前列腺素E受体与血压调节

介导产生。 ＰＧｓ 主要通过与 Ｇ 蛋白偶联的受体结合，激活特
异的信号通路从而参与多种生理活动，包括血压调节、水盐
代谢、生殖、炎症、肿瘤及血管再狭窄过程等。 前列腺素 Ｅ２
（ＰＧＥ２ ）是体内产生最广泛、作用最多样化的前列腺素。 目 前已知 ＰＧＥ２ 通过 ４ 种受体发挥生理作用，即 ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３
方向：用转 基因、基因打靶 和 疾 病 动 物 模 型 研 究 前 列 腺 素
及其受体以及代谢性核受体在糖尿病、高血压、脂质代谢
紊乱、肥胖及相关肾脏并发症发病及治疗中的作用，通讯 作 者， Ｔｅｌ： ０１０－８２８０１４４７， Ｆａｘ： ０１０－８２８０５３４３， Ｅ－ｍａｉｌ： ｙｏｕｆｅｉｇｕａｎ＠ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｒｕｇｓ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｔｈｅ ｎｅｗｅｓｔ ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ ｉｎ ｐｈａｒ－ ｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ｉｓ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ ｗｉｔｈ ｒｅｓｐｅｃｔ ｔｏ ｔｈｅ ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｒｕｇｓ．
ｍａｎｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｈａｖｅ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃ Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｒｕｇｓ；ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ；ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏ－
和 ＥＰ４。 其中 ＥＰ１ 能增加细胞内钙离子浓度；ＥＰ２ 和 ＥＰ４ 主
ｂ０骨 要与 Ｇｓ 相偶联激活腺苷酸环化酶（ ａｄｅｎｌｙｌ ｃｙｃｌａｔｅ，ＡＣ），增
加细胞内环腺苷酸（ ｃＡＭＰ） 水平；ＥＰ３ 又分为几种不同的亚
收稿日期：２００９ －１２ －０１，修回日期：２０１０ －０１ －２５
基金 项 目： 国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 （ Ｎｏ ３０６７０７６６，３０５３０３４０，
１ ＥＰ１ Ｓｔｏｃｋ 等［３］ 发现，ＥＰ１ 全身敲除小鼠的静息收缩压较野 生型小鼠降低，同时发生脉搏加快、肾脏肾素 ｍＲＮＡ 水平升 高、血浆肾素活性增加等代偿现象。 本实验室的研究结果表 明，给予 ＥＰ１ 全基因敲除小鼠颈静脉注射 ＥＰ１ ／３ 双激动剂 １７－ｐｈｅｎｙｌｔｒｉｎｏｒ ＰＧＥ２ 和 Ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎｅ 并不能升高小鼠血压，使 用 ＥＰ３ 单激动剂 ＭＢ２８７６７ 则可以升高其血压。 在野生型小 鼠，ＥＰ１ 抑制剂预处理可抑制 ＥＰ１ ／３ 激动剂引起的轻微血压 升高效应。 在 ＡｎｇＩＩ 静脉灌注实验中，ＥＰ１ 敲除后可以抑制 ＡｎｇＩＩ 的升 血 压 作 用。 在 野 生 型 小 鼠， 给 予 ＥＰ１ 抑 制 剂 ＳＣ５１３２２ 后也可阻断 ＡｎｇＩＩ 对于肠系膜动脉与肾脏入球小动 脉的血管收缩作用。 这些研究表明 ＥＰ１ 基因参与了 ＡｎｇＩＩ 诱导血管收缩反应［４］ 。 