前列腺素受体亚型FP—V2与早孕药物流产结局的分析
138例疤痕子宫早孕药物流产的临床观察
宫腔内有残留物 ， 行清 宫术。③ 流产 失败 ： 娠物 不 能 自 需 妊
行排 出 ， 行清官术 。 需
２ 结 果
２ １ 流 产 效 果 ：３ 疤 痕 子 宫 早 孕 药 物 流 产 ， 全 流 产 ４ ． ｌ８例 完 Ｏ 例 ， ２ ．９ ； 占 ８ ９ ％ 小全流产 ８ ９例 ， ６ ．９ ； 产失败 ９例 ， 占 ４４ ％ 流
［ 中图分 类号】 Ｒ １ ． １ ７ ４ ２
文 童 编 码 ：０ １ ８ ３ （ ０ ０ ０ ０ １ 一ｏ １０ — １ １ ２ ｌ ） ２— ｏ １ ｌ
［ 文献标识码］ Ａ
学科分类代码 ： ３ ０ ３ ｌ ２ ． ＩＯ
Ｓ ａ ｎ ｔ ｅ Ｕｔ ｒ ｓ ｏ ｒｙ Ｐｒ ｇ ａ ｃ ｅ ｉａ ｃ ｒ ｏ ｈ ｅ ｕ ｆ Ｅａ ｌ ｅ ｎ ｎ ｙ Ｍ ｄ ｃ ｌ Ａｂ ｒ ｉ ｎ Ｃｌ ｉ ａ ｓ ｒ ａ ｉ ｎ ｏ ｏ ｔｏ ｉ ｃ ｌＯｂ ｅ ｖ ｔｏ ｆ ｎ
参 考 文 献
［ ］ 叶 华珍 ．４ 例疤痕子宫早孕药物流产效果观察．中国妇幼 保 １ １９
健 ，ｏ ５ ２ １ ） １２ ． ２ ｏ ．Ｏ（Ｏ ：２ ３ ［ ］ 宋 梅． ２ 米非 司酮 终 止早 期妊 娠的 临床 观察．中国 医药指 南 ，
２ ０ ． （Ｏ ３ ． ０ ９ ７ ２ ）：３
米非司酮为受体水平抗孕 激素 药， 与孕酮竞争受体而达 到拈 抗 孕 酮 的作 用 ， 糖 皮 质 激 素受 体 亦 有 一 定 结 合 力 ， 与 能 明 显 提 高 妊 娠 子 宫 对 前 列 腺 素 的敏 感 性 ， 蜕 膜 、 毛 有 抑 对 绒 制 和 促 进 凋 亡 作 用 ， 床 用 于 终 止早 孕 、 进 宫 颈 成 熟 。米 临 促 索 前 列 醇 是 前 列 腺 素 衍 生 物 ， 有 软 化 宫 颈 ， 强 子 宫 张 力 具 增 及宫 内压作用 ， 与米非 司酮相互协 同作用 ， 可显 著提 高终止 早 孕 的 效 果 。在 １８例 疤 痕 子 宫 早 孕 药 物 流 产 中 ， 效 率 达 ３ 有 到 ９ ．８ 。说 明药物 流产 方便 、 ３４％ 安全 、 有效 、 易扩 宫 、 损伤 小 、 苦 少 ， 少 了反 复 官 腔 操 作 及 子 宫 穿 孔 的机 率 ， 低 了 痛 减 降 人 流 综 合 症 的 发 生 … ， 可 满 足 孕 早 期 想 终 止 妊 娠 的 要 还 求 。 由 于 米 非 司酮 一 方 面 尚有 微 弱 孕 激 素 活 性 ， 子 宫 的 使 敏感性降低 ， 另一方面有抗雌激素特性 ， 影响子宫 内膜 修复 ， 减 弱 了 子 宫 对 前 列腺 素 （ Ｇ ） 敏感 性 ， 蜕 膜 在 短 时 间 内 Ｐ Ｓ的 使 不 易 脱 离 干 净 ， 致 药 物 流 产 后 出 血 时 间 延 长 ， 血 量 增 导 出 多 Ｊ 。还 有剖宫产术后子 宫形成 的疤痕及粘连 ， 也可使妊娠 物 排 出 不 畅 ， 血 时 间延 长 ， 血量 增 多 ， 继 发 感 染 。通 过 出 出 而 对 １８例 的 临 床 观 察 ， 全 流 产 占 ６ ．９ ， 产 失 败 占 ６ ３ 不 ４ ４％ 流 ． ５ ％ ， 宫 率 达 ７ ． ｌ 。 因 此 ， 非 司 酮 配 伍 米 索 前 列 醇 ２ 清 １Ｏ％ 米 用 于疤痕子宫早孕 流产时 ， 只要 认 真 观 察 ， 遇 出 血 多 或 Ｂ 如 超 提 示 宫 内 有 残 留物 时 ， 快 行 清 官 术 ， 常 规 给缩 宫 素 ， 尽 并 促 进 子 宫 收 缩 及 残 留 物 排 出 ， 少 出 血 ；给 抗 生 素 ， 防 官 腔 减 预 感染 ， 同样 可 以收到很好 的临床效果 。
影响早期妊娠药物流产结局相关因素的临床研究进展
影响早期妊娠药物流产结局相关因素的临床研究进展杨毕康【摘要】米非司酮配伍米索前列醇因其高效性、安全性以及可接受性而广泛应用于终止早期妊娠,但其临床结局中仍会出现不全流产和继续妊娠.研究发现多种因素会对药物终止早期妊娠的结局产生影响,如单用米索前列醇,米非司酮或米索前列醇给药剂量不足,米非司酮与米索前列醇序贯用药间隔时间过短,米索前列醇口服给药,妊娠时间增加或孕囊直径过大,既往生育史产次增加,既往剖宫产史,子宫前屈位或后屈位以及人为因素不恰当的干预等都将影响药物终止早期妊娠的效果,降低完全流产率.对影响药物流产结局的相关影响因素具体机制的探索,有助于临床上更加合理安全有效地用药,进一步提高药物流产的有效性和安全性.【期刊名称】《国际生殖健康/计划生育杂志》【年(卷),期】2016(035)005【总页数】4页(P433-436)【关键词】米非司酮;米索前列醇;妊娠初期;流产,人工【作者】杨毕康【作者单位】200233 上海交通大学附属第六人民医院【正文语种】中文【Abstract】Mifepristone combined with misoprostol has been widely applied in medical abortion for terminating first trimester pregnancy due to its effectiveness，safety and acceptability.However，there are someunfavourable problems，such as incomplete abortion and ongoing pregnancy.Several factors have been found to be related to the clinical outcomes ofmedical abortion，such as singlemisoprostol，the insufficient dose ofmifepristone ormisoprostol，the short interval time of twomedicines，oral administration ofmisoprostol，the increased pregnancy time，the oversized pregnancy sac diameter，themultiple parous history，the history of cesarean section，the uterine anteflexion or retroflexion and the inappropriate intervention.Those factors related to the outcomes of medical abortion，as well as the mechanism，are discussed in this review，which is helpful for the clinic to improve the effectiveness and safety ofmedical abortion.【Keyw ords】Mifepristone；Misoprostol；Pregnancy trimester，first；Abortion，induced米非司酮（mifepristone）作为一种孕激素受体拮抗剂，临床广泛应用于终止早期妊娠、中期妊娠，紧急避孕，异位妊娠以及子宫肌瘤和子宫腺肌病等治疗。
米非司酮配伍米索前列醇终止早早孕的可行性分析
米非司酮配伍米索前列醇终止早早孕的可行性分析米非司酮是80年代由法国Roussel Uclaf公司合成的炔诺酮衍生物，是与受体分子学和分子生物学同步发展的药物。
米非司酮配伍前列腺素类药物广泛用于终止早孕，其安全性和有效性已得到认可。
随着研究进展，近年来米非司酮用于中、晚期妊娠引产也屡有报道，亦试用于避孕及治疗激素依赖性疾病。
但是对终止早早孕（即血HCG升高、尿HCG阳性、B超宫内宫外均未见妊娠囊）的研究较少，现就以米非司酮配伍米索前列醇终止早早孕的可行性作一分析。
1 米非司酮对妊娠子宫的作用1.1 蜕膜米非司酮拮抗孕激素作用的靶组织主要是富含孕激素受体(PR)的蜕膜组织，它和PR紧密结合，抑制孕酮活性，使蜕膜细胞变性坏死，核分裂像减少，绒毛组织也继发变性，人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平下降继而黄体溶解，雌激素和孕激素分泌减少，导致内膜出血、脱落。
蜕膜变性引起内源性前列腺素合成分泌增加，进一步促进宫缩，软化宫颈，促使妊娠产物排出。
米非司酮在作用于蜕膜的同时也能达到下丘脑和垂体，引起黄体生成素(LH)浓度下降，从而继发黄体溶解。
