合理使用抗菌药物-细菌性脑膜炎及脑脓肿

合理使用抗菌药物-细菌性脑膜炎及脑脓肿案例1患者，女，29岁，体重60kg，因“发热3天，伴头痛、恶心1天”入院。

患者3天前淋雨受凉后出现发热，体温38.5℃，自行口服头孢克洛，症状未见缓解，1天前出现头痛，伴恶心，为求进一步治疗入院。

查体：体温38.3℃。

心率83次/分，呼吸19次/分，血压125/70mmHg，神志清，精神差，烦躁不安。

两肺呼吸音清，无干、湿啰音，律齐，无杂音；腹平软，右下腹压痛，无反跳痛，未触及包块，移动浊音阴性，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。

神经系统检查：颅神经未见明显异常，四肢肌力肌张力正常，深浅感觉未见异常，双侧指鼻、轮替、跟膝胫稳准，昂伯氏征不合作，四肢腱反射对称存在。

病理征阴性。

脑膜刺激征：颈抵抗、颏胸距4横指，Kernig征（+），Brudzinski征（±）。

实验室检查血常规：WBC11.3×109/L，中性粒细胞75.8%，CRP148.00mg/L。

脑脊液（CSF）常规、生化：乳白色伴混浊，WBC431×106/L，蛋白定性试验阳性，氯离子113mmol/L，葡萄糖2.5mol/L。

入院诊断：化脓性脑膜炎。

随即给予头孢曲松注射剂2.0g，iv，q12h抗感染治疗及激素等辅助治疗。

入院后第5天，患者自述未见明显改善，体温38.0℃。

WBC10.8×109/L，中性粒细胞75.4%，CRP112.00mg/L。

脑脊液细菌培养：肺炎链球菌。

药敏结果示：对青霉素、头孢噻肟、头孢曲松、阿莫西林/克拉维酸等耐药；对利奈唑胺、氯霉素、万古霉素等敏感。

停用头孢曲松，换用万古霉素1g，iv，q8h，治疗3天后，患者体温降至正常，感染得到有效控制，用药2周后患者感染症状完全消失，WBC9.97×109/L，中性粒细胞40.7%，CRP＜10mg/L。

复查脑脊液常规生化恢复正常，脑脊液培养阴性，患者治愈出院。

问题1：患者抗感染治疗方案是否合理？患者急性起病，脑脊液生化及培养结果支持细菌性脑膜炎，诊断明确。

患者青年，平素体健，免疫系统正常，根据《抗菌药物临床应用指导原则》，1~50岁患者的常见治病菌包括肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌，宜选用药物为头孢曲松或头孢噻肟，初始治疗方案药物品种选择合理，根据《国家抗微生物指南》推荐，可给予头孢曲松2.0g，q12h，给药剂量合理。

经验治疗5天后，脑脊液细菌培养回报：肺炎链球菌，头孢曲松耐药，此后根据药敏结果选用万古霉素，并根据患者体重给予1g，q8h的给药方案。

治疗3天后，患者体温恢复正常范围，感染得到有效控制，用药两周后患者感染症状完全消失，复查脑脊液常规生化恢复正常，脑脊液培养阴性，患者治愈出院。

抗感染治疗合理有效。

问题2：如何确定万古霉素的给药剂量及是否需要鞘内注射？成年患者推荐万古霉素的剂量为每次15~20mg/kg，每12或8小时给药一次，每次最大剂量不超过2g。

该患者体重60kg，予以1g，q8h。

该方案治疗2周后，脑脊液实验室检查结果正常，感染症状消失，用药期间如有条件，推荐监测万古霉素血液浓度，以确定血液浓度在15~20mg/L的范围，以确保有效的治疗浓度，同时预防可能的毒副作用，监测肾功能、听力情况，及时根据治疗反应调整药物治疗方案。

鞘内注射应仅限于静脉给药不能达到有效治疗浓度，且已有循证医学证据和权威指南推荐的抗菌药物。

案例2患儿，女性，9岁，体重40kg，因“发热6天，伴头痛4天，呕吐1天”入院。

患儿6天前，因受凉后出现发热，最高温度39.0℃，无抽搐、寒战、咳嗽、呕吐、腹泻等不适，在家自服药物治疗（具体不详）2天，仍发热，出现头痛，于外院给予头孢噻肟静脉滴注治疗（具体剂量不详）2天，症状无明显好转。