盐敏感型高血压是一类重要的血压相关疾病。 在低盐 饮食下人 们 发 现 ＥＰ１ 敲 除 小 鼠 的 低 血 压 症 状 进 一 步 恶 化［３］ 。 以往认为 ＥＰ１ 敲除小鼠的这种低基础血压现象是由 于肾脏排出过多钠离子所致。 然而我们的研究揭示随着饮 食中盐分的不断提高，野生型小鼠的饮食、饮水量明显增加， 并高于 ＥＰ１ 基因敲除小鼠，但后者的尿量和尿钠低于对照 野生型小鼠。 这项研究表明高盐饮食作用下 ＥＰ１ 敲除小鼠 不仅没有出现 排 钠 利 尿 现 象， 反 而 出 现 了 轻 微 的 钠 潴 留 现 象，且在盐饮食转换过程中 ＥＰ１ 基因敲除小鼠的收缩压也 没有明显变化［４］ 。 高血压患者往往伴有严重的肾脏病理生理改变，因而很 多研究揭示肾脏可能是调节血压最为重要的器官。 在卒中 易感型自发性高血压大鼠（ＳＨＲＳＰ） 模型中，既有恶性高血压 表型，同时又有严重的肾脏损伤发生。 口服 ＥＰ１ 选择性抑 制剂 ＯＮＯ－８７１３ ５ ｗｋ（０畅１％，ｗｔ ／ｗｔ） 可以有效的改善由于年 龄增加所导致的肾脏血管增殖性损伤，对于抑制肾脏纤维化 病变、降低尿蛋白和增加肌酐清除率也有明显的作用，但对 于收缩压的持续升高却没有明显的改善［５］ 。 本实验室的研 究表 明 给 予 自 发 高 血 压 大 鼠 （ ＳＨＲ ） 口 服 ＥＰ１ 抑 制 剂 ＳＣ５１３２２ ３ ｄ（１０ ｍｇ· ｋｇ －１ ） 可以降低其血压水平［４］ 。 两组 研究结果的差异可能是因为选择的模型动物不同，也可能是 ＥＰ１ 抑制剂类型的差异。
Ｆｉｇ １ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｅ２ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｏｔｅ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ
一唧唧ｃ磊≤。明 ｐｌａｙ ｃｏｒｅ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａ ｌｏｔ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｈａｖｅ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ｇｒｅａｔ ｉｎｔｅｒ－ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ
ＥＷ Ｅｂ寸 中国图书分类号：Ｒ ３９２．１１；Ｒ ５４４．０５３；Ｒ ９７７．６
文献标识码：Ａ 文章编号：１００１ －１９７８（２０１０）０４ －０４２４ －０４ 摘要：前列腺素 Ｅ２ （ ＰＧＥ２ ）是一种重要的花生四烯酸代谢产 物，通过与 ４ 种 Ｇ 蛋白偶联的受体（ ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４） 作 用而广泛参与多种生理和病理生理活动。 研究表明 ４ 种 ＥＰ
－血管紧张素 －醛固酮系统（ ＲＡＳ） 有关。 这两种截然相反 的结果可能是由于动物的基因背景不同（ Ｃ５７ＢＬ ／６ 与 １２９ ／ ＳｖＥｖ）或基因敲除方式不同或实验过程不一样（ 高盐饮食 ３畅１５％ ｖｓ ６％；正常盐饮食 ０畅２５％ ｖｓ ０畅４％） 所致。 但是两 个小组都发现 ＥＰ２ 全身敲除小鼠具有盐敏感型高血压体 征。 Ｔｉｌｌｅｙ 等的结果表明无论是在高盐饮食（６％） 还是正常 盐饮食（０畅４％）喂养下，ＥＰ２ 敲除小鼠和野生型小鼠的血浆 肾素活性和肾脏中肾素 ｍＲＮＡ 水平都没有明显差别。 这与 其他通过转基因技术得到的低血压动物模型不同，一般伴随 低血压，这些动物都会有肾素活性和表达水平不同程度的升 高，但在 ＥＰ２ 敲除小鼠中却没有这样的现象，说明在 ＥＰ２ 敲 除模型中小鼠对于肾素的反应性可能受到了损伤。 所以，在 高盐饮食下，原本较野生型小鼠明显降低的血压得以逆转可 能是由于 ＥＰ２ 敲除后小鼠肾脏对于盐的处置发生了障碍， 从而导致血压的升高。 