体外实验证实，米非司酮可直接作用于合体滋养层细胞，引起HCG、胎盘泌乳素和孕酮的下降。
1.2 子宫肌层子宫的自发活动通过内源性抑制因子孕酮与刺激因子前列腺素(PG)之间的平衡来调节[1]。
妊娠期高水平的孕酮抑制子宫活动，妊娠得以维持。
PG分解代谢过程中的要害酶是前列腺素脱氢酶(PGDH)。
米非司酮通过竞争结合PR，降低蜕膜组织中PGDH的活性，抑制PG的分解，提高了内源性PC的水平，提高子宫肌层对PG的敏感性。
子宫收缩则进一步刺激PG产生，形成外源性PG启动内源性PG合成的循环。
1.3 宫颈正常宫颈组织中85％～90％为结缔组织，其中胶原纤维占主要成分。
妊娠早期宫颈胶原纤维丰富，宫颈闭合。
随妊娠进展胶原纤维逐渐降解。
足月妊娠临产后，胶原纤维断裂，宫颈变软、张力下降。
米非司酮具有使宫颈组织的胶原纤维发生降解的作用，光镜下见胶原纤维肿胀、卷曲、断裂，含量减少，基质成分增加，大量中性粒细胞通过血管壁游走于胶原纤维与其四周组织之间。
药物流产联合刮宫与药物流产终止早孕的临床效果对比分析
药物流产联合刮宫与药物流产终止早孕的临床效果对比分析1. 引言1.1 研究背景药物流产联合刮宫与药物流产终止早孕是常见的早期妊娠终止方法，但两者的临床效果与安全性却存在一定差异。
药物流产联合刮宫是指先使用药物诱导流产，再进行刮宫手术，通常适用于妊娠早期，而药物流产终止早孕则是单纯使用药物进行流产。
目前关于这两种方法的对比研究较少，对其临床效果的比较分析也尚不完备。
药物流产联合刮宫与药物流产终止早孕的选择在临床实践中仍存在争议，因此有必要进行对比研究以明确二者的优劣势。
通过比较两种方法在临床应用中的效果与并发症发生率，可以为医生和患者提供更科学的选择依据，从而提高早孕终止的安全性和成功率。
本研究旨在探讨药物流产联合刮宫与药物流产终止早孕的临床效果，并对两种方法进行对比分析，为临床实践提供参考依据。
1.2 研究目的研究目的是为了比较药物流产联合刮宫和药物流产终止早孕两种方法在临床上的效果，并分析它们的优劣势，探讨影响临床效果的因素。
通过对比分析，我们希望能够给临床医生和患者提供更准确的选择建议，帮助他们在早孕终止的过程中做出更合适的决定。
本研究旨在揭示药物流产联合刮宫和药物流产终止早孕在临床应用中存在的局限性，并为未来相关研究提供一定的指导和展望。
通过本研究，我们希望能够全面客观地评价这两种方法，为临床实践提供更多的参考依据，促进早孕终止技术的不断进步与完善。
1.3 研究意义药物流产联合刮宫与药物流产终止早孕是目前早孕终止的两种常见方法。
研究这两种方法的临床效果对比，有助于医学界进一步了解各种方法的优劣势，为临床医生和患者提供更科学的治疗选择。
通过分析两种方法的优缺点以及影响临床效果的因素，可以更好地指导医生在实际操作中的决策，提高治疗的准确性和效果。
对比分析结果可以为制定更完善的治疗规范和指南提供依据，有助于提升医疗质量和患者满意度。
本研究的意义在于为临床医生提供决策参考，为患者提供更加安全有效的早孕终止方法，促进早孕终止技术的发展与进步。
前列腺素F2α及其类似物对哺乳动物生殖影响的研究进展
中国畜牧兽医 2022,49(8):3072-3082C h i n aA n i m a lH u s b a nd r y &Ve t e r i n a r y Me d i c i n e 前列腺素F 2α及其类似物对哺乳动物生殖影响的研究进展朱雪丹,潘学情,马君艳,周乐乐,张守全(华南农业大学动物科学学院,国家生猪种业工程技术研究中心,广东省农业动物基因组学与分子育种重点实验室,广州510642)摘 要:前列腺素F 2α(p r o s t a g l a n d i nF 2α,P G F 2α)是一种黄体溶解因子,广泛用于母猪的同期发情和分娩启动㊂近年来还陆续发现P G F 2α的新功能,内源性P G F 2α可作为哺乳动物的妊娠识别信号,与胎体和子宫内膜P G F 2α受体(P G F 2αr e c e p t o r ,F P )结合,启动下游信号通路,对早期胚胎发育㊁着床㊁妊娠维持发挥重要作用,缺乏或合成不足会导致妊娠中断或流产㊂鉴于P G F 2α对母畜繁殖活动的促进作用,兽药中心研发了多种P G F 2α药物,如氯前列醇钠㊁地诺前列腺素F 2α等,被广泛用来启动分娩和促进发情㊂根据氯前列醇钠的旋光性,可分为D -型和L -型两种对映体,其中D -型结构是氯前列醇钠的主要活性成分㊂外源性P G F 2α药物不仅可以诱导母猪同期发情与同步分娩㊁促进产后健康,提高断奶母猪发情率,还可以改善母猪泌乳力与初乳质量,提高仔猪活力等生产性状㊂作者综述了近几年国内外P G F 2α的研究进展,包括P G F 2α对周期黄体的双重作用,P G F 2α对早期胚胎的发育㊁着床㊁分娩的影响,P G F 2α对母猪泌乳力及仔猪活力等方面的重要作用等,同时也综述了几种P G F 2α及其类似物对母畜繁殖性能等方面的影响,旨在为P G F 2α及其类似物的合理运用提供依据㊂关键词:前列腺素F 2α;着床;分娩;早期胚胎发育;黄体溶解中图分类号:S 826.8文献标识码:AD o i :10.16431/j.c n k i .1671-7236.2022.08.023 开放科学(资源服务)标识码(O S I D ):收稿日期:2022-02-19基金项目:国家重点研发计划项目(2018Y F D 0501001㊁2017Y F D 0501902);广东省现代农业产业技术体系生猪创新团队(2020K J 126)联系方式:朱雪丹,E -m a i l :473263604@q q .c o m ㊂通信作者张守全,E -m a i l :s q z h a n g@s c a u .e d u .c n R e s e a r c hP r o g r e s s o n t h eE f f e c t s o f P r o s t a g l a n d i nF 2αa n d I t sA n a l o gu e s o n t h eR e pr o d u c t i v eP e r f o r m a n c e o fM a m m a l Z HU X u e d a n ,P A N X u e q i n g ,MAJ u n y a n ,Z H O U L e l e ,Z H A N GS h o u qu a n (C o l l e g e o f A n i m a lS c i e n c e ,S o u t hC h i n aA g r i c u l t u r a lU n i v e r s i t y ,N a t i o n a l E n g i n e e r i n gR e s e a r c hC e n t e r f o rB r e e d i n g S w i n e I n d u s t r y ,G u a n g d o n g P r o v i n c i a lK e y L a b o fA g r o -A n i m a lG e n o m i c s a n d M o l e c u l a rB r e e d i n g ,G u a n gz h o u 510642,C h i n a )A b s t r a c t :P r o s t a g l a n d i n F 2α(P G F 2α)i sal u t e i n o l y t i cf a c t o r ,w h i c hi s w i d e l y u s e di n e s t r u s s y n c h r o n i z a t i o n a n d i n d u c e d p a r t u r i t i o n i n s o w s .I n r e c e n t y e a r s ,n e wf u n c t i o n s o f P G F 2αha v eb e e n f o u n do n ea f t e ra n o t h e r .A sa p r e g n a nc y r e c o g n i t i o ns i g n a lo fm a m m a l s ,e nd o ge n o u sP G F 2αca nb i n d t oP G F 2αr ec e p t o r (F P )i n t h e f e t u s a nde n d o m e t r i u m ,i n i t i a t e d o w n s t r e a ms i g n a l p a t h w a y s ,a n d