去乙酰化酶的功能及调节

SIRT七个成员中SIRT1与Sir2最相似，主 要定位在细胞核，去乙酰化H3和H4组蛋 白和NF-κB、p53、FOXO、Ku70和过氧 化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1 a（peroxisome proliferator-activated receptor g coactivator-1a, PGC-1a）等 转录因子。
肿瘤抑制因子HIC1通过与SIRT1蛋白形 成共抑制复合物后，结合到SIRT1启动子 上游的加强子元件上，负反馈调控SIRT1 的转录过程（Chen, W. Y. et al.2005）。
肿瘤抑制因子MicroRNA 34a(miR-34a)通 过绑定于SIRT1的3‘UTR抑制SIRT1表达 (Munekazu Yamakuchi,2008； Munekazu Yamakuchi 2009).
AC ：
Saunders LR, Verdin E. 2009. Stress Response and Aging. Science. 323(5917): 1021 – 1022.
SIRT1 is a deacetylase that is activated by a variety of stressors and targets transcriptional regulators including p53, NF-B, HSF1, FOXO1, 3, and 4, and PGC-1. These factors then control adaptive responses that modulate life span. AC, acetyl group.
/cgi/content/full/sci;323/5917/1021?maxtoshow=&HITS=10&hits=10&RESULTFORMAT=&andorexacttitleabs=and&andore /cgi/content/full/sci;323/5917/1021?maxtoshow=&HITS=10&hits=10&RESULTFORMAT=&andorexacttitleabs=and& xactfulltext=and&searchid=1&FIRSTINDEX=0&volume=323&firstpage=1021&resourcetype=HWCIT xactfulltext=and&searchid=1&FIRSTINDEX=0&volume=323&firstpage=1021&resourcetype=HWCIT
神经元和NPCs表达的SIRT1主要定位在 胞质中；NPCs受到分化培养基刺激十几 分钟后SIRT1迅速进入核内，几个小时后 SIRT1又重新回到胞质中（Shin Hisahara， 2008）。 在线虫中同样发现了Sir2核质穿梭 （Greiss S，2008）。
Jin Q等（2007）发现在HeLa细胞中也存 在着SIRT1核质穿梭，通过截断核定位信 号或激活核输出信号，SIRT1可部分转运 出核。
1.SIRTS的功能
SIRT家族包括SIRT1–SIRT7，具有共同 的由275个氨基酸构成的保守核心催化区 位，但具有不同的功能和亚细胞定位 （Pfister et al 2008）。SIRT1、SIRT2、 SIRT3和SIRT5去掉组蛋白和非组蛋白的 乙酰基，SIRT4和SIRT6主要是单ADP 核 糖转移酶，SIRT7的活性还不是十分清楚。
7. 结语与展望
SIRT1可能是人类迄今为止发现的作用最为广 泛调节因子。SIRT1参与了多种细胞和器官的 功能调控（Toren Finkel，2009）。 涉及的方面包括基因沉默、DNA稳定性及修复、 蛋白结构功能调控、转录调节因子功能调控等。 在维持能量稳态、氧化—抗氧化稳态、细胞命 运决定等方面发挥重要作用。
去乙酰化酶及相关疾病
李方晖 09,10,9
１前言
热量限制（caloric restriction, CR）可以 延长众酵母、蠕虫、啮齿动物和非人类 灵长类动物等物种的寿命（Bordone et al 2005）。酵母、秀丽隐杆线虫和果蝇 中Sir2过表达可以通过与CR类似的过程 延长寿命。