而 Ｋｅｎｎｅｄｙ 等的研究则没有关于血 浆肾素活性与肾素表达量的相关报道。 单核苷酸多态性分析（ ｓｉｎｇｌｅ－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ， ＳＮＰ）表明，虽然人类 ＥＰ２ 基因的 ３ 个典型单核苷酸多态性 位点分析在原发性高血压患者与普通患者之间差异没有显 著性，但是在男性患者中 Ａ ／Ａ 型 ＳＮＰ ｒｓ１７１９７ （ ｒｓ１７１９７，３’ ＵＴＲ 的 Ａ ／Ｇ 突变）频繁出现，而在女性群体则没有发现相类 似的现象。 对于这种性别上的差异现在还没有一个很好的 理论可以进行解释。 这些结果提示 ＥＰ２ 基因状况可作为男 性原发性高血压诊断的基因标记之一［８］ 。 使用 ＥＰ２ 特异性激动剂 １１－ｄｅｏｘｙ ＰＧＥ１ 还可以通过增 加细胞内 ｃＡＭＰ 的含量从而促进体外培养牛肾上腺球状带 细胞的醛固酮的释放，这与血压调节紧密相关［９］ ，而 ＥＰ２ 激 活对肾脏血流影响较小。 同样，ＥＰ２ 基因敲除后，肾脏基础 血流动力学（肾脏血流量、血管抵抗性） 与对照组相比差异 无显著性。 在肾动脉局部注射 ＰＧＥ２ 后引起的肾脏血流量 峰值与对照相比差异也没有显著性［１０］ 。 此外，ＥＰ２ 还参与 了 ＰＧＥ２ 介导的肾脏入球小动脉扩张作用，能部分缓冲 ＥＰ１ ／ ３ 的血管收缩作用［１１］ 。 高盐饮食可以增加肾脏髓质 ＰＧＥ２ 的分泌，同时选择性肾髓质灌注 ＥＰ２ 激动剂 Ｂｕｔａｐｒｏｓｔ 可以 产生排钠利尿作用，而在 ＥＰ２ 敲除小鼠肾髓质灌注 ＰＧＥ２ 和 ＥＰ２ 激动 剂 则 无 利 钠 利 尿 作 用［１２］ 。 因 而 ＰＧＥ２ 可 能 通 过 ＥＰ２ 促进肾脏排钠利尿、降低血容量从而降低血压。 结合之 前 Ｋｅｎｎｅｄｙ 等在 Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 上的文章结果可以发现，同 样在 ＥＰ２ 全身敲除后再给予高盐饮食喂养后其血压明显比 正常野生型小鼠血压高，说明 ＥＰ２ 确实在高盐诱导的高血 压病变中参与了肾脏对于盐的平衡代谢，从而控制了血压变 化。 ３ ＥＰ３ ＥＰ３ 是一种组成性表达的前列腺素受体，在全身各组织 脏器都有广泛且稳定的表达，尤其在肾脏与脑中表达很高。 迄今的研究表明，４ 种前列腺素受体中 ＥＰ３ 是一种含有多种 亚型的受体。 因而在不同的疾病状态和组织中 ＥＰ３ 各种亚 型的受体可能发挥着不同的作用。 ＥＰ３ 根据其 Ｃ 末端具有 不同的剪切位置而存在几种不同的剪切体。 在小鼠中主要
管收缩，血压升高；而作用于 ＥＰ２ 和 ＥＰ４ 则促进血管舒张，
血压降低（Ｆｉｇ １）。 在肾脏中，４ 种 ＥＰ 受体的组织分布及功
关键词：前列腺素；前列腺素 Ｅ２ ；前列腺素 Ｅ 受体；血压；盐
ｂ村 敏感性高血压；心肌肥大
前列腺素（ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，ＰＧｓ） 是二十碳不饱和脂肪酸
中国药理学通报 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ２０１０ Ａｐｒ；２６（４）
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自从 人 们 发 现 环 氧 酶 抑 制 剂 －非 甾 体 类 抗 炎 药 物 （ ＮＳＡＩＤｓ） 可导致血压升高、水钠潴留以来，前列腺素与血压 调节之间的关 系 一 直 是 科 研 及 临 床 工 作 者 关 注 焦 点 之 一。 心血管系统和肾脏是调节血压的关键部位，ＰＧＥ２ 通过作用 于 ４ 种 ＥＰ 受体既参与了心脏和肾脏等局部血流，又参与了 全身血压的调控过程。 本文将对 ＥＰ 受体在血压调控中的 作用的最新进展进行简要综述及讨论。
Ｂ埘ｌ”。啪ｑｍＭ８ｏ”Ⅱ”ｔ 坤ＢＩ８０ｏｃｏ仰ｑ姻ｍ８如８ｎ”“Ｊ · ４２４·