
这包括与供应商建立良好的合作关系，监控供应的可靠性和稳定性，以及管理库存水平。
5. 变更管理：当原料药的生产工艺、质量标准或供应商等发生变更时，需要进行严格的变更管理。
这包括评估变更对药品质量的潜
在影响，并采取适当的措施来确保变更的可控性和合规性。
6. 风险管理：原料药管理涉及识别和管理与原料药相关的风险。
这包括对潜在的质量问题、供应中断、法规合规性等进行风险评估，并制定相应的风险缓解策略。
7. 质量体系：建立和维护有效的质量体系是原料药管理的基础。
这包括制定质量手册、标准操作程序（SOP），并进行内部审计和培训，以确保原料药管理的一致性和有效性。
半合成原料药质量控制
半合成原料药质量控制
半合成原料药是指通过化学合成或生物合成等方法制
备的原料药，其质量和疗效与原研药物相当。
半合成原料药的质量控制主要包括以下几个方面：
1. 原料控制：选择符合质量标准的原料，并进行严格的检验。
对于关键原料，需要进行供应商审计，确保原料的质量和稳定性。
2. 生产工艺控制：严格控制生产过程中的工艺参数，如温度、压力、时间等，确保产品的质量和稳定性。
同时，进行工艺验证，确保工艺的可行性和重现性。
3. 中间体控制：对关键中间体进行严格的质量控制，包括检验、分析方法的开发和验证等，确保中间体的质量和稳定性。
4. 成品控制：对成品进行全面的质量控制，包括理化性质、含量、纯度、杂质、粒度分布、颗粒形状等。
同时，进行稳定性研究，确保产品的储存和使用稳定性。
5. 质量控制方法：建立有效的质量控制方法，包括分
析方法、检测技术等，确保产品的质量可控。
6. 质量标准：制定完善的质量标准，包括含量测定、杂质测定、水分测定等，确保产品质量的可控性和可比性。
7. 质量管理体系：建立严格的质量管理体系，包括文件管理、生产管理、设备管理、环境管理、人员培训等，确保产品质量的稳定性和可靠性。
综上所述，半合成原料药的质量控制需要从原料、生产工艺、中间体、成品、质量控制方法、质量标准和质量管理体系等多个方面进行全面控制，确保产品的质量和疗效与原研药物相当。
原料药质量控制及稳定性资料要求解读(一)
原料药质量控制及稳定性资料要求解读(一)原料药质量控制及稳定性资料要求解读
原料药（API）是制药工业生产的重要原材料，其质量的好坏直接关系到后期制剂的质量和疗效。
因此，对原料药质量的要求极高，其中包括质量控制和稳定性资料的要求。
本文将从两个方面对这些要求进行解读。
一、原料药质量控制要求
1.纯度：原料药应具有高纯度，最好达到99%以上。
2.含量：原料药应具有准确的含量，确保产品符合规格。
3.杂质：原料药中杂质的含量也应控制在规定范围内，以确保产品的安全性。
4.微生物：原料药中的微生物污染应被严格控制，以确保产品的稳定性和安全性。
5.物理性质：原料药的物理性质应通过严格的测试进行检验，以确认其符合规格。
6.稳定性和储存：原料药应具有可靠的稳定性，以便长期储存在规定的条件下。
二、原料药稳定性资料要求
1.稳定性测试项目：应测试原料药的主要物理性质、化学性质和微生物性质等。
2.稳定性测试方法：应制定严格的测试方案，以确保测试结果准确可靠。
3.测试结果分析：应将稳定性测试所得结果进行分析，以确定原料药的稳定性和任何可能影响其稳定性的因素。
4.建立稳定性资料：应根据测试结果建立稳定性资料，以确定原料药的最佳储存条件和期限。
总之，在制药过程中，对原料药的质量控制和稳定性资料的要求是非常重要的，这是确保产品质量和安全性的关键因素。
因此，生产商必须遵循这些要求，并对其实施有效的管理和控制，以确保原料药的质量稳定和持续性。
无菌原料药生产过程控制措施
无菌原料药生产过程控制措施