再次出现发热，伴头痛，并呕吐一次，为求进一步治疗入院。

起病以来，精神状态一般，睡眠可，纳差，大小便正常，体重无明显减轻。

查体：体温37.3℃，心率85次/分，呼吸24次/分，血压100/60mmHg。

急性面容，颈强直，巴氏征双侧可疑阳性。

血常规：WBC10.64×109/L，中性粒细胞79.3%，CRP98.00mg/L。

脑脊液（CSF）常规、生化：脑脊液白色混浊，白细胞1200×106/L，蛋白定性试验阳性，氯离子114mmo/L，葡萄糖2.6mmol/L。

多次脑脊液培养、血培养均为阴性。

初步诊断化脓性脑膜炎。

随即给予头孢曲松注射剂1.0g，iv，qd静脉滴注，同时联合利巴韦林0.2g，iv，qd抗病毒治疗及激素治疗。

3天后症状改善不明显。

随后加用万古霉素0.5g，iv，tid静脉滴注，并将头孢曲松加量至2g，q12h，联合治疗3日后，患者体温恢复正常范围，WBC7.80×109/L，中性粒细胞63.3%，CRP31.00mg/L。

感染得到有效控制，体征明显好转，维持该治疗方案。

经抗感染治疗及其他辅助治疗，患儿住院23天后，痊愈出院。

问题1：对于一名9岁的患儿，该治疗方案是否合理？患儿入院后，立即给予头孢曲松抗菌治疗，同时给予利巴韦林抗病毒治疗，3天后患儿临床症状改善不明显，脑脊液和血培养阴性。

尽管微生物学培养阴性，但患者化脓性脑膜炎诊断成立，加用万古霉素覆盖耐药阳性球菌，根据《国家抗微生物指南》对于年龄在2~50岁的患者，给予头孢曲松2g，iv，q12h+万古霉素15mg/kg，iv，q8h的联合治疗方案。

头孢曲松可透过血脑屏障，对阳性菌、阴性菌均有较强抗菌活性，初始治疗方案只给予1g，qd的方案，给药剂量不足，也可能是导致初始治疗失败的原因之一。

之后调整方案至2g，q12h，方案合理。

另一方面，患儿40kg，根据指南推荐，给予万古霉素0.5g，iv，tid，方案合理。

利巴韦林无需使用。

问题2：针对该患儿，需要进行哪些用药监护？①根据患者体重设计万古霉素给药方案。

同时注意静脉滴注时间不宜过快，至少1小时，0.5g万古霉素至少加入100ml溶媒中。

②万古霉素用药期间，应密切监测听力、肾功能及尿液中蛋白、管型、细胞数和尿比重。

一旦出现异常，及时停用万古霉素。

知识点1.什么是细菌性脑膜炎？发病特点是什么细菌性脑膜炎是严重的颅内感染之一，是细菌所致的软脑膜、蛛网膜、脑脊液及脑室的急性炎症反应，脑及脊髓表面可轻度受累。

此病通常伴有细菌感染身体任何一部分的并发症，比如耳部、窦或上呼吸道感染。

细菌性脑膜炎与患者的年龄及发病季节有关，该病好发于秋、冬、春季，主要通过以下途径侵犯脑膜：血源播散、临近感染灶扩散、脑脊液与外界沟通、医源性因素，如腰椎穿刺后或安放分流装置引起。

2.细菌性脑膜炎的致病微生物对于免疫力低下的人群，社区获得性细菌性脑膜炎最常见的病原菌是肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟球菌，占80%，其次是单核细胞增多性李斯特菌和金黄色葡萄球菌。

新生儿感染途径往往为产道，最常见的致病菌是B组溶血性链球菌，其次是大肠埃希菌。

医院获得性细菌性脑膜炎与接受神经外科手术，脑室引流、脑部放置医用装置等有关病原菌多以革兰阴性菌为主，大肠埃希菌和克雷伯菌多见，也可见铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、链球菌等。