p l a y a n i m p o r t a n t r o l e i n e a r l y e m b r y o n i c d e v e l o p m e n t ,i m p l a n t a t i o n a n d p r e g n a n c y m a i n t e n a n c e .L a c k o r i n s uf f i c i e n t s y n t h e s i sw i l l l e a d t o p r eg n a n c y i n t e r r u pt i o n o r a b o r t i o n .I n v i e w o f t h e p r o m o t i n g e f f e c to fP G F 2αont h e r e p r o d u c t i o na c t i v i t i e so f f e m a l ea n i m a l s ,t h ev e t e r i n a r y d r u g c e n t e r h a s d e v e l o p e d a v a r i e t y o f P G F 2αdr u g s ,s u c h a s s o d i u m c h l o r o p r o s t o l ,d i n o p r o s t a g l a n d i n F 2αan d s o o n ,w h i c h a r e w i d e l y u s e d t o s t a r t d e l i v e r y a n d p r o m o t e e s t r u s .A c c o r d i n g t o t h e o p t i c a l a c t i v i t y o f s o d i u mc h l o r o p r o s t o l ,i t c a nb e d i v i d e d i n t o D -t y pe a n d8期朱雪丹等:前列腺素F2α及其类似物对哺乳动物生殖影响的研究进展L-t y p e e n a n t i o m e r s,i n w h i c h D-t y p e s t r u c t u r e i s t h e m a i n a c t i v e c o m p o n e n t o f s o d i u mc h l o r o p r o s t o l.E x o g e n o u sP G F2αd r u g s c a nn o to n l y i n d u c es i m u l t a ne o u se s t r u sa n ds y n c h r o n o u sd e l i v e r y o f s o w s,p r o m o t e p o s t p a r t u mh e a l t h a n d i n c r e a s e t h e e s t r u s r a t e o fw e a n e d s o w s,b u t a l s o i m p r o v e s o wl a c t a t i o na b i l i t y a n dc o l o s t r u m q u a l i t y,i m p r o v e p i g l e tv i t a l i t y a n do t h e r p r o d u c t i o n t r a i t s.T h i s p a p e r r e v i e w s t h e r e s e a r c h p r o g r e s s o f n e wf u n c t i o n s o f P G F2αa t h o m e a n d a b r o a d i n r e c e n t y e a r s,i n c l u d i n g t h ed u a l e f f e c t so fP G F2αo n p e r i o d i c c o r p u s l u t e u m,t h e i m p o r t a n t e f f e c t s o fP G F2αo ne a r l y e m b r y od e v e l o p m e n t,i m p l a n t a t i o na n d l a t e p r e g n a n c y d e l i v e r y,a sw e l l a s t h e i m p o r t a n t e f f e c t s o fP G F2αo ns o wl a c t a t i o na n d p i g l e tv i t a l i t y.I t a l s os u m m a r i z e s t h ee f f e c t so f s e v e r a l P G F2αa n d i t sa n a l o g u e so nr e p r o d u c t i v e p e r f o r m a n c eo f f e m a l ea n i m a l s.T h e p u r p o s eo f t h i s s t u d y i s t o p r o v i d e t h e o r e t i c a l b a s i s f o r t h e r a t i o n a l u s e o f P G F2αa n d i t s a n a l o g u e s.K e y w o r d s:p r o s t a g l a n d i nF2α;i m p l a n t a t i o n;d e l i v e r y;e a r l y e m b r y o n i c d e v e l o p m e n t;l u t e i n o l y s i s1930年,科学家从人和动物精液中发现了一种能引起平滑肌强烈收缩的不饱和脂肪酸,当时认为来源于前列腺,故命名为前列腺素(p r o s t a g l a n d i n s, P G s),后来研究人员从处于黄体末期的后备母猪子宫冲洗液中收集到一种能使黄体在体外溶解的物质,最后被证明是由子宫内膜分泌的前列腺素F2α(p r o s t a g l a n d i nF2α,P G F2α),因此子宫被认为是前列腺素的重要来源[1]㊂P G s是花生四烯酸(a r a c h i d o n i c a c i d,A A)的环氧合酶代谢产物,膜磷脂在胞质磷脂酶A2(c y t o s o l i c p h o s p h o l i p a s eA2,c P L A2)的作用下释放花生四烯酸,随后在环氧合酶-1(c y c l o o x y g e n a s e s-1, C O X-1)㊁环氧合酶-2(c y c l o o x y g e n a s e s-2,C O X-2)和各级前列腺素合酶的作用下生成下游P G s,包括P G F2α㊁前列腺素E2(p r o s t a g l a n d i nE2,P G E2)㊁前列环素(p r o s t a c y c l i n,P G I2)㊁前列腺素D2(p r o s t a g l a n d i n D2,P G D2)等[2-3]㊂P G s受体用字母 P 表示,所有P G s受体都属于G蛋白偶联受体家族,P G E2㊁P G F2α的敏感受体分别为E P和F P,根据受体的药理特性,还可以对其进行细分,例如E P受体可分为E P1㊁E P2㊁E P3㊁E P44个亚型[4]㊂在动物繁殖中有重要调节作用的是P G F2α㊁P G E2和P G I2,其中应用最广泛的是P G F2α㊂P G E2对排卵㊁受精㊁胚胎发育和早期着床有重要影响[5]㊂P G I2促进早期囊胚的孵化及妊娠的建立[6]㊂P G F2α是主要的黄体溶解因子,广泛用于促进家畜的发情与同期分娩,近年来还发现P G F2α能促进妊娠的维持及提高乳质量㊂目前市面上兽用的P G F2α产品主要有2种:一种是地诺前列腺素F2α,其化学结构与天然子宫前列腺素相同,又称氨基丁三醇前列腺素F2α;另一种是P G F2α类似物,如氯前列醇钠,2种P G F2α药物都可发挥子宫P G F2α的作用㊂氯前列醇钠存在旋光异构体,根据手性碳原子的相对构型,可命名为D-氯前列醇钠和L-氯前列醇钠㊂目前常见的前列腺素类兽药产品见表1㊂文章主要以猪为例介绍P