无菌原料药生产过程中的控制措施包括以下几个方面：
1. 空气过滤：无菌原料药生产过程中，空气中的微生物是最主要的污染源之一。
因此，必须在生产区域的空气供应中安装高效过滤器，过滤掉空气中的微生物。
2. 无菌操作：无菌原料药生产过程中，必须进行严格的无菌操作，包括无菌区域的建立、无菌器具的使用和无菌技术的培训等。
操作人员需要穿戴无菌衣物并进行无菌操作，以防止微生物的传播。
3. 清洁和消毒：无菌原料药生产过程中的设备和设施必须经过定期的清洁和消毒，以防止微生物的滋生和繁殖。
清洁和消毒的方法和频率应根据具体情况进行调整。
4. 原料控制：无菌原料药生产过程中，必须对原材料进行严格的控制，包括原料的采购和检验。
原料必须符合相关的质量标准，以确保产品的无菌性。
5. 监测和验证：无菌原料药生产过程中，必须进行定期的监测和验证，以确保生产过程的控制措施的有效性。
监测和验证的内容包括空气微生物数、物料的无菌性和设备的清洁程度等。
6. 培训和教育：无菌原料药生产过程中的操作人员必须接受相关的培训和教育，了解无菌操作的要点和操作规程。
同时，还需要进行定期的培训和教育，以保持操作人员的无菌操作技能。
通过以上的控制措施的实施，可以有效地控制无菌原料药生产过程中的微生物污染，确保产品的无菌性和质量。
原料药生产企业在生产和质量管理过程
原料药生产企业在生产和质量管理过程原料药（Active Pharmaceutical Ingredients, API）是指制药工艺中用于合成药物的化学物质，是药物的核心成分。
原料药的质量直接影响到最终药物的疗效和安全性，因此原料药生产企业在生产和质量管理过程中必须严格遵守一系列的规定和标准，以确保原料药的质量符合国家和国际的要求。
在原料药的生产过程中，企业需要根据药物的特性和工艺要求，选择适合的合成路线和工艺条件。
企业应该建立健全的质量管理体系，确保原料药生产全程管理透明化、可追溯化。
以下是原料药生产企业在生产和质量管理过程中需要关注的几个重要方面。
第二，原料药的生产过程控制。
在原料药的生产过程中，企业需要建立严格的生产标准操作规程（Standard Operating Procedures, SOP），确保每一道工序都能按照规定的程序和要求进行。
同时，企业需要进行工艺的有效性验证，以确保产品的质量符合要求。
第三，原料药的质量检测和控制。
原料药生产企业需要建立完善的质量控制体系，包括原材料、中间体和成品的检测和控制。
企业需要建立适当的物理、化学和生物学分析方法，进行原料药的质量检测和控制。
同时，企业需要建立合适的稳定性研究来评估原料药的稳定性和保存条件。
第四，原料药的质量记录和文档管理。
原料药生产企业需要建立和维护严格的质量记录和文档管理系统，确保所有的生产和质量数据都能完整、准确地记录和保存。
这些记录和文档应该包括原材料采购记录、生产记录、质量检测记录等，以及相关的标准操作规程和工艺文件。
第五，原料药的质量风险管理。
原料药生产企业需要进行质量风险评估和管理，识别和评估生产和质量控制过程中的潜在风险，并采取相应的措施来降低和控制这些风险。
企业需要建立适合的纠正措施和预防措施，以及持续改进的机制，不断提高质量管理水平。
总之，原料药生产企业在生产和质量管理过程中需要遵循严格的规定和标准，确保原料药的质量符合要求。
药品质量控制
药品质量控制药品质量控制是指通过一系列的质量管理措施和标准，确保药品的质量符合规定的要求，以保障药品的安全性、有效性和一致性。
药品质量控制是药品生产和销售过程中的重要环节，对于保护公众的健康和利益具有重要意义。
下面将详细介绍药品质量控制的内容和相关标准。
一、药品质量控制的内容1. 原料药质量控制：原料药是制药过程中的重要组成部分，其质量直接影响到最终药品的质量。