3.细菌性脑膜炎的症状大多为暴发性或急性起病。

急性期常表现全身症状，有畏寒、发热、全身不适及上呼吸道感染症状。

头痛为突出的症状，并伴呕吐、颈项强直、项背痛及畏光等。

精神症状常见，表现为激动、精神混乱、谵妄，以后发展为意识模糊、昏睡以至昏迷。

在新生儿及婴儿，癫痫发病率高达50%，在流感嗜血杆菌脑膜炎的患者中发病率更高，常为局限性发作伴偏瘫，而成人癫痫发作少见。

体检可发现脑膜刺激征，但在婴幼儿、年老或病情严重者，则此症常不明显。

新生儿的临床表现不典型，其中1/3病例有前囟饱满，1/4出现角弓反张。

其他神经体征尚可有颅神经麻痹，以眼球运动障碍多见，如眼下垂、眼外肌麻痹、斜视、复视，另可有面神经瘫痪、耳聋等；可有偏瘫、失语、病理征，视盘水肿罕见，由于颅内压增高，有时可致脑疝形成。

约1/3患者可发生皮疹，最常见于脑膜炎奈瑟菌感染，其次是葡萄球菌和肺炎链球菌感染。

在脑膜炎奈瑟菌脑膜炎中70%的患者皮肤黏膜有瘀点或淤斑，大小为1~2mm至1cm。

病情严重者，瘀点、淤斑可迅速扩大，这种情况常合并弥散性血管内凝血和皮肤血管炎，可造成皮肤大片坏死。

4.细菌性脑膜炎的危害尽管抗生素的广泛应用，但急性细菌性脑膜炎的病死率和病残率仍然较高。

细菌性脑膜炎可能出现神经系统和全身性并发症或后遗症，临床表现复杂。

患儿可能出现精神差、局灶性神经功能缺损症状、血流动力学不稳定或呼吸功能不全等。

新生儿细菌性脑膜炎常见并发症依次是抽搐（15%~34%）、脑积水（5%~6%）和脓毒症（2%）。

细菌性脑膜炎中亦会发生脑血管并发症，包括脑梗死、蛛网膜下腔出血、颅内出血和静脉窦血栓形成。

5.细菌性脑膜炎实验室及辅助检查（1）实验室检查①急性期周围血常规白细胞（WBC）计数明显增高，以中性粒细胞为主可出现不成熟细胞。

②脑脊液（CSF）压力增高，外观浑浊、脓样，WBC计数在1000~10000/mm3，少数病例更高，以中性粒细胞为主，可占白细胞总数的90%以上。

有时脓细胞集积呈块状物，此时涂片及致病菌培养多呈阳性。

偶有首次腰穿正常，数小时后复查变为脓性。

蛋白升高，可达1.0g/L以上，糖含量降低可低于0.5mmol/L以下，氯化物含量亦降低。

③细菌抗原测定常用的方法有聚合酶链反应（PCR）、对流免疫电泳法（CIE）、乳胶凝集试验（LPA）、酶联免疫吸附试验（ELISA）、放射免疫法（RIA）等。

④其他选择性的检查项目包括：血常规、血电解质、血糖、尿素氮、尿常规。

（2）影像学检查疾病早期CT检查正常。

有神经系统并发症时可见脑室扩大、脑沟增宽、脑肿胀、脑室移位等异常表现。

室管膜炎时脑室周围示低密度异常，注射造影剂后出现增强反应。

硬膜下积液及脑内脓肿通过CT扫描，均易被识别。

6.细菌性脑膜炎需要鉴别的疾病需与病毒性、结核性及真菌性脑膜炎、蛛网膜下腔出血等相鉴别。

（1）病毒性中枢神经系统感染主要是病毒性脑炎、病毒性脑膜脑炎及病毒性脊髓炎，其中散发的病毒性脑炎比流行性者更需加以鉴别。

各种病毒性脑膜炎之诊断要点为：①常有特定之流行季节；②各有其特殊的全身表现，如肠道病毒可伴腹泻、皮疹或心肌炎；③脑脊液改变除细胞数及分类与结核性脑膜炎不易鉴别外，生化改变则不相同，病毒性脑膜脑炎脑脊液糖及氯化物正常或稍高，蛋白增高不明显，多低于1g/L（100mg/dl）；④各种病毒性脑炎或脑膜炎有其特异的实验室诊断方法，如血清学检查及病毒分离等。

（2）新型隐球菌脑膜脑炎其临床表现、慢性病程及脑脊液改变可酷似结核性脑膜炎，但病程更长，可伴自发缓解。

慢性进行性颅压高症状比较突出，与脑膜炎其他表现不平等。