G F2α及其类似物在溶解黄体㊁刺激子宫收缩㊁维持妊娠㊁促进着床㊁诱导分娩和改善泌乳性能等繁殖活动中的作用,以期为P G F2α在生殖方面的运用提供理论依据㊂1P G F2α对周期黄体的双重作用众所周知,P G F2α是大多数哺乳动物和反刍动物的主要黄体溶解因子,其主要药理作用为溶解生理性黄体和病理性黄体,使动物血液中孕酮含量下降,解除孕酮对促性腺激素释放激素(g o n a d o t r o p i n-r e l e a s i n g h o r m o n e,G n R H)释放的抑制作用,促使母畜的发情周期恢复正常[7]㊂黄体是排卵后由体细胞㊁血管细胞㊁免疫细胞形成的能分泌孕酮的腺体组织,黄体溶解是由于子宫血流供应不足而导致子宫内膜的退行性变化[8],同时涉及孕酮分泌减少㊁脉管系统破坏㊁驻留免疫细胞表型和细胞因子产生改变㊁黄体细胞凋亡与组织退化等[9]㊂P G F2α生物合成抑制剂氟胺烟酸葡胺(f l u n i x i n m e g l u m i n e,F M)可维持黄体血流量,延长黄体的寿命,维持孕酮浓度,阻止或减少P G F2α代谢产物(P G F2a m e t a b o l i t e, P G F M)的脉冲释放[10]㊂黄体期时,由于孕酮浓度增加,子宫动脉血流量减少,子宫内膜细胞分泌P G F2α,触发动情周期第12天的黄体发生溶解;当子宫血流严重受限时,又会引发子宫内膜细胞发生退行性变化,这时内膜细胞反而会抑制P G F2α的合成与释放,从而进入卵泡期[8]㊂3703中 国 畜 牧 兽 医49卷表1 常见的前列腺素类兽药产品及其分子结构T a b l e 1 C o m m o n p r o s t a g l a n d i nv e t e r i n a r y d r u g s a n d t h e i rm o l e c u l a r s t r u c t u r e 通用名C o m m o nn a m e 商品名称P r o d u c t n a m e 主要成分M a i n c o m po n e n t s 分子结构M o l e c u l a r s t r u c t u r e氨基丁三醇前列腺素F 2α注射液P r o s t a g l a n d i nF 2αt r o m e t h a m i n e i n je c t i o n 律胎素(L u t a l y s e)㊁艾普欣(E n z a pr o s tT )前列腺素F 2α氯前列醇钠注射液C l o p r o s t e n o l s o d i u mi n je c t i o n 卜安得(P l a n a t e)㊁喜易先(O v u pr o s t)D L -氯前列醇钠ʃD -氯前列醇钠注射液D -c l o p r o s t e n o l s o d i u mi n je c t i o n 喜娩康(G e s t a v e t -P r o s t)㊁递胎素D -氯前列醇钠+研究表明,P G F 2α在黄体中存在双重作用,这取决于黄体是否获得了溶解敏感性(l u t e o l yt i c s e n s i t i v i t y ,L S )[11]㊂以猪为例,在L S 之前,P G F 2α可通过F P 受体,激活环磷酸腺苷(c yc l i c ade n o s i n e m o n o p h o s ph a t e ,c AM P ),活化的c AM P 通过环腺苷单磷酸结合蛋白(c y c l i c a d e n o s i n e m o n o p h o s p h a t e e l e m e n t -b i n d i n gp r o t e i n ,C R E B )支持黄体功能,如类固醇合成㊁血管生成和细胞存活等,其作用类似于促黄体素(l u t e i n i z i n g h o r m o n e ,L H )㊂发情周期第12天后,黄体在细胞因子和内皮因子的作用下获得L S ,P G F 2α与FP 受体结合,通过磷脂酶C (p h o s p h o l i p a s eC ,P L C )信号激活蛋白激酶C (p r o t e i nk i n a s eC ,P K C ),活化的P L C 通过三磷酸肌醇(i n o s i t o l 1,4,5-t r i p h o s ph a t e ,I P 3)动员钙离子,激活原癌基因R A F 1蛋白激酶(R a f -1k i n a s e,R A F -1)表达,再通过丝裂原活化蛋白激酶1/3(m i t o ge n -a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e s1/3,MA P K 1/3)启动信号通路,最终致使功能黄体与结构黄体溶解㊂黄体存活与凋亡的这两大调控通路相互抑制,在L S 之前,P K A 会激活MA P K 1/3通路抑制黄体溶解;L S 之后,受体激活的P L C 会通过c AM P 信号抑制黄体存活㊂动情周期第12天后,子宫内膜有选择性偏向合成P G F 2α,触发黄体在第15~16天自发溶解[3]㊂黄体血流量通常在动情周期第17~18天增加,而P G F 2α对早期黄体血流量无影响[12]㊂因此,早期黄体即使用外源性P G F 2α处理,也不会溶解,在人为调控母猪发情周期时,应选对时间,通常初次给药后,如未出现发情,可于初次给药后11d 再重复给药1次,这样能更好地确保周期黄体或持久黄体的溶解㊂与P G F 2α类似的是,L H 似乎也存在双面性,不仅可以促进黄体的发育与成熟,对黄体的溶解也有一定的作用[13]㊂近年来还发现P G D 2也有促黄体溶解的功能,P G D 2可以促进P G F S 合酶和F P 受体的合成,相比P G F 2α单独作用,P G D 2与P G F 2α的共同作用能更显著地降低控制黄体化颗粒细胞孕酮分泌关键因子的表达,如类固醇急性应激调节蛋白(s t e r o i d o g e n i ca c u t er e g u l a t o r ypr o t e i n ,S t A R )和3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-h y d r o x y s t e r o i d d e h y d r o g e n a s e ,3β-H S D ),从而更有效地调节颗粒细胞和黄体细胞的溶解[14]㊂2 P G F 2α对早期胚胎发育的影响受精卵经过多次卵裂发育为由内细胞团和滋养47038期朱雪丹等:前列腺素F2α及其类似物对哺乳动物生殖影响的研究进展层细胞组成的囊胚,囊胚迁移为着床做准备㊂着床前胚胎早期发育阶段涉及孕体㊁输卵管㊁子宫之间的协调工作,研究表明,P G s与着床前胚胎发育有很强的关联性[15-16]㊂母猪的胚胎早期发育阶段通常指受精卵在输卵管发育到囊胚阶段㊂早期胚胎作为哺乳动物生长发育的起点,子宫内的P G s与其受体之间的相互作用为胚胎提供一个适合生存的环境,该环境首先抑制妊娠黄体溶解,引发母体信号分子来识别妊娠,改变子宫与卵巢的微环境,为胚胎着床做好充足的准备[17]㊂C O X-1和C O X-2在人类早期胚胎发育过程中都有表达,它们在胚胎发育过程中可能受类固醇激素的调控而存在差异性时空表达,C O X-2可能是早期胚胎发育的关键因素[18]㊂N S-398是C O X-2的特异性抑制剂,妊娠期C O X-2的抑制作用不会影响受精,但会严重降低体外培养胚胎的发育速度[19]㊂C O X-2被抑制后,会间接消除子宫内膜P G F2α和P G E2等P G s的合成与分泌,严重影响胚胎的发育[16]㊂有研究通过液相色谱-串联质谱法测定妊娠早期西门塔尔母牛子宫液中的P G s,发现子宫冲洗液中P G F2α的浓度始终高于P G E2,实时荧光定量P C R结果也显示子宫内膜和滋养层细胞可以大量表达P G F2α的受体基因,这表明P G F2α对早期胚胎的发育也很重要[15]㊂此外,有研究表明在胚胎发育液中添加不同浓度(0~1600n m o l/L)的F P受体抑制剂A L-8810,检测其对早期胚胎发育效率的影响,结果证明, A L-8810浓度为800n m o l/L时对水牛体外受精(i n v i t r o f e r t i l i z a t i o n,I V F)胚胎发育效果最好,这表明适当的P G F2α信号可有效提高水牛早期胚胎的发育潜力[20]㊂以上结果打破了P G F2α只会抑制早期胚胎发育的固有观点,证明了适量的P