原料药质量控制主要包括对原料药的来源、纯度、杂质、稳定性等方面进行检验和控制。
2. 制剂质量控制：制剂是指将原料药按一定比例和工艺制备成的成品药品。
制剂质量控制包括对制剂的外观、理化性质、含量、溶解度、稳定性等进行检验和控制。
3. 包装质量控制：包装是保护药品的重要手段，包装质量直接关系到药品的安全性和有效性。
包装质量控制主要包括对包装材料的选择、包装工艺的控制以及包装后的药品质量检验等方面。
4. 生产过程质量控制：药品生产过程中的各个环节都需要进行质量控制，包括原料的采购、仓储、生产工艺、设备设施、人员操作等。
生产过程质量控制主要通过建立标准操作规程、设备验证、人员培训等方式来保证药品生产过程的质量。
5. 质量管理体系：质量管理体系是指建立一套完整的质量管理体系，包括质量方针、质量目标、质量手册、程序文件、记录等。
质量管理体系可以帮助企业建立科学、规范的质量管理体系，保证药品质量的稳定性和可靠性。
二、药品质量控制的相关标准1. 国家药品质量标准：国家药品质量标准是指国家卫生健康委员会或国家药监局制定和发布的关于药品质量的标准。
国家药品质量标准包括药典标准、药品注册标准、药品GMP标准等，对药品的质量要求进行了详细规定。
2. 国际药典标准：国际药典是指国际药典委员会制定和发布的关于药品质量的标准。
国际药典标准是全球公认的药品质量标准，包括欧洲药典、美国药典、英国药典等，药品生产和质量控制过程中通常会参考国际药典标准。
3. GMP要求：GMP（Good Manufacturing Practice）是药品生产质量管理的基本要求。
原料药工艺控制点
原料药工艺控制点原料药是药物的主要组成部分，是药品生产的关键环节之一。
在原料药的生产过程中，必须掌握好工艺流程和控制点，以确保原料药产品的质量合格、生产成本低廉、环境污染小等效果。
1、原料药的工艺流程原料药的工艺流程是指从原材料到成品的整个生产过程，它包含原料药的各个生产环节，如原料采集、加工、配合、反应、分离、纯化和干燥等。
这些生产环节相互依存，每个步骤的质量控制都会直接影响到原料药最终产品的质量。
2、原料药的工艺控制点原料药的工艺控制点是指原料药生产过程中要严格控制的质量参数，包括原材料的质量、加工过程的温度、时间、精度等，反应条件、各环节中间产品的质量等。
这些控制点是确保原料药质量标准和成本控制的关键所在。
2.1 原料控制原材料的质量直接影响原料药产品的质量，在生产过程中，必需要确保原料的来源、清洁度、纯度、含水率等指标符合要求。
通过对原材料的验收、采样、取样与检测等控制，可以有效防止原材料因质量问题导致产品的质量不合格。
2.2 反应控制原料药生产过程中的反应条件具有非常重要的影响，包括反应温度、反应时间、反应物的摩尔比、反应物的浓度以及反应条件的控制等。
通过对反应条件和反应物质量的详细记录，并且根据反应器的工艺参数，进行计算机控制和模拟，防止反应过程中的意外发生，同时确保反应的高效和均匀，做到产品质量的稳定性。
2.3 分离控制经过反应后的混合物通过分离和纯化工艺进行制备，这个过程的控制包括分离温度、PH值、压力、分离剂的浓度和种类等。
不同的分离工艺可以提取出不同的目标产品，但是所提取产品的质量必须保证，并且分离剂的残留应该控制在最小限度之内。
2.4 纯化控制为了使原料药的质量符合严格的要求，必须对原药进行一定的纯化，这个过程也非常重要。
纯化过程中控制的关键是选择合适的溶剂，保证纯化反应的高效性，并且在过程中对纯化剂的浓度，反应时间和反应温度进行掌控。
始终保持稳定的控制和生产过程的高效性。