依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅酶 （nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+）的去乙酰化酶（Sirtuin, SIRT） 与酵母Sir2蛋白同源。
Eriko Michishita等（2005）深入的研究 发现，细胞受内源性或外源性刺激后， SIRT1存在核内外分布动态变化。
骨骼肌分化过程中伴随SIRT1从细胞核穿 梭至胞浆；分化成熟的肌管，核内SIRT1 蛋白绝大多数被转运出核，定位在细胞 质中。 12天幼年小鼠的心肌细胞，SIRT1定位在 核内；小鼠成年后，SIRT1在核内和胞质 中都有定位（Masaya Tanno，2007）。
可推测，这些已研究的细胞中，细胞质 SIRT1蛋白可能来源于核内。然而，是否 所有细胞都存在着核质穿梭机制还有待 于进一步研究。
SIRT1 亚细胞定位生理功能
在骨骼肌细胞和NPCs中发现的SIRT1核 质穿梭是对细胞分化进行负反馈和正反 馈的调控（Masaya Tanno，2007；Shin Hisahara，2008）。
长
寿
因
子
的
介
导 引起寿命延长作用的热量限制，氧化应激
作
用
Handling stress
应激
作用
乙
酰
基
团
寿命
2.SIRT1调控
2.1 转录及翻译后修饰
E2F1和p53既是SIRT1去乙酰化底物，同 时也影响SIRT1表达。 E2F1在细胞应激时能诱导SIRT1转录 （Wang, C. et al.2006）； p53通过绑定到SIRT1启动子反应元件上 抑制其转录过程；
Tsutomu Sasaki等（2008）发现SIRT1 也含有磷酸化位点，细胞周期依赖性激 酶（CDK1/Cyclin B）能磷酸化SIRT1， 调节其结构和活性。
乳腺癌中发现的AROS也正调控SIRT1蛋 白水平、DBC1则起负调控的作用（Kim E. J.2007）。 Iwahara N等（2009）也发现了神经干细 胞核受体TLX激活元件能绑定SIRT1基因 上游启动子元件上调SIRT1表达。
线虫的SIR-2.1蛋白从核仁转运到胞质与 DNA损伤诱导的凋亡密切相关（Greiss S， 2008）。 促进SIRT1细胞核定位可作为神经退行性 疾病和心肌衰竭的内源性保护机制 (Masaya Tanno et al 2006)。
SIRT1核质穿梭也可能是新的细胞凋亡机 制． SIRT1胞质定位增加了细胞对凋亡的敏感 性，而核定位升高了细胞凋亡阈值。 在有丝分裂中期，如果SIRT1过多转移出 核，将显著增强分裂中期细胞的凋亡 （Jin Q et al,2007）。
现已公认的SIRT1抑制剂有尼克酰胺、 sirtinol等 .
３．SIRT1亚细胞定位 亚细胞定位
２．不同细胞及同种细胞不同 阶段SIRT1亚细胞定位
Eriko Michishita等（2005）研究发现人 类的SIRT1蛋白具有结构进化保守性和亚 细胞定位和功能的不保守性。 他们研究前列腺上皮细胞和成纤维细胞 发现，SIRT1主要定位在细胞核中；精母 细胞和骨骼肌成肌细胞也主要定位在细 胞核中；而SIRT1在室管膜细胞胞质和细 胞核都有表达。
QIHUANG JIN等（2007）研究发现， SIRT1细胞质定位加强细胞凋亡，但细胞 质SIRT1诱导的凋亡是依赖于凋亡级联蛋 白的． 进一步发现，（过氧化氢和无血清）导 致细胞凋亡都跟SIRT1转移出细胞核有 关．
４．SIRT1与代谢内稳态
5.SIRT1与骨骼肌的代谢可塑性
６.SIRT1与衰老相关疾病
总之，随着对SIRT1作用机理与细胞分 化之间关系研究的深入，将有助于人们 对相关疾病的进一步了解，也为这些疾 病的治疗找到新的靶点。
2.2 小分子物质
细胞内NAD外，还有外源性小分子物质， 如白藜芦醇（Lagouge et al 2005）、花 青素（Lee YA et al 2008）、槲皮素 （Davis，2009）以及蔬菜、水果、谷类 食品、红葡萄酒和茶中含有的多酚等等 （de Boer et al 2006。 耐力运动及热量限制也能上调SIRT1水平。