G F2α对早期胚胎发育的促进作用㊂V i l e l l a等[16]研究也表明,人胚胎着床前24h,子宫内膜液中P G F2α的浓度可以作为妊娠成功的一个预测因素㊂推测适量P G F2α可作为一种体外胚胎培养液的蛋白补充因子,从而提高人类和动物I V F的妊娠率㊂3P G F2α对胚胎着床的影响在哺乳动物的胚胎发育中,着床的失败是早期流产的主要因素之一㊂囊胚从输卵管迁移并逐渐黏附子宫内膜而着床,才有机会继续发育形成胎儿㊂母猪受精第10~12天为着床前阶段,此时的囊胚为球形或管形状态;第14~19天开始着床,该阶段囊胚继续延长变为丝状,这种结构增大了囊胚与子宫内膜的附着面积;第20~25天胎盘发育,着床完成㊂胚胎的着床包括滋养层细胞与子宫内膜细胞的增殖㊁迁移㊁黏附㊁侵入及血管的生成等㊂在着床后期,胚胎对子宫的内环境特别敏感,稍有不适便会流产㊂P G s是调节生殖道和胎体间相互作用的关键介质, A c h a c h e等[21]研究表明,I V F反复失败患者的P G s 合成似乎受到干扰,表现为c P L A2㊁C O X-2及下游P G E2合酶表达量不足,从而导致子宫内膜P G s合成量减少,这可能严重影响子宫内膜的容受性㊂子宫内膜容受性是激素调控的子宫内膜组织对输卵管中胚泡和囊胚的接受能力,这种状态的好坏严重影响着胚胎的着床[22]㊂因此,c P L A2-C O X-2及其衍生的P G s是胚胎着床㊁胚胎发育㊁妊娠维持等繁殖活动的主要参与者[2,18,23]㊂3.1P G F2α对着床期细胞增殖与黏附的影响P G E2对妊娠有利的观点从没有被质疑过,胚胎和子宫内膜分泌的P G E2可诱导和刺激哺乳动物滋养层细胞增殖,促进着床期滋养层细胞与子宫内膜细胞之间的连接和黏附,同时也能促进雌二醇(E2)的合成与分泌[5,24]㊂另外,E2又可以调节F P和E P 的表达,同时,E2的释放还可以通过MA P K及P I3K/A K T信号通路上调C O X-2合酶㊁P G F2α和P G E2等的合成与分泌[25-26]㊂国外学者运用胚胎黏附的体外模型,发现P G F2α和P G E2都是胚胎的黏附剂,并且P G F2α增加胚胎的黏附力大约是P G E2的2倍,E P2和F P不仅是P G s诱导胚胎黏附的主要受体,还是诱导子宫内膜细胞增殖的主要受体,抑制P G E2和P G F2α或P G s受体(E P2和F P)均可抑制细胞的增殖和胚胎黏附,这种抑制作用可通过添加相应的P G s或使用E P2和F P激动剂来逆转[16,27]㊂妊娠母猪子宫冲洗液中P G F2α在第10~18天显著升高[28],该阶段F P受体的表达量也显著升高,植入期间,母猪子宫内膜和胎体中的P G F2α和F P受体的蛋白表达量也会明显升高,P G F2α-F P的相互作用可以通过MA P K1/3激酶磷酸化和各种细胞因子的综合作用增强子宫内膜细胞的增殖㊁黏附与侵入㊂随后的研究发现,P G F2α与其受体的这种相互作用也可通过G q11蛋白来激活MA P K1/3和黏附激酶(f o c a l a d h e s i o nk i n a s e,F A K)等信号通路介导胎体滋养细胞的增殖,从而建立与细胞外基质的细胞黏附能力,为成功着床打下坚实的基础[29-30]㊂值得注意的是,早期妊娠期间机体内显著表达的内源性P G F2α-F P信号并不会终止胚胎的发育,5703中国畜牧兽医49卷这可能是很多因素的综合结果㊂因为胚胎自身有一定的抗黄体溶解能力[8],E2通过抑制羰基还原酶1 (c a r b o n y l r e d u c t a s e,C B R1)的活性,从而抑制了子宫内的P G E2转化生成P G F2α[25],E2也可以改变P G F2a的分泌方式,即从子宫静脉引流(内分泌)重定向到子宫腔(外分泌),从而把P G F2α隔离在子宫内[31]㊂其次,P G F2α还能从静脉血和子宫淋巴液逆行转移到子宫腔,以及在子宫静脉和动脉壁中储存和积累[32]㊂另外,早期胚胎也可以改变P G s的合成,使之偏向于合成对妊娠黄体有保护作用的P G E2[3,17,28],加之妊娠期间P G E2和P G I2的分泌增加,它们在一定的程度上可以抵消P G F2α对妊娠黄体的溶解作用[15]㊂3.2P G F2α对着床期血管生成的影响猪内源性P G F2α可以作为妊娠信号E2的介质,以自分泌和旁分泌的方式与F P受体相互作用,介导血管的生成与细胞增殖,此外,P G F2α能调控子宫内膜和滋养层细胞中双糖链蛋白多糖(b i g l y c a n, B G N)㊁基质金属蛋白酶9(m a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e 9,MM P9)等相关基因的表达来调节子宫内膜的重塑和胚胎-母体的信号交流[29,33]㊂母猪妊娠第11~ 12天由胎体分泌的妊娠信号E2延长了孕酮的分泌时间[17],孕酮刺激母猪子宫的腔上皮和腺上皮分泌和释放各种激素㊁生长因子㊁细胞因子㊁营养物质和酶等,支持胚胎的发育与着床,对妊娠第20~25天胎盘的形成也有促进作用[11]㊂E2和孕酮的共同作用也会刺激子宫内膜内分泌腺衍生血管内皮生长因子(p r o k i n e t i c i n1,P R O K1)及其受体(p r o k i n e t i c i n 1r e c e p t o r,P R O K R1)表达,研究表明,P R O K1-P R O K R1信号参与调节妊娠期间血管生成㊁免疫应答㊁子宫内膜和滋养层细胞的黏附与增殖等,同时也能调节子宫内膜的容受性,为更好地着床做准备[34]㊂孕酮和雌激素还是合成血管内皮生长因子(v a s c u l a r e n d o t h e l i a l-d e r i v e d g r o w t h f a c t o r, V E G F)的调节因子,V E G F可动态促进胚胎的血管生成和血流稳定,这意味着胚胎着床受雌激素㊁孕酮和血管生成相关因素的综合制约[35-36]㊂总之,雌激素和孕酮已被证明是影响子宫血流量的主要因素[8]㊂V E G F是重要的血管生成调节因子家族,也与免疫耐受调节有关,胚胎着床期间,血管内皮生长因子A(v a s c u l a re n d o t h e l i a l-d e r i v e d g r o w t hf a c t o r A,V E G F A)的表达能够增加子宫内膜的容受性,促进胚胎与子宫内膜组织的相互识别[35]㊂研究表明, V E G F刺激牛输卵管上皮细胞P G F2α㊁P G E2的合成和释放来调节输卵管的收缩和舒张,这对卵子的转运㊁受精和囊胚的迁移都有至关重要的意义[37]㊂除此之外,血管因子P R O K1也可以刺激V E G F A和P G F2α的分泌,它们可能间接地支持子宫内膜血管生成㊁细胞增殖㊁迁移㊁入侵和黏附,这种相互作用在母猪胚胎着床和早期胎盘形成期间起到调节子宫内膜细胞和滋养层细胞血管生成的作用,另外对关键细胞因子的分泌也发挥着重要作用[38-39]㊂哺乳动物胎盘的发育是一个复杂的过程,涉及胚胎-母体的相互识别与结构的改变㊂其中,血管生成是早期胚胎发育㊁着床与胎盘形成的关键所在,它决定了妊娠的成败㊂K a c z y n s k i等[40]利用猪脐静脉内皮细胞系(s w i n eu m b i l i c a lv e i ne n d o t h e l i a lc e l l l i n e,G1410)和子宫内膜原代内皮细胞进行网络分析,以评估P G F2α对毛细血管样结构形成的影响,结果支持了P G F2α是促进母猪妊娠早期胎盘发育的假说㊂该研究还表明,P G F2α能通过M E K-MA P K1/3信号通路,对母猪子宫内膜细胞和滋养层细胞的血管生成发挥直接的刺激作用[40]㊂除此之外,P G F2α-F P信号通过触发MA P K1/3等通路,增强子宫内膜V E G F A㊁血管生成素(a n g i o p o i e t i n s,A N G P T s)㊁成纤维细胞生长因子2(f i b r o b l a s t g r o w t hf a c t o r2, F G F2)㊁转化生长因子β1(t r a n s f o r m i n g g r o w t hf a c t o r-β1,T G F-β1)㊁表皮细胞生长因子(e p i d e r m a lg r o w t h f a c t o r,E C F)等细胞因子的基因表达及其蛋白合成,也能促进细胞核增殖抗原(p r o l i f e r a t i n g c e l l n u c l e