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合成原料药生产过程及控制1. 合成原料药的生产特点1.1品种多，更新快；1.2生产工艺复杂。
化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得（习称全合成）或由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得（习称半合成），一般要经过较多的合成步骤。
对于原料药生产，GMP主要是适用于生产中影响成品质量的个关键工艺，主要指精制、烘干、包装等工序1.3需要原辅材料繁多；1.4产量一般不太大；1.5产品质量要求严格；1.6基本采用间歇生产方式；1.7其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的；1.8三废较多。
理想的药物合成工艺：①化学合成途径简易；②原辅材料易得；③中间体容易以较纯形式分离出来，质量合乎要求的标准，最好是多步反应连续操作；④可在易于控制的条件下进行制备，如安全，无毒；⑤设备条件要求不苛刻；⑥三废少并且易于治理；⑦操作简便。
经分离。
纯化易达到药用标准；⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。
2.合成原料药生产的关键控制点合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。
2.1 反应的关键控制点2.1.1 反应物浓度⏹反应物浓度增加，一般反应速率增加。
⏹反应物浓度太高时，粘度一般会增大，导致搅拌困难，传质效果不好而导致反应速度降低。
同时存在操作困难，反应不易控制的问题。
⏹一般会选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应速度、可操作性及可控性。
2.1.2 物料配比⏹有机反应一般都是可逆反应，所以投料一般不是按反应方程系数比来投料。
⏹一般会选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵原料的转化率。
⏹不同的物料配比可能导致生成不同的产物，特别是一种原料可以与不同倍数的另一种原料发生反应的情况。
2.1.3 投料顺序⏹不同的投料顺序可能造成不同的反应情况，比如在多种原料能够相互反应的时候，不同的投料顺序会造成不同的反应产物。
⏹在比较剧烈的反应中，有时会选择将一种原料滴加到另一种原料中，投料顺序的不同将导致反应时不同的物料配比，而生成不同的产物。
2.1.4 溶剂的选择⏹选用不同的溶剂，反应速度可能不同；⏹选用不同的溶剂，反应产物可能不同；⏹选用不同的溶剂，收率可能不同；⏹选用不同的溶剂，后处理过程可能不同。
2.1.5 反应温度⏹升高温度，反应速度加快。
⏹升高温度，副反应增多。
因为在高能量下，更多的反应可以发生。
⏹温度对有些催化剂的催化能力有较大的影响。
2.1.6 pH值⏹不同的pH值，反应速度可能不同，特别是有酶参加的反应。
有时pH的差错可能导致反应的不能进行。
⏹不同的pH值，可能导致物料溶解度的差别，在后处理中造成收率的差别。
⏹不同的pH值，有时会导致反应情况的不同，比如对酸碱性比较敏感的物料的分解。
2.1.7 反应压力对于有气体参与的化学反应，其他条件不变时（除体积），增大压强，即体积减小，反应物浓度增大，反应速率加快；反之则减小。
若体积不变，加压（加入不参加此化学反应的气体）反应速率就不变。
因为浓度不变，单位体积内活化分子数就不变。
但在体积不变的情况下，加入反应物，同样是加压，增加反应物浓度，速率也会增加。
2.1.8 催化剂⏹催化剂有正催化剂和负催化剂两种，正催化剂加快反应速度，负催化剂减慢反应速度。
⏹毒化剂的存在导致催化剂催化能力急剧降低，某些微量元素的存在就可能导致催化剂的中毒。
⏹助催化剂的存在可使催化剂催化能力提高。
⏹催化剂的量不能太多也不能太少，太多太少都可能不利于反应的进行。
⏹催化剂一般由最适的催化温度，此时催化剂的催化能力最强。
⏹酶催化剂一般有最适的催化pH值。
2.1.9 搅拌⏹搅拌需要达到要求的传质和传热效果。
⏹传热效果差，导致局部热量积累，可能发生副反应和安全问题。
⏹不同的物料粘度和传质效果需要选用不同的搅拌型式。
⏹对于非均相反应，一般要求较好的搅拌效果，比如气液反应，不互溶液液反应，参与反应的两种固体在溶剂中溶剂度都较低的固液反应。
2.1.10 反应时间和反应终点控制⏹反应时间短，生产周期就短，可以提高产量。
⏹在有副反应的反应中，反应时间短，相应的副反应发生相对较少。
⏹反应是否完成需要通过薄层检测、液相检测等手段来判断。
反应不完全，收率低，在产品中残留的原料多，可能导致杂质含量不合格。
2.1.11 原料和中间体的质量控制⏹原料中较多的杂质含量可能导致较多的副反应，产品中较多的杂质残留。
⏹原料的物理性质不同，可能导致不同的反应速度。
比如固体的粒度越小，反应速度相对越快，特别在固体在溶剂中溶解度很小的非均相反应中，表现比较明显。
⏹中间体作为下一步反应的原料，控制其质量有利于下一步的反应。
2.1.12 能量光照、超声波、电磁波等能量的存在也会对反应造成影响，可能加快反应速度，可能增加副反应等。
2.1.13 传热和传质⏹热量转移不及时，可能导致一些反应的过于剧烈，或者超出温度范围。
⏹传质效果好有利于反应的进行。
2.2 后处理单元操作反应完成后，一般要经过一定的后处理过程，才能得到较纯的目的产物。
后处理方法的差别可能造成产品收率，纯度，操作方便性的很大差别。
常见的操作有蒸馏、萃取、结晶、柱分离、过滤、膜分离、干燥等。
2.2.1 蒸馏⏹将液体加热至沸腾，使液体变为蒸气，然后使蒸气冷却再凝结为液体，这两个过程的联合操作称为蒸馏。
⏹蒸馏可将易挥发和不易挥发的物质分离开来，也可将沸点不同的液体混合物分离开来。
但液体混合物各组分的沸点必须相差很大（至少30℃以上）才能得到较好的分离效果。
⏹对温度比较敏感的物料一般采用减压蒸馏。
2.2.2 萃取⏹萃取是利用系统中组分在溶剂中有不同的溶解度来分离混合物的单元操作。
⏹利用化合物在两种互不相溶（或微溶）的溶剂中溶解度或分配系数的不同，使化合物从一种溶剂内转移到另外一种溶剂中。
经过反复多次萃取，将绝大部分的化合物提取出来。
⏹多次萃取效果较一次大量萃取效果好。
2.2.3 结晶⏹晶体在溶液中形成的过程称为结晶。
结晶的方法有蒸发法、冷却法、加入低溶解度溶剂法、盐析法、反应结晶法。
⏹在结晶过程中，搅拌速度对晶体大小有影响，搅拌速度快晶体较小；晶体太小时可采用静置结晶法增大晶体粒度。
⏹蒸发法蒸发太快、冷却法冷却太快、加入低溶解度溶剂法加入溶剂太快都不利于生成较好的晶体。
⏹冷却结晶法选择溶剂需选择溶解能力随温度升高而增大的溶剂，同时在低温时对杂质有一定的溶解能力。
2.2.4 过滤⏹过滤是利用物质的溶解性差异，将液体和不溶于液体的固体分离开来的一种方法。
⏹过滤得到产品时需进行洗涤，并尽量滤干，洗涤不充分会导致母液中的杂质随溶剂留在产品中，导致杂质含量较高。
2.2.5 干燥⏹干燥一般指借热能使物料中水分(或溶剂)气化，并由惰性气体带走所生成的蒸气的过程。
⏹干燥有真空干燥、冷冻干燥、气流干燥、微波干燥、红外线干燥和高频率干燥等方法。
⏹对热很敏感的物质需采用冷冻干燥。
2.3 精制后步骤的关键控制点精制后步骤（包括精制）是GMP控制的重点，与精制前步骤相比要多出微生物控制和异物控制的内容。