a na n t i g e n,P C N A)㊁F P㊁C O X-1㊁C O X-2等的表达,从而促进子宫内膜细胞和滋养层细胞的增殖与血管生成[27,33,40-42]㊂因此,P G F2α-F P信号对早期胚胎的发育㊁着床及胎盘的形成发挥着极其重要的作用㊂3.3P G F2α对其他高等哺乳动物胚胎着床的影响P G F2α对灵长类动物妊娠建立的作用尚不清楚,可能是因为取材非常困难㊂人绒毛外滋养细胞系(h u m a ne x t r a v i l l o u s t r o p h o b l a s t c e l l l i n e,H T R-8/S V n e o)是用于研究人类滋养层细胞功能最常用最合适的模型[43]㊂P G E2和E R2激动剂提高了人H T R-8/S V n e o滋养细胞和原代猪滋养细胞对细胞外基质的黏附能力[24]㊂进一步的研究结果证明, P G F2α也是通过其受体在H T R-8/S V n e o细胞中激活F A K和MA P K1/3信号通路,来刺激细胞的黏附㊁增殖㊁入侵㊁迁移,最终确立了在人类胚胎着床期P G F2α对滋养层细胞的功能和对胚胎-母体信号识别的作用[44],这些结果与该团队在猪源细胞上的其他相关研究结果高度一致[29,40]㊂总之,人子宫内膜液67038期朱雪丹等:前列腺素F2α及其类似物对哺乳动物生殖影响的研究进展中P G E2和P G F2α浓度作为胚胎着床的生物标志物已经被证明[16]㊂综上所述,P G s在哺乳动物胚胎着床过程中起着不可或缺的作用,内源性P G s参与了着床过程中血管生成㊁间质蜕膜化㊁囊胚发育㊁白细胞募集㊁胚胎转运㊁滋养层细胞侵袭和细胞外基质重塑等过程[45]㊂A c h a c h e等[21]也已经证明了I V F胚胎着床率的降低与P G s合成的异常相关㊂内源性P G E2和P G F2α均可和E2一样作为母猪的胚胎识别信号,调控输卵管与子宫的微环境,增强子宫内膜容受性㊂总之,P G F2α是胚胎着床所必需的P G,与胚胎和子宫内膜分泌的其他因子,如E2㊁P G E2㊁V E G F A㊁P R O K1㊁孕酮等共同作用,维持胚胎与母体的信息识别,刺激细胞的增殖㊁分化㊁迁移与侵入,促进血管生成,从而影响组织重塑,增强母体的免疫耐受性,促进胚胎的发育与着床㊂4P G F2α对母猪泌乳力及仔猪活力的影响P G F2α药物(地诺前列腺素F2α和氯前列醇钠)对于缩短母猪产程的功效几乎和催产素一样,并且可以提高仔猪活力及母猪产奶质量[46-47]㊂卡贝缩宫素是催产素的长效类似物,研究表明,第一头仔猪出生后使用卡贝缩宫素能显著缩短产程,但严重影响产奶量和初乳摄入量[48]㊂母猪没有足够的初乳是猪场面临的一大难题㊂研究表明,即便卡贝缩宫素和P G F2α类似物(卜安得)联合使用,相比单独使用P G F2α或自然分娩,母猪初乳产量及仔猪初乳摄入量也会显著降低[49]㊂这与V o n g s a r i y a v a n i c h等[50]的研究结果一致㊂初乳中除含抗体外,还含有多种免疫细胞(吞噬细胞㊁淋巴细胞㊁粒细胞)和具有直接抗菌作用的因子(补体和溶菌酶)或诱导和调节免疫反应的因子(细胞因子㊁生长因子)等免疫活性化合物[51]㊂妊娠期第114天使用P G F2α类似物(氯前列醇钠)诱导母猪分娩,分娩后24h对初乳进行质量分析,结果发现诱导组和非诱导组的初乳在补体活性㊁粒细胞㊁巨噬细胞和淋巴细胞亚群的比例上均无显著性差异,诱导组的免疫细胞因子含量远远高于自然分娩组,值得注意的是,虽然该试验诱导组溶菌酶浓度含量较低,但这并没有对初乳的质量造成负面影响[52],这也可能是P G F2α药物能改善母猪奶水质量和提高仔猪活力的重要因素之一㊂研究表明,产后接受P G F2α(艾普欣)治疗可提高经产母猪的初乳产量和初乳免疫球蛋白含量,同时也能提高仔猪的初乳摄入量,该研究还发现产后多次使用艾普欣对初产母猪的产奶量㊁仔猪健康状况均有所改善,并且还能显著提高断奶仔猪合格数[46]㊂母猪的妊娠时间一般为114~116d,其中10%的母猪在114d前分娩,25%的母猪在妊娠116d后分娩[53]㊂P G F2α的使用也有非常严格的时间控制, K i r k d e n等[54]建议在预产期前1~2d,即妊娠期113d后使用P G F2α及其类似物,提前会导致仔猪体重不足,胎粪染色发生率与脐带血乳酸含量增加,仔猪疾病与活产死亡㊁八字腿发生率增加等㊂平均预产期前1~2d使用P G F2α及其类似物,无论是肌肉注射还是少量外阴注射,都能使更多的母猪在24~ 36h内完成分娩,并且外阴注射还可能产生更好的结果,这可能是因为外阴局部注射无肺脏首过效应,减少了药物的代谢作用[55]㊂在妊娠期114d,外阴注射P G F2α类似物(卜安得),无论是单次给药还是多次给药,与自然分娩相比,它们都能在不影响母猪初乳产量与仔猪生产性能的前提下,缩短产程[56]㊂鉴于此,推荐母猪妊娠期第113天后使用P G F2α及其类似物,这可以在很大程度上降低不良结果的发生,提高猪场效益㊂P G F2α及其类似物有助于母猪产后子宫修复和预防产后子宫炎-乳腺炎-无乳综合征(m a s t i t i s-m e t r i t i s-a g a l a c t i a,MMA)的发生[55]㊂研究表明, P G F2α-F P可通过促进子宫内膜分泌F G F2㊁V E G F A㊁T G F-β1等一系列生长因子来参与子宫内膜组织的修复与增殖[41]㊂P G F2α药物(律胎素)能特异性兴奋妊娠与非妊娠子宫肌肉,舒张宫颈肌肉,加速产后胎衣㊁恶露等异物的排出,促进母猪子宫产后复旧,降低子宫炎症的发生,为下一个生殖活动打下良好的基础,同时也能改善母猪的泌乳能力[57-58]㊂已有研究表明,产后孕酮浓度与初乳产量呈负相关,部分母猪即使在分娩后也会保留部分未完全溶解的黄体,导致血液中存在较高的孕酮浓度,而引发泌乳障碍,这时,P G F2α及其类似物的运用显得格外重要[46,59]㊂另外,产后24~48h内单次肌肉注射P G F2α药物(卜安得)可提高多胎次经产母猪下一胎次的产仔数[60]㊂综上所述,P G F2α药物不仅可以集中分娩,降低产后MMA的发生,还可以刺激初乳分泌,提高泌乳力㊁增强仔猪活力㊁触发母性行为等㊂因此,妊娠113d后使用P G F2α及其类似物诱导母猪分娩和产后健康治疗将会是未来猪场的首选药物㊂5P G F2α产品及其类似物地诺前列腺素F2α拥有和天然子宫前列腺素一7703中国畜牧兽医49卷样的分子结构,主要通过肺脏被清除,其半衰期为8~9m i n[61-62]㊂P G F2α结构式中第17位及以后碳原子的改变对P G F2α活性和与F P受体亲和力的影响很小,因此,第17位碳原子上的取代通常被用于增加P G F2α在体内的半衰期,如氯苯基取代氯前列醇[63]㊂氯前列醇钠是氯前列醇的钠盐形式,也叫氯前列烯醇钠,是一种P G F2α人工合成类似物,碳17位被氯苯氧基取代的P G F2α能有效降低或阻滞机体内负责代谢P G F2α的15-羟基前列腺素脱氢酶(15-h y d r o x y p r o s t a g l a n d i nd e h y d r o g e n a s e,15-P G D H)和δ13-还原酶的活性,从而拥有约3h的体内半衰期[64-65]㊂氯前列醇钠在兽医实践中广泛用于黄体溶解和诱导母畜发情,并且可明显缩短母畜发情间隔[66]㊂研究表明,氯前列醇钠对平滑肌的收缩也起到促进作用,可用于诱发子宫运动,有助于精卵结合和分娩[67]㊂与天然P G F2α相比,氯前列醇钠和地诺前列腺素F2α对触发钙离子动员㊁黄体细胞凋亡和卵巢动脉收缩有更强的作用[68]㊂在黄体溶解过程中,地诺前列醇素F2α和氯前列醇钠是通过不同的机制来控制黄体的一氧化氮水平和血流量,从而影响黄体寿命[69]㊂据报道,虽然地诺前列腺素F2α溶解黄体的效果显著高于氯前列醇钠,但并没有因此而提高母牛的妊娠率[70]㊂这与朱梅芳等[71]的研究结果一致,对于断奶后超期不发情的母猪,与未经处理的对照组相比,氯前列醇钠配合促排激素可显著提高母猪的发情率,同时也能提高受胎率和平均窝产仔数,但差异并不显著㊂经产母猪预产期前1d(妊娠期113d)注射0.1~0.2m g氯前列醇钠不仅不会影响母猪产仔性能,并且可以有效提高母猪白天分娩率[72]㊂后备母猪预产期前1d阴户注射0.1m g氯前列醇钠诱导也可产生相同的效果,同时大大节约了药物成本,降低投入产出比例[73]㊂与自然分娩组相比,在妊娠期114d阴户注射0.1和0.2m g的氯前列醇钠诱导均能在避免不良反应的前提下,降低仔猪窒息死亡数,增加仔猪断奶重和断奶头数,同时也能缩短断奶后1~3d的发情间隔,改善断奶母猪7d内发情配种率[51]㊂氯前列醇钠为外消旋混合物,同时含有D-氯前列醇钠和L-氯前列醇钠,二者比例约为1ʒ1[74]㊂D-氯前列醇钠多年来一直被用于兽医治疗的各种药物制剂,试验表明,D-氯前列醇钠在引发黄体溶解效应方面的效力是D L-氯前列醇的3~4倍[75]㊂这说明D-氯前列醇钠具有溶解黄体的作用,而L-氯前列醇对溶解黄体几乎不起作用,甚至有抑制作用,该研究还表明,D-氯前列醇钠㊁P G F2α和F P受体有相同的亲和力,约为D L-氯前列醇钠的150倍;此外,D-氯前列醇钠和P G F2α的效力约为D L-氯前列醇钠的10倍,D-氯前列醇钠几乎不会影响与P G F2α受体的亲和力[75]㊂这与B e r e t t a等[67]的结果一致, D L-氯前列醇钠对组织平滑肌受体的亲和力明显低于D-氯前列醇钠或P G F2α,说明外消旋体中的L-对映体可能会干扰D-对映体与其受体的相互作用㊂因此,氯前列醇钠与P G F2α受体的结合可能存在立体专一性,少量的D-氯前列醇钠即可与全剂量的D L-氯前列醇钠达到相同的药物效果,这从根本上降低了药物成本㊂D-氯前列醇钠常用在牛羊的繁殖育种工作中,研究表明,人工授精时,D-氯前列醇钠可能在刺激子宫收缩和增强精子活力中发挥重要作用,从而促进精子被动运输到受精部位,提高受孕率[76]㊂这与M o h a m m a d等[77]的研究结果一致,在受精时肌肉注射150μg D-氯前列醇可能会提高成年母牛的受孕率㊂与地诺前列腺素F2α相比,绵羊对D-氯前列醇钠的敏感性更高,D-氯前列醇钠诱导更多的绵羊发情,并且D-氯前列醇钠能有效降低血液孕酮水平,表明P G F2α药物可运用于热带地区绵羊固定时间授精方案的繁殖计划[64]㊂有研究表明,当用D-氯前列醇钠诱导母猪分娩时,半推荐剂量(37.5μg)阴户注射就可以产生与全推荐剂量(75μg)颈部肌肉注射类似的分娩效果[78]㊂P e n a等[79]在夏季通过对母猪断奶时阴户注射D-氯前列醇钠,统计其发情率㊁分娩率和产仔数,结果显示,断奶时注射37.5μg D-氯前列醇,显著提高了母猪断奶后7d内发情率和下一胎分娩率,说明在断奶和授精时注射D-氯前列醇是提高夏季热应激状况下母猪繁殖性能的有效措施㊂为了避免母猪的季节性不孕,M a n j a r i n等[80]的研究表明,母猪授精前在精液中添加D L-氯前列醇钠也可以逆转这一趋势㊂综上所述,D-氯前列醇钠制剂具有活性高,用量少,代谢快等优点,它将会逐步取代D L-氯前列醇钠产品用于种母畜的繁殖方案中㊂6小结P G F2α对黄体的溶解机制取决于黄体是否获得了溶解性,小黄体细胞和妊娠黄体都有一定的抗黄体溶解能力,这可能与黄体细胞上相应受体的表达和P G F2α㊁E2㊁P G E2㊁L H所诱导的信号通路及P G F2α所触发的黄体血流量变化有关㊂子宫内源性P G s的体内合成能根据生理活动进行自我调节,在8703。
米非司酮配伍米索前列醇对早孕妇女流产效果的影响分析
ｈ ｄｎ ｉ ｉｃｎ ｉ ｅｅ ｃｓ ａ ｏｓ ｎｆ ａ ｔ ｆ ｒｎ ｅ （ ｇ ｉ ｄ 尸＞０ ５； ｏ ｐ Ｉ ｖ ｇｎ ｌ ｌ ｄ ｇｉ ｉｅ ｃ ｔ ｗ ｓ ｉ ｉｃ ｔ ｗ ｒｈ ａ ｉ Ⅱ ｇ ｏｐ ＜ ． ） ｕ ｅ ． ） ｒｕ ａ ｉａ ｂｅ ｉ ｃｄ ｎ ｅ ａ ａ ｓ ｎｆ ａ ｌ ｌ ｅ ｔａ ｔ ｔｎ ０ ｇ ｅｎ ｎ ｒｅ ｇ ｉｎ ｙ ｏ ｎ ｈ ｒｕ ００ ， ｔ ｈ ５ｂ ｔ
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学意义 （ Ｐ＞００ ）。 ．５
３ ００ ２
吉林 医学 ２ １年５ ０２ 月第 ３卷 第 １期 ３ ５
宫 颈 手术 史 、多次 人流 史 的高 危人 群 ，均 可应 用 ，但 必 须严 密 观
联合 应 用 ，前者 使 子宫 蜕膜 变性 坏 死 、宫 颈软 化 ，后者 使 子宫 收 缩 ，促 使胚 胎 排 出川。文 章 旨在 探讨 米 非 司酮 配伍 米 索 前列 醇对
早孕 妇 女流 产效 果的 影 响。现 报告 如下 。
物 ，为 受体 水平 抗孕 激 素药 ，与孕酮 竞争 受体 而 达到拮 抗孕 酮 的 作 用 ，与 糖 皮 质激 素 受 体亦 有 一 定 结合 力 ． 有 终止 早 孕 、抗 着 具
【 键词 】 非 司酮 ；米 索前 列醇 ；早 孕 ；效果 关 米
控释前列腺素E2用于足月妊娠引产安全性研究
控释前列腺素E2用于足月妊娠引产安全性研究糜媛媛【摘要】目的：探讨控释前列腺素E2用于促进足月妊娠宫颈成熟时，对宫缩、胎心及羊水等的影响，评价其安全性。
方法：将本院接收的120例妊娠足月且引产指征明显的产妇随机分为两组，研究组50例采用控释前列腺素E2进行引产；对照组70例以硫酸普拉酮钠和缩宫素静滴进行引产。
统计各组用药后宫颈Bishop评分、胎心异常的情况、宫缩过频比例、羊水性状及新生儿评分。
结果：研究组用药后4、8、12h宫颈评分（5.4±0.6）分、(7.1±1.1)分、(8.0±1.8)分，8h及12h 评分显著高于对照组(5.3±0.8)分、(6.5±1.2)分、(6.3±1.4)分，差异有统计学意义。
两组胎心异常的情况、羊水性状比较，无明显差异( P>0.05)，研究组宫缩过频比例显著高于对照组，差异有统计学意义。
两组新生儿评分比较无明显差异。
结论：控释前列腺素E2可加速宫颈成熟，不良反应可控，用于临床足月妊娠引产方法安全、可靠。
【期刊名称】《现代仪器与医疗》【年(卷),期】2014(000)006【总页数】3页(P90-91,96)【关键词】控释前列腺素E2;促宫颈成熟;引产;安全性【作者】糜媛媛【作者单位】无锡市中西医结合医院妇产科，江苏无锡 214044【正文语种】中文【中图分类】R719.3孕妇常因妊高征、妊娠糖尿病等妊娠病而需要引产[1]，引产成功与否，主要取决于宫颈是否成熟。
我国传统促进宫颈成熟、引产的药物主要有缩宫素、美力斯(硫酸普拉酮钠)和米索前列腺醇等[2]。
而在国外控释前列腺素E2是临床常用促宫颈成熟药物，其具有控释和可恢复特点，改善了传统促宫颈成熟药物缺点。
已有很多研究报道控释前列腺素E2在临床应用优点，但有关控释前列腺素E2（PGE2）安全性方面的相关研究较薄弱。
本实验主要通过研究控释前列腺素E2对胎心、宫缩及羊水性状的影响，进一步确定其安全性。
前列腺素受体亚型FP—V2与早孕药物流产结局的分析
前列腺素受体亚型FP—V2与早孕药物流产结局的分析目的比较FP、FP-V1和FP-V2在完全流产患者与不完全流产患者早孕蜕膜中mRNA的表达差异。
方法选取2013年6月～2015年3月辽宁省计划生育科研院门诊主动要求药物流产终止正常妊娠的50例患者作为研究对象，根据流产是否完全分为完全组（30例）和不完全组（20例）。
采用实时定量PCR方法检测两组早孕蜕膜中FP、FP-V1和FP-V2的表达差异。
结果不完全组早孕蜕膜中的FP和FP-V2的mRNA表达显著高于完全组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
两组的FP-V1表达比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
结论人早孕蜕膜FP-V2 mRNA高表达可能与不完全流产相关。
标签：FP-V2亚型；药物流产；蜕膜；不完全流产；早孕米非司酮配伍米索前列醇终止早孕最早应用于1988年并且已经在31个国家广泛开展[1]。
在中国，米非司酮配伍米索前列醇的完全流产率可以达到93%左右[2]，但是仍有部分妇女遭受流产不全带来的困扰，存在着流血时间长、生殖系统感染和贫血等一系列问题[3]。
米非司酮是一种合成类醇，具有抗孕酮、糖皮质激素和轻度抗雄激素特性，其靶结合位点是孕激素受体PR[4]。
较早的研究认为，米非司酮抗早孕的机制是绒毛膜和蜕膜组织细胞失去孕激素的支持，使得蜕膜组织和绒毛滋养细胞发生变性、坏死，最终导致胚胎死亡而终止妊娠[5]。
最近的研究发現，米非司酮可以使蜕膜组织中孕激素受体（PR）表达下降[6]，人绒毛促性腺激素（β-HCG）[7]、雌二醇（E2）和睾酮（T）均持续增加；同时米非司酮还可以下调蜕膜中的转化生长因子-β（TGF-β）与其受体的转录，提高血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平[8]。
卢士燕等[9]报道，应用米非司酮后，CD56+特别是CD16+表达明显增高，提示NK细胞表达增高，杀伤活性增强，在药物流产中发挥一定作用。
总结以上的研究来看，药物流产是一个多方面、多因素参与的过程。