2.3.1 微生物控制无处不在的微生物对药品原料、生产环境和成品的污染，是造成生产失败、成品不合格，直接或间接对人类造成危害的重要因素。
药品生产中微生物污染来源：空气；环境；制药用水；药品原、辅料；设备；人员；药品包装材料；洁净厂房的密封不严。
药品生产中微生物污染防止措施：洁净室技术的应用；制药用水质量控制；卫生管理；灭菌方法；软件管理（规章制度、标准操作规程等）◇洁净室技术⏹从操作环境中去除微生物，防止微生物在调配、分装过程中进入最终成品。
使药品生产环境设施（车间、厂房）的微生物污染达到了药品质量所要求的水平。
⏹基本原理：空气通过初效、中效、高效过滤器系列装置，使空气中的污染微粒被拦截、过滤、清除。
使洁净的空气以一定的温度、湿度、流向、速度及形成的一定正压覆盖受控环境，保护覆盖区域不受微粒（生物性及非生物性）污染。
⏹控制指标：温湿度、压差、悬浮粒子、浮游菌、表面微生物、沉降菌。
⏹洁净厂房的密闭性：密闭性不好，洁净区外的生物及非生物污染将进入洁净区，增大微生物污染的可能性。
◇制药用水的质量控制水系统的外源性污染：⏹原水的污染，国标中允许细菌总数<100个/ml，总大肠杆菌<3个/L⏹储罐的排气口无保护措施或使用了劣质的空气过滤器；⏹用于混合阴阳离子树脂的压缩空气中污染微生物；⏹水从污染的出口倒流；⏹地漏有缺陷；⏹更换活性炭和去离子树脂时带来的外界污染。
水系统的内源性污染：⏹水系统中蒸馏水机、储罐及管路所用材料的标准或安装，不符合工艺规定要求，出现局部腐蚀、长菌。
⏹被吸附于活性炭、去离子树脂、过滤膜和系统内壁上的原水中的微生物，适应了低营养环境而发生应变—形成生物膜，膜中的微生物受到膜的保护，使一般消毒剂对它不起作用，一些从生物膜中脱落的微生物可随水流转移到系统其他区域形成菌落，从而成为下游纯化设备和分配系统的污染源。
⏹分配系统管道内壁、阀门和其他区域形成的菌落大量繁殖，形成生物膜，从而成为持久性的污染源。
使用浓度达百万分之三百的（游离氯）氯水能消除生物膜。
然而如此高浓度的氯会损伤管道、设备的内表面，使粗糙而更有利于新生物膜的形成。
◇原材料、辅料、设备、容器的灭菌和消毒处理⏹药品生产中的微生物还来源于原材料、敷料、设备、容器等，要防止微生物污染必须对这些方面进行必要的灭菌或消毒处理。
⏹对不能采取灭菌的物品进行消毒处理：利用化学药品抑制微生物生长、繁殖的手段。
常用于环境、设备、无菌操作人员的手、鞋等无法灭菌处理的部位和物品。
⏹消毒剂浓度与实际消毒效果密切相关，应按规定准确配制。
⏹为防止微生物耐受性，应定期更换消毒剂品种。
◇文件及管理⏹厂房清洁⏹人员清洁⏹人员培训⏹清洁用具⏹消毒剂管理⏹定期环境灭菌⏹清洁验证⏹建立洁净区（室）的管理制度。
确定清洁频率、灭菌方法、验收标准；紫外灯、高效头的更换周期⏹洁净度的定期验证检测制度。
检测方法的操作规范和记录档案。
⏹不同洁净度区的工作服清洗、整理，消毒或灭菌制度。
⏹实验人员进入不同洁净室（区）更衣的制度。
⏹人员无菌操作验证制度⏹制药用水定期验证检测制度。
检测方法的操作规范和记录档案⏹灭菌设备的管理、操作规范和验证、记录、档案等管理制度。
2.3.2 异物控制异物控制是为了防止环境中异物进入产品中。
异物污染来源：空气；环境；药品原、辅料；设备、管道及滤材；公用系统；人员；药品包装材料。
◇空气及环境⏹空气及环境不合格，尘埃粒子进入产品中将造成异物的污染。
⏹空气及环境的污染主要通过洁净室技术来控制。
⏹洁净厂房的密封性好，可以防止外界污染物进入洁净区。
⏹洁净区与外界连通的地方应有措施防止外界污染进入洁净区。
⏹药品原辅料及包装材料⏹精制前原料一般都会有异物在里面。