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前列腺素受体亚型FP—V2与早孕药物流产结局的分析目的比较FP、FP-V1和FP-V2在完全流产患者与不完全流产患者早孕蜕膜中mRNA的表达差异。
方法选取2013年6月～2015年3月辽宁省计划生育科研院门诊主动要求药物流产终止正常妊娠的50例患者作为研究对象，根据流产是否完全分为完全组（30例）和不完全组（20例）。
采用实时定量PCR方法检测两组早孕蜕膜中FP、FP-V1和FP-V2的表达差异。
结果不完全组早孕蜕膜中的FP和FP-V2的mRNA表达显著高于完全组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
两组的FP-V1表达比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
结论人早孕蜕膜FP-V2 mRNA高表达可能与不完全流产相关。
标签：FP-V2亚型；药物流产；蜕膜；不完全流产；早孕米非司酮配伍米索前列醇终止早孕最早应用于1988年并且已经在31个国家广泛开展[1]。
在中国，米非司酮配伍米索前列醇的完全流产率可以达到93%左右[2]，但是仍有部分妇女遭受流产不全带来的困扰，存在着流血时间长、生殖系统感染和贫血等一系列问题[3]。
米非司酮是一种合成类醇，具有抗孕酮、糖皮质激素和轻度抗雄激素特性，其靶结合位点是孕激素受体PR[4]。
较早的研究认为，米非司酮抗早孕的机制是绒毛膜和蜕膜组织细胞失去孕激素的支持，使得蜕膜组织和绒毛滋养细胞发生变性、坏死，最终导致胚胎死亡而终止妊娠[5]。
最近的研究发現，米非司酮可以使蜕膜组织中孕激素受体（PR）表达下降[6]，人绒毛促性腺激素（β-HCG）[7]、雌二醇（E2）和睾酮（T）均持续增加；同时米非司酮还可以下调蜕膜中的转化生长因子-β（TGF-β）与其受体的转录，提高血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平[8]。
卢士燕等[9]报道，应用米非司酮后，CD56+特别是CD16+表达明显增高，提示NK细胞表达增高，杀伤活性增强，在药物流产中发挥一定作用。
总结以上的研究来看，药物流产是一个多方面、多因素参与的过程。
药物流产虽然已经在临床开展了三十余年，但其终止早孕的机制仍不清楚。
前列腺素受体在哺乳动物生殖过程中发挥着关键而复杂的调节作用。
前列腺素参与卵泡排出的过程[10]，在胚胎植入过程中发挥重要作用[11]，在生产过程中多种前列腺素受体分别表达于子宫和子宫肌层来发挥各自不同的生物学作用[12]。
虽然前列腺素受体在生殖领域发挥复杂的作用，但是前列素受体在药物流产过程中的作用未见有报道。
本研究选取我院的正常早孕、且主动要求选择药物流产终止妊娠的健康妇女作为研究对象，采用实时定量PCR技术检测早孕蜕膜中FP、FP-V1和FP-V2表达的差异，探讨其与药物流产结局的关系，以便进一步为研究药物流产的机制提供思路，为流产不全患者减少痛苦和困扰。
1资料与方法1.1一般资料选取2013年6月～2015年3月辽宁省计划生育科学研究院门诊主动要求药物流产终止正常妊娠的50例患者作为研究对象，所有患者在组织收集前均签署知情同意书。
蜕膜取自正常妊娠0.05），具有可比性。
1.2分组1.2.1完全组在米非司酮和米索前列醇用药6 h内，孕囊能够完全排出。
1.2.2不完全组在6 h内不能排出孕囊或孕囊排出不完整。
1.3仪器及试剂PCR仪（美国应用系统生物公司，Veriti 9902）；实时定量PCR仪（美国应用系统生物公司，ABI7000）；组织RNA提取试剂盒（北京艾德莱生物科技有限公司，RN05）；逆转录酶（TAKARA公司，DRR047S）；SYBR Premix Ex TagTM Ⅱ（TAKARA公司，DRR037A）。
1.4组织RNA提取按照艾德莱组织RNA试剂盒的操作流程进行提取，提取的RNA置于-80℃冰箱备用。
1.5反转录及实时定量反转录以组织RNA为模板，反应体系为：5×Buffer 2 μl，Oligo dT Primer 0.5 μl，Random 6 mers 0.5 μl，RT Enzyme 0.5 μl，RNA 500 ng，RNase Free dH2O补足至10 μl。
37℃30 min，85℃15 s。
以反转录的cDNA为模板，实时定量PCR的反应体系为：SYBR Prime Ex TaqTM 10 μl，PCR正反向引物各0.8 μl，ROXⅡ0.4 μl，ddH2O 7 μl。
反应参数为95℃30 s，95℃15 s，60℃31 s，共40个循环。
GAPDH为内参，采用2-△△CT相对定量的方法进行计算。
1.6统计学分析采用SPSS 17.0 统计学软件对数据进行分析，对定量PCR结果采用单因素ANOV A分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果2.1 FP-V2在人早孕蜕膜中的表达随机选取4例患者蜕膜组织，采用RT-PCR检测方法检测到FP-V2在人早孕蜕膜组织均有表达（图1）。
2.2 FP、FP-V1和FP-V2在完全组和不完全组药物流产蜕膜组织中的表达不完全流产组蜕膜中FPmRNA（8.35±0.28）的表达明显升高，是完全组（3.17±0.22）的2.63倍（P＜0.05）（图2A）。
FP-V1 mRNA在完全组和不完全组蜕膜中的表达比较，差异无统计学意义（P>0.05）（图2B）。
不完全流产组蜕膜中FP-V2 mRNA（11.32±0.88）的表达明显升高，是完全组（4.51±0.46）的2.51倍（P＜0.05）（图2C）。
3讨论米非司酮配伍米索前列醇是一个成熟、有效的终止早孕的方法，但是仍有部分妇女承受药物流产不完全（5%）、流血过多（3%）和继续妊娠（1%）的困扰[13]。
在米非司酮配伍米索前列醇流产过程中，阴道出血的风险也在升高[14]。
虽然药物流产在临床中被广泛应用，但是其是一个多因素参与的过程，主要机制仍不明确。
此外，也有多种临床标准如子宫内膜厚度、药物流产次数和β-hCG[15]等来判断和预测流产的结局，但是，仍未找到一个准确、可靠的指标来指导临床，因此，寻找一个明确的因素来预测药物流产的结局至关重要。
本研究拟从药物流产的敏感性出发，来研究与药物流产敏感性相关的因子，探索药物流产的机制，更好地为临床解决实际问题。
蜕膜是母-胎界面来自母体的重要组成部分，具有广泛的生物学功能，除了具有营养支持作用外，还具有合成分泌、免疫调节等生物学功能，在妊娠过程中具有重要意义。
同时蜕膜是PGF2α合成和代谢的主要场所，并且蜕膜也是其发挥作用的场所[16]。
在早期妊娠过程中，米非司酮可以使PGF2α的合成增多，代谢减少。
前列腺素FP受体子宫内膜异位症的血管生成增加[17]，生产过程中的子宫肌层增加[18]，前列腺素PGF2α在生产过程中是一个重要的生产启动因素，但是在药物流产方面未见报道。
妊娠生产过程和药物流产都是妊娠终止过程，前列腺素FP受体在生产过程有重要作用，那么从前列腺素FP受体入手，找到一个可以预知药物流产结局的因素，可以为更好地研究和理解药物流产机制提供思路。
前列腺素受體FP包含FP-V1和FP-V2两个亚型，FP-V1亚型是传统亚型，目前对其研究比较透彻；但是FP-V2亚型是一个新发现亚型，其功能几乎未见报道。
本研究选取4例早孕蜕膜，采用RT-PCR方法检测到早孕蜕膜中均有FP-V2的表达，这与Hay等[19]的研究结果一致，提示FP-V2在人早孕蜕膜组织中有表达。
其在蜕膜中大量特异性表达提示FP-V2可能参与妊娠的一些生理过程。
此外，本研究还检测到FP和FP-V2在不完全流产组蜕膜中的表达要明显高于完全流产组，而FP-V1在两组中无明显差别，提示FP-V2在蜕膜中表达的升高与药物流产的不完全有一定关联性，这可能是影响药物流产结局的一个因素。
同时，总体的前列腺素FP受体在不完全组中的表达也升高，而FP-V1亚型的表达则无明显变化，提示FP受体在不完全流产蜕膜中的这个升高可能也是由FP-V2的升高引起。
综上所述，米非司酮配伍米索前列醇终止早孕是一个多因素参与的过程，在药物流产的不完全组蜕膜中FP-V2表达升高，在完全组蜕膜中表达下降，提示FP-V2对于药物流产过程是一个负向调节因素，其升高不利于药物流产的完全性。
关于FP-V2与药物流产结局的关联可以为更好地研究药物流产机制提供思路和方向，同时对于FP-V2功能的进一步探究可能会药物流产不完全提供一个潜在的分子靶点和诊疗依据。
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